专利名称：2，3-二氟苯乙酸的工业制备方法
技术领域：
本发明属于医药中间体及液晶新材料领域，具体涉及2， 3-二氟苯乙酸的 制备方法。
背景技术：
2， 3-二氟苯乙酸是一种广谱使用的医药中间体，也是制备新型液晶的重 要原材料，市场需求大，前景广阔。在2， 3-二氟苯乙酸的合成策略中，由于其 结构的特殊性，如拟在紧邻氟原子的碳上接上一个基团，用传统的富克反应法， 所得产物的位置异构物多，不仅难以分离而且目标物并不是主产物；采用一般的 亲核取代反应，如以l， 2， 3，-三氟苯为反应主体(图l)， 一者原料价格昂贵， 再者副反应所产生的异构物不易除去(须结晶多次方可得纯的产品)，造成收率 偏低(<30%)，不符工业化要求(B.A.Kowalczyk, Synthesis, 1411 (1997))。德 国专利WO2008078350 (图2)报导的以2， 3 - difluoro-mandelic aid为起始物经 酯化，氯化，还原，再碱解并酸化后制备2， 3-二氟苯乙酸，由于步骤繁多，造 成收率偏低(44.2%)，而且起始物价格昂贵，也不适合工业化生产。另外，日本 专利JP2004352724 (也申请中国专利CN100378062C)(图3)提出以邻二氟 苯为起始物，在二种催化剂的存在下和正丁基锂及2-溴乙酸乙酯作用产生2， 3-二氟苯乙酸乙酯,收率最高为77%，其后再进行皂化反应及重结晶，则所得产物 之总收率降至51.92%，再者其所使用的催化剂对其反应结果影响甚大(总收率8 % 77%)，但此催化剂[二 (乙酰丙酮-2， 2，-联吡啶镍(II)]，由于结构特殊 不易买到，也不知是否可以重复套用以降低成本。如要自行制备此类有效之催化 剂可能须耗费昂贵的代价，所以也不是付诸工业化最佳之途径。其他合成策略， 诸如方法(1)以2， 3-二氟溴苯为基础进行格氏反应，因起始物价格昂贵，反应 条件不易控制，不值得尝试工业化生产；方法(2)以2， 3-二氟甲苯为基础进行 单氯化再进行氰化反应以及最后的水解得到2， 3-二氟苯乙酸，以及方法(3)以 邻二氟苯为基质，先进行酰化，还原，接着氯化，再进行氰化，最后水解得到二氟苯乙酸，两者也都因或起始物昂贵，或步骤多且使用剧毒之氰化钠，造成不安 全也不环保之工业化生产方式(图4)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有合成技术存在的不足与缺陷，提供一种工艺流 程简单，反应条件温和，后处理清洁简便且产物纯度高，成本低廉并适合工业化 生产的制备方法。
本发明提供2， 3-二氟苯乙酸的工业制备方法，其具体步骤为
(1) 在低温下，邻二氟苯与有机锂作用生成邻二氟苯基锂，该邻二氟苯基锂
再与草酸脂或氯草酸酯反应，生成2， 3-二氟苯乙酮酸酯；
(2) 将所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯在碱性条件下进行还原，再经酸化析出 得到2， 3-二氟苯乙酸，然后结晶纯化。
步骤(1)中所述有机锂为正丁基锂、叔丁基锂、二異丙基氨锂或二 (三甲 基硅基)氨锂，优选正丁基锂。步骤(1)所述低温为-40 -78t)，优选-65 -78 °C。所述草酸酯为草酸二甲酯或草酸二乙酯，所述氯草酸酯为氯草酸甲酯或氯草 酸乙酯。所述邻二氟苯与正丁基锂及草酸酯的摩尔比为1: 1.0-2.5: 1.0-3.0，优
选为摩尔比为l: 1.05: 1.05。步骤(1)所述反应使用的溶剂为乙醚、二甲基醚
乙烷(DME)、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环之一或任何二者的混合物， 优选四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
本发明步骤(2)所述的碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾， 碳酸氢钠，碳酸氢钾，优先为氢氧化钠及氢氧化钾，最佳为氢氧化钾；所述还原 反应中的还原剂为联硫代酸钠或60%~80%的水合肼(100克含有60~80克水合 肼)，优选为80%的水合肼。所述碱性条件下还原的温度为6(TC 12(TC，优选 温度为85 95。C。所述2， 3-二氟苯乙酮酸酯与水合肼的摩尔比为1: 1.5 3.0， 优选摩尔比为l: 1.5。所述2， 3-二氟苯乙酸的结晶纯化所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、甲醇与水的混合物或者乙醇与水的混合物，或者为正己烷、环己烷、石油 醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸乙酯与正己垸、环己烷、甲苯或石油醚之一的混合物， 优选溶剂为甲醇与水的混合物，其混合体积比为l: 2 10，优选体积比为l: 3。 为了得到较纯的还原产物，中间体2， 3-二氟苯乙酮酸酯碱解后，以适量的有机 溶剂萃取并去除相关之杂质，此有机溶剂为非极性的正己垸、环己烷、正庚烷、
5正辛烷、苯、甲苯、二甲苯或石油醚等，优选为正己烷。
本发明所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法以邻二氟苯为原料与正丁基锂经低 温深冷反应为邻二氟苯基锂，于控温条件下与草酸酯或其类似物进行酰化取代反 应制得中间体邻二氟苯乙酮酸酯，随后经碱化成塩并去除有关之有机杂质后，再 经还原反应，最后酸化析出所欲得之2， 3-二氟苯乙酸粗品，通过重结晶纯化后， 总收率最高为77.6%，含量99.6% (HPLC)。
