专利名称：2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体涉及2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其合成方法。
背景技术：
2-乙酰基取代的β-氨基酸具有潜在的应用前景，是很多具有生物活性分子的重要组成部分；另外它又属于β-氨基酸的一种，而光学纯度的β-氨基酸是一种重要的手性合成切块，可以用于合成抗癌、消炎等手性药物，在生物领域用来合成具有特殊性质的肽。
目前，制备这类手性化合物，特别是光学纯的氨基酸，最理想也是最富有成效的方法是不对称加氢法，即对β-氨基酸的脱氢前体——3-氨基丙烯酸酯不对称催化加氢合成β-氨基酸，例如，制备2-乙酰基取代的β-氨基酸可以选用反应物“2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯”。
然而β-氨基酸的脱氢前体一般在市场上不能直接购得，而且关于2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的合成及催化加氢的研究也都未见报道，因此合成2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯具有重要的价值和意义。
发明内容
本发明目的是提供2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，以及合成2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种化合物2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式如下
式中R1选自甲基或者乙基；Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种，X选自氧、硫或者氮中的一种。
进一步的技术方案中，Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种。
制备上述2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法，以3-氨基-3-芳基丙烯酸酯为反应物，将反应物、溶剂和碱混合，在氮气保护下，在-10～70℃下，将乙酰氯加入混合物进行乙酰化反应，得到2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯；具体包括以下步骤 (1)在无水无氧环境和氮气气氛里，混合反应物、溶剂和碱，在-10～70℃下，将乙酰氯加入混合物进行乙酰化反应3～72小时； (2)反应完毕后，加入磷酸二氢钾中和，利用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，再干燥，除去溶剂后，经分离得到产品2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯； 所述反应物为3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式为
式中R1选自甲基或者乙基；Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种，X选自氧、硫或者氮中的一种； 所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰氨、乙氰、环己烷、正己烷、石油醚或正庚烷中的一种； 所述碱选自吡啶或三乙胺中的一种，所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠中的一种。
上述技术方案中，所述步骤(2)中，可以采用无水硫酸钠干燥，用减压蒸馏除去溶剂，并采用柱色谱分离得到产物。
其反应过程可以表示如下
进一步的技术方案，反应物底物乙酰氯；吡啶的物质的量之比为12～42～4，其中反应物通式为
式中R1选自选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种；所述溶剂为环己烷，所述碱选自吡啶，乙酰化反应的温度为-5～5℃。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点 1.本发明首次制备了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，可以作为合成2-乙酰基取代的β-氨基酸的反应物。
2.在制备不同2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯时，针对不同反应底物，优化相应的反应条件，提高了产率。
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明作进一步描述 实施例一
在250ml三颈瓶中加入5mmol的3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯，抽真空，通高纯氮气，反复三次，然后加入10mmol吡啶和20ml干燥的溶剂N，N-二甲基甲酰氨，将混合物冷却至0℃，往其中滴加10ml乙酰氯的溶液(乙酰氯浓度为1mol/L)，滴加30分钟。
滴毕，在0℃下搅拌3小时，反应完毕后，加入20ml的1M的磷酸二氢钾和30ml乙酸乙酯，反应混合物分为两层，分液，将有机层用水(2×30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，残余物以环己烷，乙酸乙酯为洗脱剂，经柱色谱分离，得产品2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
产率为47.95％。
实施例二 步骤与实施例一相同，仅将溶剂改为乙氰，最终产率为20.7％。
实施例三 步骤与实施例一相同，仅将溶剂改为环己烷，最终产率为86.0％。
实施例四 步骤与实施例一相同，仅将溶剂改为正己烷，最终产率为83.26％。
实施例五 步骤与实施例一相同，仅将溶剂改为石油醚，最终产率为57.08％。
实施例六 步骤与实施例一相同，仅将溶剂改为正庚烷，最终产率为84.02％。
实施例七 步骤与实施例三相同，仅将反应温度从0℃改为室温，最终产率为16.59％。
实施例八 步骤与实施例三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对甲氧基苯基丙烯酸甲酯
得到产品2-乙酰基-3-氨基-3-对甲基苯甲基丙烯酸甲酯
最终产率为62.65％。
实施例九 步骤与实施例三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯
将反应时间从3小时改为24小时，得到产品2-乙酰基-3-氨基-3苯基丙烯酸乙酯
最终产率为49.67％。
实施例十 步骤与实施例三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-噻吩基丙烯酸甲酯
将碱从吡啶改为三乙胺，将反应时间从3小时改为48小时，得到产品2-乙酰基-3-氨基-3-噻吩基丙烯酸甲酯
最终产率为53.73％。
实施例十一 步骤与实施例三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对甲基苯基丙烯酸甲酯
得到产品2-乙酰基-3-氨基-3-对甲基苯基丙烯酸甲酯
最终产率为87.64％。
实施例十二 步骤与实施例三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对氟苯基丙烯酸甲酯
得到产物2-乙酰基-3-氨基-3-对氟苯基丙烯酸甲酯
最终产率为70％。
实施例十三在250ml三颈瓶中加入5mmol的3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯
