专利名称：一种托非索泮中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及抗焦虑药托非索泮的制备，更具 体涉及托非索泮中间体的制备。发明背景
专利文献HU155572、HU179018、HU191698、HU195788 和 US20040138209 中描述了 几种具有生物学活性的2，3-苯并二氮杂卓)衍生物，这些化合物一般均具有抗焦虑、 抗抑郁、解痉、肌肉弛缓和神经保护性质。在这一类化合物中，化合物1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-5_乙基-7，8_ 二甲氧 基-4-甲基-5H-2，3-苯并二氮杂卓)(式II )，通用名为托非索泮(Tofisopam)，作用类 似地西泮(安定)，但基本上没有镇静、抗惊厥和肌肉松驰作用，与传统的苯二氮卓类相比， 思睡的副作用少见也不明显。在更年期综合征的治疗上，托非索泮的疗效明显优于Y-谷 维素，并且有优于地西泮的倾向。对头部、颈部损伤以及颈椎棘患者的心动过速、头痛、头 重、倦怠等症状的作用也优于Y-谷维素。托非索泮主要用于头痛、头重、倦怠感、心动过 速，自律神经失调引起的出汗等症，头部、颈部损伤，更年期障碍，卵巢缺失等的治疗。
<formula>formula see original document page 4</formula>由于托非索泮的副作用小，作为新一代苯并二氮杂类药物，人们对其制备方法进 行了广泛的研究。托非索泮的制备方法中涉及的3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲酰基)-4，5_ 二 甲氧基苯基]-戊-2-酮⑴是一个重要的中间体，现有文献大都以式(V)异丁香酚甲醚为 起始原料进行合成。例如，见匈牙利专利文献HU191225。<formula>formula see original document page 5</formula>这些方法使用的原料异丁香酚甲醚价格较贵，在托非索泮的原料成本中占很大的 比例，从而提高了托非索泮的合成成本，不利于工业化生产。因此，本发明的目的是提供一种适合于工业化生产的制备托非索泮中间体的方法。
发明内容
本发明提供托非索泮中间体3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲氧基苯 基]-戊-2-酮(I)的制备方法，
<formula>formula see original document page 5</formula>该方法采用1，2_ 二甲氧基苯(III)替代异丁香酚甲醚(V)作为起始原料。
<formula>formula see original document page 5</formula>本发明的方法包括如下步骤(1)将1，2-二甲氧基苯(III)与丙酰化剂反应生成(IIIA)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>
(2)将(III Α)化合物用还原剂还原得到式(IV )化合物
<formula>formula see original document page 6</formula>(3)将1-(3，4_ 二甲氧基苯基)-1_丙醇(IV)在酸存在下与氧化剂反应，得到 3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)
<formula>formula see original document page 6</formula>具体而言，本发明使用廉价的1，2_ 二甲氧基苯(式III化合物)代替异丁香酚甲醚 (式V化合物)，经丙酰化、还原反应得到式(IV )化合物。丙酰化反应可参照下述文献所 ^JfW^feiiif [Clark W. Perry,Malda V. Kalnins,and Kenneth H. Deitcher. Synthesis of Lignans. I. Nordihydroguaiaretic Acid[J]. J. Org. Chem. ,1972, (37) :4371_4376.]。 丙酰化试剂可采用丙酸酐或丙酰氯，还原剂可采用碱金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾 或硼氢化锂。如有需要，式(IV)化合物可进行减压蒸馏提纯后用于下一步反应。式(IV )化合物在酸性条件下脱水、聚合、氧化反应，得到式(I)化合物。本发明所使用的酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸等，优选浓硫酸和醋酸。本发明所使用的氧化剂可以是高锰酸钾、重铬酸钾化合物或三氧化铬。反应温度可在-10 50°C之间，溶剂可采用水或醋酸。脱水、聚合、氧化三步反应可在同一个反应瓶内进行，中间体不需取出提纯。如有 需要，式(I)化合物可在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和 乙酸丁酯的溶剂中进行重结晶纯化。中间体化合物3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮 (I)可不经纯化，直接用于制备托非索泮(II)，或如上所述进行重结晶纯化。