专利名称：一种制备2,3,5-三-o-三苄基-1-氯-d-阿拉伯呋喃糖的方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药物中间体2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的制备 方法。
背景技术：
2， 3， 5-三-0-三苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是制备抗癌药奈拉滨、氟达拉 滨、阿糖胞苷、阿糖腺苷等抗癌药的重要中间体。现有的技术得到的2，3，5-三-0-苄 基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖都是一种油状物，不便于储存、运输和使用， 一般是先制成如式 (III)的2， 3， 5-三-0-苄基-1-0-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖，在使时再临时氯化 制得2，3，5-三-0-苄基-l-氯-D-阿拉伯呋喃糖(李叶青，陆明，吕春绪，陆鸿飞.氟达拉 宾的合成.江苏化工，2005，33(3) :121 123)。
(in) 文献李立威，代旭勇，程志刚.2， 3， 5-三-0-苄基-1-0-对硝基苯甲酰基-D-阿
拉伯呋喃糖的合成.中国医药工业杂志，2007，38(12) :834 835.公开了一种式(III)的
合成路线，最后是由式(II)与对硝基苯甲酰氯反应得到式(III)的化合物。 很显然，使用式(III)氯化后得到式(I)，比使用式(II)氯化后得到式(I)多了两
个步骤，物料消耗和能耗都增加，需要的工时也增加很多，收率会因此大大降低。 因此，找到一种由式(II)氯化后得到式(I)并且是一种稳定的固体状态的合成方
法就很有必要了。
发明内容
实现本发明的第一步就是制备如式(II)所示的2，3，5-三-0-苄基-D-阿拉伯呋 喃糖，参考文献李立威，代旭勇，程志刚.2， 3， 5-三-0-苄基-1-0-对硝基苯甲酰基-D-阿 拉伯呋喃糖的合成.中国医药工业杂志，2007，38(12) :834 835.可制得式(II)，合成路 线如下图所示。
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(ni) 由化合物(II)制备化合物(I)，在梁平，尹先清，李卫佳.奈拉滨的合成研究进
展.精细化工中间体，2008，38(5) :8 10中公开了一种合成路线，如下图所示按照该路线试验，发现反应时间io个小时以上才能够反应完全，将溶剂换成1，
2- 二氯乙烷，反应温度升高到80°C以上，发现反应速度加快，可在2小时左右达到反应终 点，但由于l，2-二氯乙烷的沸点比较高，需要较高的温度和较长的时间浓縮，且很难彻底 将溶剂蒸干。而且，使用二氯亚砜做氯化剂虽然有一些优点，比如产物是氯化氢和二氧化硫
4等气体而容易分离等，但这些产物的排放对环境的污染比较大，需要增加尾气吸收装置，附 产物是混合物，没有再利用的价值。 在以上研究的基础上，我们考虑使用氯化氢气体做氯化剂，以三氯乙腈做为反应
介质，在回流状态下反应2 4小时有比较好的收率。反应路线如下图所示 但是，不管是用哪种氯化剂和反应介质，反应完浓縮后得到的产物都是一种油状 物，为了改善产品我们对重结晶的溶剂和方法做了充分的研究，结果发现饱和醋酸酯类溶 剂可以作为重结晶的溶剂，特别是醋酸乙酯和醋酸甲酯。将油状物在这些溶剂中加热溶解 后，冷却，产品会以固态的形式结晶出来。 为了更好的说明本发明，下面列举一些具体的实施例。
具体实施例方式列举下面的实施例对本发明作进一步的说明。应该正确理解的是这些实施例仅 仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以在这些实施例的基础上，对本发明 的简单改进，都属于本发明要求保护的范围。
实施例l: 制备2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步骤一 :2，3，5-三-0-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol)，三氯乙腈200ml，置 500ml三口瓶中，通入干燥的氯化氢气体，加热至回流，反应2小时后，TLC检测反应物斑点 基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。减压回收三氯乙腈至干，得浅黄色油状物43.0g。
步骤二 取上步油状物，加入乙酸乙酯300ml，加热使溶解，加入活性炭0. 5g，加热 回流20min，趁热过滤，滤液冷至室温后，开始慢慢有固体析出，再用冰水浴将其冷至0°C以 下，保持4小时，过滤，得白色固体，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-苄基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖36. 5g(含量99. 3% (HPLC)，收率88. 7%， mp. :123 126。C)。