抽真空，通高纯氮气，反复三次，然后加入10mmol吡啶和20ml干燥的溶剂环己烷，将混合物冷却至0℃，往其中滴加10ml乙酰氯的溶液(乙酰氯浓度为1mol/L)，滴加30分钟；在0℃条件下搅拌24小时，然后再向三颈瓶中加入10mmol吡啶，搅拌10分钟后，再滴加10ml乙酰氯的溶液。
滴毕，在0℃下搅拌24小时，反应完毕后，加入20ml的1M的磷酸二氢钾和30ml乙酸乙酯，反应混合物分为两层，分液，将有机层用水(2×30ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，残余物以环己烷，乙酸乙酯为洗脱剂，经柱色谱分离，得产品2-乙酰基-3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯
最终产率为65％。
实施例十四 步骤与实施例十三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸甲酯
得到产物为2-乙酰基-3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸甲酯
最终产率为65％。
实施例十五 步骤与实施例十三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸乙酯
得到产物为2-乙酰基-3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸乙酯
最终产率为44.15％。
实施例十六 步骤与实施例十三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸乙酯
得到产物为2-乙酰基-3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸乙酯
最终产率为36.52％。
实施例十七 步骤与实施例十三相同，区别在于将反应物从3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯改为3-氨基-3-(3’-吡啶)丙烯酸甲酯
乙酰化时间从48小时改变为72小时，得到产物为2-乙酰基-3-氨基-3-(3’-吡啶)丙烯酸甲酯
最终产率为36.55％。
从上述实施例可以看出，当3位为不同的取代芳基时，酰化反应收率也不同当芳基上的取代基为第一类取代基时，收率较为理想，达到了80％左右；当芳基上的取代基为第二类取代基时，收率略低，约为60％～70％；当3位为脂肪族取代基，杂环取代基时，收率也不高，一般在40％左右。
实施例十八 对上述实施例的产物进行分析和表征(六)、化合物的结构表征数据 2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.377(s，3H，CH3-CO-)，3.290(s，3H，OCH3-CO-)，7.356-7.436(m，5H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3334，3164，2948，1682，1605，1458，1389，1281，1049，825，779，648； MS(70ev)m/z219，204，188，172，160，146，129，117，104，89，77； Anal.Calcd for C12H13NO3C，65.74；H，5.98；N，6.39FoundC，65.61；H，5.98；N，6.26. 2-乙酰基-3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.373(s，3H，CH3-CO-)，3.349(s，3H，OCH3-CO-)，7.301-7.322(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.396-7.416(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2940，2840，1713，1597，1566，1466，1358，1304，1049，856，825，702； MS(70ev)m/z253，238，222，206，194，180，163，151，138，125，111，89，75. 2-乙酰基-3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.372(s，3H，CH3-CO-)，3.351(s，3H，OCH3-CO-)，7.235-7.256(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.554-7.575(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2940，1713，1458，1381，1304，1049，856，825，694； MS(70ev)m/z297，282，266，253，239，224，207，184，171，157，144，130，117，103，89，75. 2-乙酰基-3-氨基-3-对氟苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.371(s，3H，CH3-CO-)，3.342(s，3H，OCH3-CO-)，7.101-7.139(d，J＝11.2Hz，2H，phenyl)，7.359-7.388(d，J＝11.2Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3411，3148，3071，2955，2847，1705，1613，1466，1288，1041，933，849，779，686； MS(70ev)m/z237，222，206，190，178，164，147，135，122，107，95，83； Anal.Calcd for C12H12FNO3C，60.76；H，5.10；N，5.90FoundC，61.03；H，5.13；N，5.74. 2-乙酰基-3-氨基-3-对甲基苯基丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.333(s，3H，CH3-CO-)，2.381(s，3H，CH3-Ar)，3.332(s，3H，OCH3-CO-)，7.196-7.216(d，，2H，phenyl)，7.240-7.261(d，，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3364，3125，2925，2855，1674，1613，1466，1296，1065，818，648； MS(70ev)m/z233，218，202，186，174，160，143，130，118，103，91，77；Anal. Calcd for C13H15NO3C，66.94；H，6.48；N，6.00FoundC，67.03；H，6.57；N，5.69. 2-乙酰基-3-氨基-3-对甲氧苯基丙烯酸甲酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.346(s，3H，CH3-CO-)，3.409(s，3H，OCH3-Ar)，3.838(s，3H，OCH3-CO-)，7.210-7.232(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)，7.304-7.326(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3380，3264，2955，2840，1697，1605，1466，1358，1065，841，779，656； MS(70ev)m/z249，234，218，202，176，159，134，119，104，77. 