中间体化合物3- [2- (3，4- 二甲氧基苯甲酰基)-4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮 (I)制备托非索泮(II)的方法是采用在酸性条件下与胼或水合胼反应后用碱中和的方法。 酸可选浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸和高氯酸等无机酸，其中优选浓盐酸，反应温度可在 50 IOCTC之间，碱可选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氨水 等无机碱。如有需要，式(II )化合物可用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯和乙酸丁酯等进行重结晶。
下面通过实施例进一步说明本发明的方法。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制 备方法的任何改进都属于本发明权利要求保护的范围。实施例11-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙酮的制备将1，2_ 二氯乙烷(30ml)、无水三氯化铝(16. 3g，122. 2mmol)投入反应瓶中，冰水 浴降温至5°C，依次滴加丙酰氯(8.8g，95. lmmol)的1，2_ 二氯乙烷(20ml)溶液、1，2_ 二甲 氧基苯(10. Og, 72. 4mol)的二氯乙烷(30ml)溶液，5°C反应3h后，倒入冰水(40g)中搅拌Ih 后静置分层，水层用1，2_ 二氯乙烷(20ml)萃取。合并有机层，用10% NaOH水溶液(20ml) 洗涤后，再水(20mlX2)洗涤至近中性，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得13. 9g目标化 合物粗品，收率98.9%。实施例2I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙酮的制备将1，2_ 二氯乙烷(30ml)、无水三氯化铝(48. 9g，366. 6mmol)投入反应瓶中，冰水 浴降温至5°C，依次滴加丙酸酐(12. 4g,95. lmmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液、1，2-二 甲氧基苯(10.0g，72.4mol)的二氯乙烷(30ml)溶液，5°C反应3h后，倒入冰水(40g)中搅 拌Ih后静置分层，水层用1，2_ 二氯乙烷(20ml)萃取。合并有机层，用10% NaOH水溶液 (20ml)洗涤后，再水(20mlX2)洗涤至近中性，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得12. 4g 目标化合物粗品，收率88. 2 %。实施例3I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制备将1-(3，4- 二甲氧基苯基)-1_ 丙酮(44. 4g，228. 6mol)、硼氢化钾(6. 9g， 127. 9mmol)、乙醇(300ml)投入反应瓶中，60°C反应12h，然后减压蒸除溶剂，浓缩液加入水 (90ml)和甲苯(150ml)室温搅拌0. 5h后静置分层，水层用甲苯(50ml X 2)萃取。合并有机 层，用饱和食盐水溶液(50ml X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余油状物继 续减压蒸馏收集120-125°C /ImmHg馏分，得39. 3g目标化合物，收率87. 6%。1HNMr(CDCI3) δ :6· 890-6. 815 (m，3Η)，4. 519-4. 480 (t，1Η)，3. 859-3. 843 (m，6Η)， 2. 138 (s，1H)，1. 795-1. 706 (m, 2H)，0. 913-0. 877 (t, 3H)。实施例41-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制备将1-(3，4- 二 甲氧基苯基)-1_ 丙酮(5. 5g，28. 3mol)、硼氢化钠(0. 7g， 16. 7mmol)、乙醇(50ml)投入反应瓶中，60°C反应10h，然后减压蒸除溶剂，浓缩液加入水 (IOml)和甲苯(20ml)室温搅拌0. 5h后静置分层，水层用甲苯(20ml X 2)萃取。合并有机 层，用饱和食盐水溶液(20ml X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余油状物继 续减压蒸馏收集120-125°C /ImmHg馏分，得4. 9g目标化合物，收率88. 0%。实施例5I-(3，4-二甲氧基苯基)-1_丙醇的制备将1-(3，4-二甲氧基苯基)-1_ 丙酮(1.0g，5. lmol)、硼氢化钾(0. 2g，3. 7mmol)、 乙醇(IOml)投入反应瓶中，20°C反应6h，然后缓慢滴加稀盐酸调节pH= 1，减压浓缩，浓缩液加入水(20ml)和甲苯(20ml)室温搅拌0. 