本发明所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，克服了现有技术存在的不足与缺 陷，原料价廉易得，步骤少，后处理简单易于实现工业化，而且产品质量稳定， 纯度好，总收率也高，使得生成成本大幅降低，非常符合作为医药中间体及制备 液晶的使用要求，宜于大规范产业化生产。
图l表示以l， 2， 3，-三氟苯为反应主体的2， 3-二氟苯乙酸的制备方法； 图2表示德国专利WO2008078350记载的2， 3-二氟苯乙酸的制备方法； 图3表示日本专利JP2004352724记载的2， 3-二氟苯乙酸的制备方法； 图4表示背景技术中所述方法(1)、 (2)和(3)的反应步骤； 图5表示本发明2， 3-二氟苯乙酸制备方法的主要步骤。
具体实施例方式
以下结合附图5与实施例对本发明作详细说明，实施例l-8用以说明2， 3-二氟苯乙酮酸酯的制备，实施例9-14用来说明以2， 3-二氟苯乙酮酸酯制备2， 3-二氟苯乙酸的过程。该制备方法的主要步骤如图5所示。本领域内技术人员对 本发明所做简单改进或替换等均属于本发明所保护的技术方案范围之内。 实施例l:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备
在一个2L之三口瓶(A)中加入50g (0.438mol)之邻二氟苯及400ml之 无水THF，然后密闭充N2，随后降温至-70'C并开始滴加176ml(0.440mol)之2.5M 正丁基锂(共用时2h)，滴毕后于-65 -75。C保温继续搅拌2h;在此同时，于另 一个2L之三口瓶(B)中置入67.2g (0.46mol)之草酸二乙酯及100ml之无水 THF,然后密闭充N2并随之降温至-7(TC 。
利用N2将瓶(A)之物料慢慢压入瓶(B)中(用时lh并控温在-65 -70 。C区间内)，之后于此温度范围内继续反应lh并自然开温至0。C (用时lh)，随后滴加60ml，6NHCl于前述反应混合物中(用时30min，温度开至15°C， PH3 4),滴加完HC1后，将此混合物继续搅拌30min并静置分层，将下层乳状液水层以80ml之乙酸乙酯萃取二次，合并有机层后直接脱溶并蒸馏纯化，得2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯(淡黄色液体)85.1g，含量:96。/。(HPLC),收率90.8%。IR (CHC13) Vmax 1743.3(>=0), 1695.4(EtC02-),1621.6(C6H5.)cm";iH-NMR (500 MHz ，CDCI3) 5(ppm) 1.41(t ， J=7Hz , 3H)， 4.45 (q,J=7Hz,2H), 7.25 7.69(m, 3H)MS m/e: 214(M+), 141， 113, 63， 29。
实施例2:说明2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯的制备按实施例1，由草酸二甲酯代替草酸二乙酯和邻二氟苯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯，收率为90.2%。
实施例3:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备按实施例1，由邻二氟苯和草酸二乙酯作用生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于实施例l的是，邻二氟苯和酯的摩尔比率为1: 1.5，收率为90.5%。实施例4:说明2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯的制备按实施例2，由邻二氟苯和草酸::::::::甲酯作用生成2， 3-二氟苯乙酮酸甲酯，不同于实施例2的是，邻二氟苯和酯的摩尔比率为1: 1.5，收率为89.6%。实施例5:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备按实施例1，由邻二氟苯和氯草酸乙酯代替草酸二乙酯反应，生成2， 3-二氟苯乙酮酸，收率为90.6%。
实施例6:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备按实施例l，由邻二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于实施例l的是，使用的有机锂由正丁基锂改成叔丁基锂，收率90.6%。实施例7:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备按实施例l，由邻二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于实施例l的是，使用的还原剂改为联硫代酸钠，收率42.6%。实施例8:说明2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯的制备按实施例l，由l， 2-二氟苯和草酸二乙酯作用，生成2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，不同于实施例l的是，反应温度由-65 -75。