专利名称：6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种是3'-三氟甲基-1-氟苯并咪唑吡咯酮衍生物及其合成方法，特别是一种 6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a, 4-四氢-lH-苯并[d]吡咯[1， 2-a]咪唑-1-酮及其合成方法。
背景技术：
含氮杂环化合物不仅在农药而且在医药上都具有广泛的应用，因而是一类非常重要的有 机化合物。近几十年来，科学家们不断地探索其新的合成工艺，并对其结构和性能进行了很 多研究。
苯并咪唑类化合物作为一种重要的含氮杂环化合物，近年来得到广泛应用和研究。它不 仅可以作为低毒高效的药物，而且它的聚合物也可以作为耐高温的复合材料。吡咯酮类化合 物也是一类应用价值很高的化合物，是重要的医药中间体，比如聚乙烯吡咯酮是一种很常用 的烧伤药。苯并咪唑吡咯酮类化合物是一类具有双环含氮杂环的化合物，其结构特别，具有 很强的生理活性，它的聚合物也广泛应用于材料学科。
1989年有文献(Chimirri, A.; Sarro, A. D.; Sarro， G. D.; Grasso， S.; Trimarchi ,G, R. J Med Cfew. 1989,32, 93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可 应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电 子基团。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物6-氟-3a-(三氟甲基)-2, 3， 3a, 4-四氢-1H-苯并 [d]吡咯[l，2-a]咪唑-l-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为
甲苯,对甲苯磺酸
无水硫酸镁,加热回流
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a, 4_四氢-1H-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-l-酮，其特征在
3于，该化合物的结构为:
O
6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3, 3a， 4-四氢-lH-苯并[d]吡咯[l， 2-a]咪唑-l-酮 该化合物的物性参数 分子式CuH8F4N20
结构式
O
中文命名6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a， 4_四氢-1H-苯并[d]吡咯[1， 2-a]咪唑-1-酮 英文命名6-fluoro-3a-(trifluoromethyl)-2，3,3a,4-tetrahydro-lH-benzo[d]pyrrolo[l，2-a] imidazol-l-one 分子量272.08
外观白色固体
熔点124. 1 125.8摄氏度
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)
vmax(cm"): 3439， 3029, 2933， 1697， 1601' 1498, 1436， 1367' 1211， 1186， 1153， 1081， 1056， 977， 863， 815
核磁共振氢谱(500MHz, CDCl3):7.380，7.371,7.364,7.354(dd， J产8Hz， J2=4.5Hz, 1H， ArH); 6.558 6.517(m， 1H， ArH); 6.470,6.465,6.452，6響447(dd， J尸9Hz， J2=2.5Hz， 1H, ArH); 4.808(s， 1H， NH); 2.955 2.810(m， 2H, CH2); 2.634 2.563(m， 1H， CH2); 2.486 2.415(m， 1H，
CH2)
核磁共振氟谱(470MHz， CDC13，内标C6F6):-86.46(s，l); -115.73， -115.74， -115.75， -115.76， -115.77, -115.78(m， 0.25)
核磁共振碳谱(125MHz， CDC13): 175.97; 162.16， 160.23(d， J=241.25Hz); 142.85， 142.75 (d,J=12.5Hz); 127.73， 125,43， 123,14， 120.84(q， J=287.5Hz); 125.74， 125.73 (d, J=1.25Hz); 115.54， U5.46(d， J=10Hz); 106.14, 105.94(d， J=25Hz); 98.63， 98.40(d， J=28.75Hz); 86.14，85.88， 85.63， 85.37(q， J=32. 5Hz); 32.51; 31.17
一种合成上述的6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a， 4-四氢-lH-苯并[d]吡咯[1, 2-a]咪唑-l-酮，其特征在于该方法的具体步骤为将三氟Y-酮酸甲酯和对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加 入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20 60分钟后加入对氟邻苯二胺；继续反应 10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反应10 15小时，反应结束，经分 离纯化，得白色固体即为6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a， 4-四氢-lH-苯并[d]吡咯[1, 2-a]咪唑 -l-酮；所述的三氟Y-酮酸甲酯和对氟邻苯二胺的摩尔比为(1 L2): 1。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟垸基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰 的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C一F键键能要比 C一H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物 还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点， 这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。因此本发明创造性的把具有吸电子功能的含 氟基团三氟甲基引入到苯并咪唑吡咯酮类衍生物的3a位，来取代原来具有吸电子功能的苯 环，并且在苯并咪唑环上也引入氟原子，使得本发明的6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3,3a，4-四氢 -川-苯并[(1]吡咯[1，2-￡1]咪唑-1-酮应该具有更强的活性，更有利于吸收。本发明原料易得， 操作非常简单， 一锅法合成，产率58%，适合大规模生产。
具体实施例方式
实施例1:①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克， 对甲基苯磺酸0. 019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0. 2克。上述混合物在油浴中搅拌回流 半小时后加入对氟邻苯二胺0.252克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小 时后再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应12小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除 去无水硫酸镁，浓縮滤液。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石 油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体0.31克，产率为58%。
实施例2:①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯11克，对 甲基苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小 时后加入对氟邻苯二胺6. 3克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加 入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应16小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫 酸镁，浓縮滤液。③将得到的浓缩液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙
5酸乙酯的混合溶剂，得白色固体7.28克，产率为56%。
实施例3:①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯110克，对甲 基苯磺酸4.75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁25克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时 后加入对氟邻苯二胺63克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入4. 75 克对甲基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液 浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混 合溶剂，得白色固体70.2克，产率为54%。
权利要求
1. 一种6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮，其特征在于该化合物的结构为
2. —种合成根据权利要求1所述的6-氟-3a-(三氟甲基)-2,3，3a，4-四氢-lH-苯并[d]吡咯 [1,2-a]咪唑-l-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和对甲 基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20 60分钟后 加入对氟邻苯二胺；继续反应10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反 应10 15小时，反应结束，经分离纯化，得白色固体即为6-氟-3a-(三氟甲基)-2， 3， 3a, 4-四氢-lH-苯并[d]吡咯[1,2-a]咪唑-l-酮；所述的三氟Y-酮酸甲酯和对氟邻苯二胺的摩 尔比为(1 1.2): 1。
全文摘要
本发明涉及一种6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮及其合成方法，该化合物的结构式为右式，该方法具有如下步骤将三氟γ-酮酸甲酯和对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流反应20～60分钟后加入对氟邻苯二胺；继续反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；回流反应10～15小时，反应结束，经分离纯化，得白色固体即为6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮；所述的三氟γ-酮酸甲酯和对氟邻苯二胺的摩尔比为(1～1.2)∶1。本发明的6-氟-3a-(三氟甲基)-2，3，3a，4-四氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]咪唑-1-酮应该具有更强的活性，更有利于吸收。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率58％，适合大规模生产。
文档编号C07D487/00GK101544645SQ20091004834
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者文 万, 侯明华, 庄红伟, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学