专利名称：一种制备雷米普利中间体的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备雷米普利中间体外消旋-2-氮杂双环[3. 3. 0]庚烷-3-羧酸苄酯盐 酸盐的新方法。
背景技术：
雷米普利(Ramipril)是德国赫斯特公司(EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度 及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭的首选药物。该药药效快而 强、作用时间长、毒副作用小，目前已经在20多个国家销售。
化合物(I)是制备雷米普利的关键中间体，它经过拆分后与丙氨酸侧链縮合即可得 到雷米普利。关于化合物(I)的合成有不少方法，最常规的是通过环戊烯吡咯与氯代芮 氨酸衍生物的加成、酸性条件下关环、催化氢化得到(refra/;^^OA7Ae"e"， 1984, 4479.)。 该方法的缺点是氯代丙氨酸衍生物以及贵金属催化剂价格相对较贵。
此外也有a-溴代丙酮酸乙酯为起始原料合成化合物(I)的报道(CN1106386)，但是 也存在起始原料价格贵、反应收率不高的问题。
本发明解决的技术问题提供一种从廉价的氰基乙酸乙酯(II)出发制备雷米普利中 间体一外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)的方法，成本低，收率高。
本发明的技术解决方案将化合物(II)在酸性条件下水解成丙二《酸'单乙酯单酰胺 (111 )，化合物(III)在碱性条件卞与甲醛縮合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV), 化合物(IV)在碱性条件下与环戊烯吗啉(V)发生加成反应得到化合物(VI )，化合物(VI )
N
H HCI
发明内容在碱性条件下中发生霍夫曼重排并水解生成化合物(VI I )，化合物(VII)在酸性苄醇溶 液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3. 3. 0]庚垸-3-羧酸苄酯盐 酸盐(1)。
化合物(II)在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺(III),其中所采用的酸选自 盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基氯硅垸。
化合物(III)在碱性条件下与甲醛縮合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)，其 中所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧 化钾，所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯。
化合物(IV)在碱性条件下与环戊烯吗啉(V)发生加成反应得到化合物(VI )，其中 所采用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺，所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、 四氢呋喃、二氯甲垸、甲笨。
化合物(VI)在碱性条件下在次氯酸钠或次溴酸钠作用下发生霍夫曼重排并水解生成 化合物(VI1)，水解和重排反应在一锅内进行。
化合物(VII)在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂 双环[3.3.0]庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(1)，其中所采用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化
钾、氰基硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠；所采用的溶剂选自水、苄醇、甲醇、乙醇、异丙
醇或它们的混合溶剂。
本发明与现有技术相比总收率高、操作简单、成本低廉，适合工业化生产。
具体实施例方式
通过下述实施例子有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实'施例1、丙二酸单乙酯单酰胺(III)的制备
在250毫升三口瓶中加入11.3克氰基乙酸.乙酯(11 )、 100毫升二氯甲烷和21. 6克三 甲基氯硅烷，在室温搅拌下滴加入3. 6毫升水，搅拌过夜。加入50毫升饱和碳酸氢钠，分层，水层用二氯甲烷提取三次，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤、浓縮得到11.5克丙 二酸单乙酯单酰胺(lll)，收率88%。
实施例2、 a-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)的制备
在250毫升三口瓶中加入13.1克丙二酸单乙酯单酰胺(111 )、 100毫升四氢呋喃、9. 5 毫升三乙胺以及10克多聚甲醛，在室温搅拌下过夜。减压蒸掉溶剂，加入50毫升水，100 X 3毫升乙酸乙酯提取，有机层用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤、硫酸镁干燥，过滤、浓 缩得到13克oc-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)，收率91%。
实施例3、 y^环戊烯基吗啉(V)
在装有分水器的250毫升三口瓶中加入24克环戊酮、52克吗啉、5克对甲苯磺酸和 150毫升甲苯，加热回流分水4小时后减压蒸去甲苯，然后减压蒸馏，收集72-74 ° C的 馏分，得到58克萨环戊烯基吗啉(V)，收率78%。
实施例4、 oc- (2-环戊酮基)甲基丙二酸单乙酯单酰胺(VI)的制备