C改为-45 -55。C，收率35.8%。实施例9:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备在一个lL单口瓶中置入91g(0.425mol)之2，3-二氟苯乙酮酸乙酯并加270mlH20稀释，然后滴加57.3g C0.51mo1)之50%KOH并继续搅拌lh (TLC显示已完全转化为钾塩)；随后加入90ml正己垸并搅拌30min以去除有机层杂质，将分出之水层移至另一干净之1L之三口瓶中，于室温(20 25。C)下加入180mlH2O稀释，然后滴加57.3g C0.51mo1)之50%KOH及39.9g(0.638mol)之80%水合肼(各用时30min，温度 28'C)，再继续搅拌反应lh，其后于30min内将反应温度升至85 95'C并继续回流反应16h。
随后将反应系统温度降至室温(用时lh)并滴加230ml之6NHCL和调节PH至1 (用时30min，温度 30。C)再继续搅拌30min，于此同时析出大量白色固体，经过滤并以100mlH2O洗2 3次直至滤出之水液PH 3 4，接着将白色固体抽于并放置烘箱( S5。C)烘于4h，得69.5g之2， 3-二氟苯乙酸粗品，含量(HPLC) 〉96%。前述粗品以甲醇和H20=l:3结晶，得类白色2， 3-二氟苯乙酸纯品62.53g，含量(HPLC): 99.6% ，收率85.5%。IR (CH3C13) vmax 1690 (>=0) ,1631 (C6H5-) cm";
'H-画R(500MHz,CDCl3)S(ppm)3.74(d， J=1.14Hz， 2H)， 7.0 7.25 (m， 3H)MSm/e: 172(M+)， 142， 141， 127。
实施例10:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备按实施例9，由2，3-二氟苯乙酮酸乙酯碱化后和水合肼反应并酸化后制得2，3-二氟苯乙酸，不同于实施例9的是，所用的2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯未经过蒸馏纯化，收率为82.1%。
实施例ll:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备按实施例IO，由2， 3-二氟苯乙,酸甲酯代替2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯和水合肼还原并酸化后制得2， 3-二氟苯乙酸，收率为83.5%。
实施例12:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备按实施例9，由2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯和水合肼进行还原反应并酸化后生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于实施例9的是，2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯碱化后未经正己垸处理，直接以水合肼进行还原并酸化成2， 3-二氟苯乙酸，收率为70.2%。实施例13:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备
8按实施例9，以水合肼还原2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，经酸化生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于实施例9的是，还原反应的温度由85 95。C改为65 75°C，收率60.6%。
实施例14:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备按实施例9，以水合肼还原2， 3-二氟苯乙酮酸乙酯，经酸化生成2， 3-二氟苯乙酸，不同于实施例9的是，所使用的KOH及水合肼的量各增加20。/。，收率84.5%。
实施例15:说明2， 3-二氟苯乙酸的制备按实施例9，粗品重结晶以乙酸乙酯和正己烷混合物代替甲醇和水的混合物，收率75.6%。
权利要求
1.一种2，3-二氟苯乙酸的工业制备方法，其具体步骤为(1)在低温下，邻二氟苯与有机锂作用生成邻二氟苯基锂，该邻二氟苯基锂再与草酸脂或氯草酸酯反应，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；(2)将所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在碱性条件下进行还原，再经酸化析出2，3-二氟苯乙酸，然后结晶纯化。
2. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(l) 中所述有机锂为正丁基锂、叔丁基锂、二異丙基氨锂或二 (三甲基硅基)氨锂。
3. 根据权利要求2所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(l) 所述的有机锂为正丁基锂。
4. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(l) 所述低温为-40 -78'C。
5. 根据权利要求4所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤O) 所述低温为-65 -78。C。
6. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步骤(l) 所述的草酸酯为草酸二甲酯，草酸二乙酯，所述氯草酸酯为氯草酸甲酯，氯草酸 乙酯。
7. 根据权利要求2或3所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于，步 骤(1)中所述邻二氟苯与正丁基锂及草酸酯的摩尔比为1: L0 2.5: 1.0-3.0。
8. 根据权利要求7所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1) 中所述邻二氟苯与正丁基锂及草酸酯的摩个比为1: 1.05: 1.05。
9. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述还原反应中的还原剂为联硫代酸钠或60%~80%的水合肼。
10. 根据权利要求9所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所用的还原剂为80%的水合肼。
11. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述碱性条件下还原的温度为60 120°C。
12. 根据权利要求11所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述碱性条件下还原的温度为85 95°C。
13. 根据权利要求9或10所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步 骤(2)所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯与水合肼的摩尔比为1: 1.5 3.0。
14. 根据权利要求13所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述的2， 3-二氟苯乙酮酸酯与水合肼的摩个比为l: 1.5。
15. 根据权利要求1所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1) 所述反应使用的溶剂为乙醚、二甲基醚乙垸(DME)、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 二氧六环之一或任何二者的混合物。
16. 根据权利要求15所述的2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(1) 所使用的溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
17. 根据权利要求2所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述的2， 3-二氟苯乙酸的结晶纯化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、甲醇与水的混 合物或者乙醇与水的混合物，或者为正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、乙酸乙酯 或为乙酸乙酯与正己垸、环己垸、甲苯或石油醚之一的混合物。
18. 根据权利要求17所述的2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述2， 3-二氟苯乙酸结晶纯化中使用的溶剂为乙醇与水的混合物。
19. 根据权利要求18所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述甲醇与水的混合物，其混合体积比为l: 2 10。
20. 根据权利要求19所述2， 3-二氟苯乙酸的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述混合体积比为1: 3。
全文摘要
本发明提供2，3-二氟苯乙酸的工业制备方法，其具体步骤为(1)在低温下，邻二氟苯与有机锂作用生成邻二氟苯基锂，该邻二氟苯基锂再与草酸脂或氯草酸酯反应，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；(2)将所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在碱性条件下进行还原，再经酸化析出得到2，3-二氟苯乙酸，然后结晶纯化。本发明克服现有合成技术存在的不足与缺陷，提供一种工艺流程简单，反应条件温和，后处理清洁简便且产物纯度高，成本低廉并适合工业化生产的制备方法。
文档编号C07C51/347GK101550080SQ20091003082
公开日2009年10月7日 申请日期2009年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者李政伟, 邱太源 申请人:常州元朔化工科技有限公司