5h后静置分层，水层用甲苯(20ml X 2)萃取。 合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml X 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得 0. 9g目标化合物粗品，收率89. 1 %。实施例63-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制备将乙酸(40ml)和浓硫酸(1. 8g，18. 4mmol)投入反应瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，40°C反应4h后，加入乙酸(40ml)、蒸馏水(40ml) 和24%氢氧化钠溶液(3. 0g)，再滴加三氧化铬(22. 6g,226. Ommol)的蒸馏水(40ml)溶 液，40°C反应4h后，降温至-2°C保温5h析晶。过滤，用50%醋酸(10mlX2)洗涤，再用水 (30ml X 3)洗涤至滤液近中性，45°C真空干燥至恒重，异丙醇重结晶得11. 4g目标化合物， 收率 52. 6%，m. p. :152. 2-152. 5°C。实施例73-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)-4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制备将乙酸(40ml)和浓硫酸(1. 8g，18. 4mmol)投入反应瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，20°C反应4h后，加入乙酸(40ml)、蒸馏水(40ml) 和24%氢氧化钠溶液(3. 0g)，再滴加三氧化铬(22. 6g，226. Ommol)的蒸馏水(40ml)溶 液，20°C反应4h后，降温至-2°C保温5h析晶。过滤，用50%醋酸(10mlX2)洗涤，再用水 (30ml X 3)洗涤至滤液近中性，45°C真空干燥至恒重，异丙醇重结晶得12. 7g目标化合物， 收率 58. 6%，m. p. :151. 8-152. 5°C。实施例83-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制备将乙酸(40ml)和浓硫酸(1. 8g, 18. 4mmol)投入反应瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(22. 0g,112. lmmol)，10°C反应4h后，加入乙酸(40ml)、蒸馏水(40ml) 和24%氢氧化钠溶液(3. 0g)，再滴加重铬酸钠(29. 6g，113. Ommol)的蒸馏水(40ml)溶 液，10°C反应4h后，降温至-2°C保温5h析晶。过滤，用50%醋酸(10mlX2)洗涤，再用水 (30ml X 3)洗涤至滤液近中性，45°C真空干燥至恒重，异丙醇重结晶得10. 3g目标化合物， 收率 47. 5%，m. p. 153. 8-154. 5°C。实施例93-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊_2_酮的制备将乙酸(36ml)和浓硫酸(1. 6g, 16. Ommol)投入反应瓶中，滴加1_(3，4_ 二甲氧 基苯基)-1-丙醇(19. 7g，100.4mmOl)，30°C反应4h后，加入乙酸(36ml)、蒸馏水(36ml) 和24%氢氧化钠溶液(2. 6g)，再滴加三氧化铬(17. 9g,178. 9mmol)的蒸馏水(40ml)溶 液，25°C反应4h后，降温至-2°C保温5h析晶。过滤，用50%醋酸(10mlX2)洗涤，再用水 (30ml X 3)洗涤至滤液近中性，45°C真空干燥至恒重，异丙醇重结晶得9. 0g目标化合物，收 率 46.4%，m.p. :153. 4-154. 2°C。实施例101-(3,4- 二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8- 二甲氧基_4_甲基-5H-2，3_苯并二氮杂 卓)(托非所泮)的制备将3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(48. 4g，
8125. 2mmol)、乙酸(36ml)和甲醇(80ml)投入反应瓶中，室温搅拌，滴加浓盐酸(32. 2ml， 375. 7mmol)，升温回流2h后，停止加热，滴加80%水合胼(30. 5ml, 501. Ommol)，继续回流 2h后，室温搅拌，滴加水(750ml)，10°C保温lh。过滤，用水洗涤至滤液无色，45°C真空干 燥至恒重后，投入500ml茄形瓶中，加入甲醇(180m])，升温至回流，固体溶解，加入活性 炭(2. 5g)，继续回流lOmin，趁热过滤，用甲醇(5ml X 2)洗涤，滤液5°C保温2h，过滤，用 冷甲醇(20mlX2)洗涤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得34. 6g目标化合物，收率72. 2%，m. p.