在500毫升三口瓶中加入14. 3克a-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)、 24. 5克>!/"环 戊烯基吗啉(V)、 200毫升乙酸乙酯和21毫升三乙胺，室温下搅拌过夜。加入50毫升水， 搅拌分层，水层用100 X 3毫升乙酸乙酯提取，合并有机层用100毫升饱和氯化钠溶液洗 涤、硫酸镁干燥，过滤、浓縮得到残留物在100毫升甲醇中重结晶，得到15.2克01- (2-环戊酮基)甲基丙二酸单乙酯单酰胺(VI),收率70%。
实施例5、 2- (2-环戊酮基)甲基甘氨酸(VII)的制备
在500毫升三口瓶中加入22. 7克a- (2-环戊酮基)甲基丙二酸单乙酯单酰胺(VI )、 150毫，四氢呋喃，室温搅拌下滴加如化0毫升次氯酸钠水溶液，滴加完后，加热回流2 小时。然后分层，分去有机层，水层加入10克硫代硫酸钠，然后滴加2 N盐酸至Ph=4， 有大量固体析出，过滤收集固体，真空干燥得到12. 6克(2-环戊酮基)甲基甘氨酸(VII )， 收率74%
实施例6、外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]庚垸-3_羧酸苄酯盐酸盐(I) 在500毫升三口瓶中加入17. 1克2- (2-环戊酮基)甲基甘氨酸(VI1)、苄醇120毫 升，0 ° C下滴加入10毫升二氯亚砜，室温搅拌过夜，减压蒸去苄醇，加入120毫升甲醇， 0 ° C下分批加入5.1克硼氢化钠，然后室温搅拌2小时。蒸去甲醇，加入100毫升水， 水层用1,00 X 3毫升异丙醚提取，合并有机层用100毫升饱和氯'化钠溶液洗洚、硫酸镁干 燥，过滤。向所得到的滤液中滴加入30毫升饱和的氯化氢/异丙醚溶液，搅拌，有固体析 出，过滤，烘干得到22克外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(1)，收率 78%。
权利要求
1、一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于从氰基乙酸乙酯(II)出发制备雷米普利中间体外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)。
2、根据权利要求1所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于① 将化合物(II)在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺(111)，<formula>formula see original document page 2</formula>② 将化合物(III)在碱性条件下与甲醛縮合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV)，<formula>formula see original document page 2</formula>(D将化合物(iv)在碱性条件下与环戊烯吗啉(v)发生加成反应得到化合物(vi)<formula>formula see original document page 2</formula>④将化合物(VI)在碱性条件下中发生霍夫曼重排并水解生成化合物(VII)<formula>formula see original document page 2</formula>⑤将化合物(VII)在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3. 3. 0]庚烷-3-羧酸窄酯盐酸盐(I )。
3、 根据权利要求2所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于化合物(I I ) 在酸性条件下水解成丙二酸单乙酯单酰胺(III),其中所采用的酸为盐酸、或氢溴酸、或 硫酸、或三甲基氯硅烷。
4、 根据权利要求2所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于化合物 (III)在碱性条件下与甲醛縮合生成2-亚甲基丙二酸单乙酯单酰胺(IV),其中所采用的碱为三乙胺、或二异丙基乙基胺、或吡啶、或碳酸氢钠、或碳酸钠、或氢氧化钠、或氢氧 化钾，所采用的溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或四氢呋喃、或二氯甲烷、或甲苯。
5、 根据权利要求2所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于化合物(IV) 在碱性条件下与环戊烯吗啉(V)发生加成反应得到化合物(VI )，其中所采用的碱为碳酸 钾、或碳酸钠、或碳酸氢钠、或三乙胺；所采用的溶剂为水、或甲醇、或乙醇、或四氢呋 喃、或二氯甲烷、或甲苯。
6、 根据权利要求2所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于化合物(VI ) 在碱性条件下在次氯酸钠或次溴酸钠作用下发生霍夫曼重排并水解生成化合物(VI1)，水解和重排反应在一锅内进行。
7、 根据权利要求2所述的一种制备雷米普利中间体的新方法，其特征在于化合物(VII)在酸性苄醇溶液中环化并酯化，然后经还原剂还原得到外消旋-2-氮杂双环[3. 3. 0] 庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(1)，其中所采用的还原剂为硼氢化钠、或硼氢化钾、或氰基硼氢化钠、或三醋酸硼氢化钠；所采用的溶剂为水、或苄醇、或甲醇、或乙醇、或异丙纯、或他们的混合溶剂。
8、通式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>
9、通式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
一种制备雷米普利中间体的新方法，从氰基乙酸乙酯(II)出发制备雷米普利中间体外消旋-2-氮杂双环[3.3.0]庚烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(I)。本发明与现有技术相比总收率高、操作简单、成本低廉，适合工业化生产。
文档编号C07C233/00GK101514181SQ20091002093
公开日2009年8月26日 申请日期2009年1月14日 优先权日2009年1月14日
发明者磊 秦, 林 蔡, 蔡万煜 申请人:蔡万煜