专利名称：合成(s)-奥拉西坦的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成(s)-奥拉西坦的方法。
背景技术：
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是 由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam) 组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为 (S)-4-羟基-2氧代-l-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基 丁酸(GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经 细胞的中枢神经系统药物。
目前，文献报道的合成(S)-奥拉西坦的方法有三种
美国专利US4173569述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法(S)卞氨 基-p-羟基丁酸为起始原料，经甲硅垸基化试剂保护羟基，环合后的产物与 卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。 此种制备方法不适合于工业化规模生产，因为它有很多缺点，如使用保护 基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使 总收率降低。另外，在此反应过程中，需要对中间体进行柱层析纯化，才 能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。
文献Tetrahedron:Asymmetry 1992，3(11)报道了一种合成该化合物的方 法；以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原， 去羟基，脱保护基，氨解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且每一个中间体都需要柱层析纯化， 才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化规模的要求。
专利WO2005/115978公开的技术，其中(S) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯与 甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目 标化合物。其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最 终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦 在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的纯度和收率；另外 在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混 合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业 化放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成(S)-奥拉西坦的方法，以克服现有技术存 在的上述缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤
(1) 以甘氨酸为起始原料，与手性试剂(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应， 得到中间体I;
(2) 将中间体I与乙醇进行酯化反应，获得中间体II;
(3) 将中间体II与氨水反应，氨解，得到目标产物(S)-奥拉西坦； 具体的，包括如下步骤
(1)将甘氨酸在水中，pH为8 12的条件下，与(S) -4-卤-3-羟基丁 酸酯反应，得到中间体I水溶液；
所说的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯为具有如下结构通式的化合物OH
其中X代表Br， C1或I， R代表l-2个碳原子的烷基； 优选的，(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯为(S) -4-氯-3-羟基丁酸甲酯、(S) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯、(S) -4-溴-3-羟基丁酸甲酯、(S) -4-溴-3-羟基丁酸 乙酯、(S) -4-碘-3-羟基丁酸甲酯或(S) -4-碘-3-羟基丁酸乙酯； 所说的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯，可采用市售产品； pH的调节可通过加入碱性物质实现，所说的碱性物质选自5M 10M的 氢氧化钠水溶液或5M 10M的氢氧化钾水溶液，反应温度为60 100°C， 反应时间为5 10小时，甘氨酸与(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯的摩尔比为 甘氨酸(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯=1 : 1 1.4;
优选的，先将甘氨酸与总重量25 35%的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反 应1 3小吋，然后再加入总重量25 35%的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应 1 3小时，然后再加入余量的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应4 10小时， 获得含有中间体I的水溶液，然后从含有中间体I的水溶液中收集中间体 I ;
优选的，从含有中间体I的水溶液中收集中间体I的方法，包括如下 步骤用重量浓度为35 37X的盐酸调溶液pH值至l，浓縮，得到中间体 I ;