154.7-156. 4°C。1HNMR(CDC13) 6 7. 560 (s, 1H) ,7. 096 (d, 1H) ,6. 899 (s, 1H) ,6. 870 (d, 1H), 6. 760 (s, 1H)，3. 977-3. 967 (s,3H)，3. 938-3. 919 (d, 6H)，3. 763-3. 739 (d, 3H)，2. 779 (t, 1H)，2. 165-2. 113(m，2H)，1. 983(s，3H)，1. 106(t，3H)。13CWR(CDC13) 8 :156. 554，152. 259， 150. 602，149. 018，147. 671，135. 474，131. 614，123. 386，122.330，112.882，111.753， 110. 515，104. 598，77. 309，77. 000，76. 672，56. 101，55. 901，45. 888，19. 782，17. 616， 12.409。MS ES+ (m/z) :383(M+1)。实施例111-(3,4- 二甲氧基苯基)-5-乙基-7，8- 二甲氧基_4_甲基-5H-2，3_苯并二氮杂 卓)(托非所泮)的制备将3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯甲酰基)_4，5_ 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(2. Og， 5. 2mmol)和乙酸(7ml)投入反应瓶中，室温搅拌，滴加70%高氯酸(0. 8g，6. lmmOl)，70°C保 温2h后，停止加热，滴加80%水合胼(0. 5ml，8. 2mmol), 70°C保温2h后停止加热，滴加22% 氢氧化钠溶液(1. 2g)和甲醇(3ml)，再缓慢滴加水(30ml)，加入乙酸乙酯20ml萃取，水层 用乙酸乙酯(20ml X 2)萃取。合并有机层，用水(20ml X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸 除溶剂，得2. 7g目标化合物粗品。乙酸乙酯重结晶得1.2g目标化合物，收率59.6%，m.p.
155.0-155. 4°C。
权利要求
托非索泮中间体3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)的制备方法其特征在于用1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)替代异丁香酚甲醚(V)作为起始原料F2009100471206C0000011.tif,F2009100471206C0000012.tif
2.如权利要求1所述的方法，所述方法包括如下步骤(1)将1，2-二甲氧基苯(III)与丙酰化剂反应生成式(IIIA)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(2)将式(IIIA)化合物用还原剂还原得到式(IV )化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(3)将l-(3，4-二甲氧基苯基)-l-丙醇(IV)在酸存在下与氧化剂反应，得到 3-[2- (3,4- 二甲氧基苯甲酰基)_4，5- 二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)<formula>formula see original document page 2</formula>
3.如权利要求2所述的方法，其中所述丙酰化剂选自丙酸酐和丙酰氯。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述还原剂为碱金属硼氢化物。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和醋酸。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钠和三氧化铬。
7.如权利要求2所述的方法，其中步骤(3)的反应在-10 50°C的温度条件下进行。
8.如权利要求2所述的方法，其中还包括将步骤(2)所得式(IV)化合物减压蒸馏提纯。
9.如权利要求2所述的方法，其中还包括在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯的溶剂中进行重结晶。
全文摘要
本发明提供托非索泮中间体3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮(I)的制备方法该方法采用1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)替代异丁香酚甲醚(V)作为起始原料，反应步骤包括将1，2-二甲氧基苯(Ⅲ)与丙酰化剂反应生成(ⅢA)化合物；将(ⅢA)化合物用还原剂还原得到式(Ⅳ)化合物；和将1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(Ⅳ)在酸存在下与氧化剂反应。本发明方法采用的原料价格低廉，使成本大为降低，适合于工业化生产托非索泮。
文档编号C07C49/84GK101823945SQ200910047120
公开日2010年9月8日 申请日期2009年3月6日 优先权日2009年3月6日
发明者张柯华, 张永飞, 胡畏权 申请人:上海普洛康裕药物研究院有限公司;浙江普洛康裕制药有限公司