2-乙酰基-3-氨基-3-对氯苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.838-0.802(t，J＝14.4Hz，3H，CH3-CH2)，2.381(s，3H，CH3-CO-)，3.843-3.789(q，J＝14.4Hz，2H，CH2-CH3)，7.309-7.331(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)，7.392-7.413(d，J＝8.8Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2979，1705，1597，1466，1381，1358，1296，1045，856，686； MS(70ev)m/z267，252，224，208，180，163，138，117，89，68； Anal.Calcd for C13H14ClNO3C，58.32；H，5.27；N，5.23FoundC，58.30；H，5.27；N，5.06. 2-乙酰基-3-氨基-3-对溴苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.842-0.806(t，J＝6.8Hz，3H，CH3-CH2)，2.384(s，3H，CH3-CO-)，3.829-3.812(q，J＝6.8Hz，2H，CH2-CH3)，7.247-7.266(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)，7.552-7.573(d，J＝8.4Hz，2H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3287，3141，2971，2925，2855，1705，1597，1458，1381，1296，1057，849，686； MS(70ev)m/z311，296，268，250，224，204，184，165，145，117，89，68. 2-乙酰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，0.741-0.706(t，J＝14Hz，3H，CH3-CH2)，2.388(s，3H，CH3-CO-)，3.793-3.740(q，J＝14Hz，2H，CH2-CH3)，7.459-7.363(m，5H，phenyl)； IR(KBr)(cm-1)3395，3063，2979，2932，1713，1628，1566，1489，1435，1366，1265，1072，856，779，694； MS(70ev)m/z232，218，204，186，172，158，146，129，117，104，89，77. 2-乙酰基-3-氨基-3-(2-噻吩)丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.323(s，3H，CH3-CO-)，3.501(s，3H，OCH3-CO-)；7.064-7.085(q，1H，thiophene)，7.255-7.257(d，1H，thiophene)，7.450-7.465(d，1H，thiophene)； IR(KBr)(cm-1)3326，3156，2955，2855，1682，1605，1466，1288，1049，841，717，632； MS(70ev)m/z225，210，194，180，167，152，135，123，110，96，84. 2-乙酰基-3-氨基-3-(3-吡啶)丙烯酸甲酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)，2.394(s，3H，CH3-CO-)，3.349(s，3H，OCH3-CO-)；7.402-7.433(q，1H，pyridine)，7.883-7.903(d，1H，pyridine)，8.703(s，1H，pyridine)，8.849(s，1H，pyridine)； IR(KBr)(cm-1)3280，3102，2925，2855，1697，1605，1458，1350，1057，810，771，710； MS(70ev)m/z219，205，189，173，161，147，130，118，105，91，78； Anal.Calcd for C11H12N2O3C，59.45；H，6.35；N，12.60FoundC，61.03；H，5.67；N，12.29.
权利要求
1.一种化合物2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其特征在于，采用如下通式表示
式中R1选自甲基或者乙基；Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种，X选自氧、硫或者氮中的一种。
2.权利要求1所述的2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其特征在于通式
中，Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种。
3.制备权利要求1或2所述的2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法，其特征在于将反应物、溶剂和碱混合，在氮气保护下，将乙酰氯加入混合物进行乙酰化反应，具体包括以下步骤
(1)在无水无氧环境和氮气气氛里，混合反应物、溶剂和碱，在-10～70℃下，将乙酰氯加入混合物进行乙酰化反应3～72小时；
(2)反应完毕后，加入磷酸二氢钾中和，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，再干燥，除去溶剂后，经分离得到产品2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯；
所述反应物为3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，其通式为
式中R1选自甲基或者乙基；Ar选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种，X选自氧、硫或者氮中的一种；
所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰氨、乙氰、环己烷、正己烷、石油醚或正庚烷；
所述碱选自吡啶或三乙胺中的一种，所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在反应物底物乙酰氯；碱的物质的量之比为12～42～4。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在反应物通式为
式中R1选自选自
或
中的一种，其中R2选自氟、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基中的一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在所述溶剂为环己烷，所述碱为吡啶，乙酰化反应的温度为-5～5℃。
全文摘要
本发明公开了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯及其制备方法，以3-氨基-3-芳基丙烯酸酯为反应物，将反应物、溶剂和碱混合，在氮气保护下，在-10～70℃下，将乙酰氯加入混合物进行乙酰化反应，得到2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯。本发明首次制备了2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯，可以作为合成2-乙酰基取代的β-氨基酸的反应物，并且在制备不同2-乙酰基-3-氨基-3-芳基丙烯酸酯时，针对不同反应底物，优化相应的反应条件，从而得到最优产率。
文档编号C07C229/34GK101475504SQ200910025548
公开日2009年7月8日 申请日期2009年2月6日 优先权日2009年2月6日
发明者张松林 申请人:苏州大学, 苏州苏大雷克科技有限公司, 苏州凯罗尔手性化学有限公司