实施例2: 制备2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步骤一 :2，3，5-三-0-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol) ， 二氯甲烷200ml，置 500ml三口瓶中，冰水浴冷却至5t:以下，滴加二氯亚砜12. 3ml，2小时内滴加完毕，加热使 回流，反应12小时后，TLC检测反应物斑点基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。减压回二氯甲 烷收至干，得浅黄色油状物45. 6g。
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步骤二 取上步油状物，加入乙酸乙酯300ml，加热使溶解，加入活性炭0. 5g，加热 回流20min，趁热过滤，滤液冷至室温后，开始慢慢有固体析出，再用冰水浴将其冷至0°C以 下，保持4小时，过滤，得白色固体，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-苄基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖33. 5g(含量98. 8% (HPLC)，收率81. 4%， mp. :122 125。C)。
实施例3 : 制备2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步骤一 :2，3，5-三-0-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol) ， 二氯乙烷200ml，置 500ml三口瓶中，冰水浴冷却至5t:以下，滴加二氯亚砜12. 3ml，2小时内滴加完毕，加热至 8(TC，搅拌反应2. 5小时后，TLC检测反应物斑点基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。减压回二 氯甲烷收至干，得浅黄色油状物44. 6g。 步骤二 取上步油状物，加入乙酸乙酯300ml，加热使溶解，加入活性炭0. 5g，加热 回流20min，趁热过滤，滤液冷至室温后，开始慢慢有固体析出，再用冰水浴将其冷至0°C以 下，保持4小时，过滤，得白色固体，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-苄基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖32. 4g(含量99. 6% (HPLC)，收率78. 7%， mp. :122 125。C)。
实施例4 : 制备2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖 步骤一 :2，3，5-三-0-苄基-D-阿拉伯呋喃糖38g(0. lmol)，三氯乙腈200ml，置 500ml三口瓶中，通入干燥的氯化氢气体，加热至回流，反应2小时后，TLC检测反应物斑点 基本消失(甲苯/甲醇9 : 1)。减压回收三氯乙腈至干，得浅黄色油状物43.2g。
步骤二 取上步油状物，加入乙酸甲酯400ml，加热使溶解，加入活性炭0. 5g，加热 回流20min，趁热过滤，滤液冷至室温后，开始慢慢有固体析出，再用冰水浴将其冷至0°C以 下，保持4小时，过滤，得白色固体，于5(TC真空干燥，得2，3，5-三-0-苄基-l-氯-D-阿拉 伯呋喃糖30. 6g(含量99. 5% (HPLC)，收率74. 3%， mp. : 124 1260°C )。
权利要求
一种制备如式(I)所示的2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，是使用如式(II)所示的化合物，在三氯乙腈中与氯化氢气体反应后，所得油状物经饱和烷醇的乙酸酯热溶解后，冷却析出而制得。
2. 如权利要求1所述制备方法中，反应的温度为20 85t:，其中优选70 85°C。
3. 如权利要求l所述的方法中，式(II)化合物与三氯乙腈的重量比例为1 : 3 i : io，优选i : 6。
4. 如权利要求1所述的方法中，反应时间为1 10小时，优选2 5小时。
5. 如权利要求1所述的制备2， 3， 5-三-0-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，用于 重结晶的溶剂为饱和烷醇，优选乙酸乙酯、乙酸甲酯。
全文摘要
2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖是用于生产奈拉滨、氟达拉滨、环胞苷等抗癌药的重要中间体，本发明涉及一种制备2，3，5-三-O-苄基-1-氯-D-阿拉伯呋喃糖的方法，该方法可获得固态的目标产物，便于储存、运输和使用。
文档编号C07H1/00GK101696227SQ20091004463
公开日2010年4月21日 申请日期2009年10月27日 优先权日2009年10月27日
发明者邓俐丽 申请人:邓俐丽;