(2)将从步骤(1)获得的中间体I ，在溶剂中与乙醇在催化量的催 化剂存在下加热回流反应5 10小时，反应的同时，分出反应生成的水， 然后收集获得中间体II;
所说的溶剂并无特殊要求，优选环己垸、苯或甲苯中的一种以上；所说的催化剂选自无机酸或有机酸，优选的无机酸为硫酸或磷酸，优
选的有机酸为苯磺酸或对甲苯磺酸等；
中间体I水溶液中的中间体I与乙醇的摩尔比为
中间体I水溶液中的中间体I :乙醇=1 : 18 20; (3)将步骤(2)得到的中间体II，在20 3(TC下与氨水反应4 8小 时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦；
以氨水中的氨计，中间体II:氨的摩尔比为
中间体II :氨=1 : 12 15;
所述的氨水的重量浓度为25 28%;
优选的，所说的反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦的方法，包括如 下步骤
将反应产物经强酸性阳离子交换树脂柱处理，然后用强碱性阴离子交 换树脂中和，过滤，收集滤液，再浓縮，然后加入乙醇结晶，获得产物(S)-奥拉西坦。
所述的强酸性阳离子交换树脂优选732躬虽酸性阳离子交换树脂，所述 的强碱性阴离子交换树脂优选711#强碱性阳离子交换树脂； 强酸性阳离子交换树的用量为
反应产物强酸性阳离子交换树脂=1克8 12毫升； 强碱性阴离子交换树脂的用量为
反应产物强碱性阴离子交换树脂=1克4 8毫升； 乙醇的用量为
粗产品乙醇=1克1.0 3.0毫升；反应通式如下:
s-奥拉西坦
本发明的方法，所获得的(S)-奥拉西坦的纯度可达到98.5X以上，光学 纯度可达到98%以上。
采用本发明上述的方法合成(S)-奥拉西坦，与现有的技术相比，原料价 廉易得，成本较低，操作简便。
具体实施例方式
实施例1
(1)中间体I的制备 将7.5g( 100mmol)甘氨酸悬浮于17ml水中，加热至65°C，搅拌使甘氨 酸溶解，滴加入5M的氢氧化钠溶液，使反应液的pH为8，加入6.1g (36.6mmol)(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，反应温度控温在70°C,反应1.5小时， 加入6.1g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，同时滴加入5M氢氧化钠溶 液控制pH在8，反应1.5小时，待检测加入的氯代物反应完后，再加入 6.1g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯反应8小时，检测反应结束后,得中 间体I的水溶液。用重量浓度为35X的盐酸调溶液pH值至1，浓缩水溶液， 得到中间体l21，2g;(2) 中间体II的制备
将步骤(1)获得的中间体I 、 140ml乙醇、2.6ml重量浓度为98%的 硫酸和200ml环己烷置于设有分水装置的反应瓶，搅拌下，加热回流反应7 小时，冷至室温，过滤，用乙醇清洗滤饼，滤液中分出水层，用氯仿萃取， 至有机层无色，浓縮水层，获得lL3g中间体II;
(3) (S)-奥拉西坦的制备
将步骤(2)得到的中间体II中加入45g重量浓度为25%的氨水，25 。C搅拌反应6小时，浓縮，得到粘稠状物，将稠状物溶于15mL水，经120mL 732#强酸性阳离子交换树脂柱处理，合并收集处理液，用60mL711躬虽碱性 阴离子交换树脂中和，滤除树脂，滤液浓縮，得到粗品10.6g，粗品采用乙 醇重结晶，得产物4.9gS-奥拉西坦。色谱纯度为98.80%。
实施例2
(1) 中间体I的制备
将7.5g甘氨酸悬浮于17ml水中，加热至65"C，搅拌使甘氨酸溶解，滴 加入5M氢氧化钠溶液，使反应液的pH为9，加入9.9g(S)-4-溴-3-羟基丁 酸乙酯，反应温度控温在70°C，搅拌反应1.5小时，加入9.9g (S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯，滴加入5M氢氧化钠溶液控制pH在9，搅拌反应1.5小时， 待检测加入的溴代物反应完后，再加入9.9g(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯，反应 8.5小时，检测反应结束后，得中间体I的水溶液。用重量浓度为35%的盐 酸调溶液pH值至l,浓縮水溶液，得到20.0g中间体I。
(2) 中间体II的制备
将步骤(1)获得的中间体I 、 146ml乙醇，3.3ml重量浓度为98%的硫酸和200ml环己烷，置于设有分水装置的反应瓶，搅拌下加热回流分水 反应7小时后，冷至室温过滤，用乙醇清洗滤饼，滤液中分出水层，浓縮 得ll.Og中间体II。
(3) (S)-奥拉西坦的制备 将步骤(2)得到的中间体II中加入60g重量浓度为25%的氨水，30 'C搅拌反应8小时，浓縮，得到粘稠状物，稠状物溶于15mL水，经110mL 732#强酸性阳离子交换树脂柱处理，合并收集处理液，用50mL71W强碱性 阴离子交换树脂中和，滤除树脂后，浓縮滤夜得到粗品9.8g，粗品采用乙 醇重结晶得产物3.9gS-奥拉西坦。
实施例3
(1) 中间体I的制备
将7.5g( 100mmol)甘氨酸悬浮于17ml水中，加热至6(TC搅拌使甘氨酸 溶解，滴加入10M氢氧化钠溶液，使反应液的pH为12，加入5.5g(36.6mmo1) (S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，反应温度控温在100°C，搅拌反应1.5小时，加 入5.5g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯，同时滴加入IOM氢氧化钠溶液 控制pH在12,搅拌1.5小时，待检测加入的氯代物反应完后，再加入 5.5g(36.6mmol)(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯搅拌，反应8小时，检测反应结束 后，得中间体I的水溶液。用重量浓度为35%的盐酸调溶液pH值至1,浓 縮水溶液，得到19.8g中间体I 。
(2) 中间体n的制备
将步骤(1)获得的中间体I 、 130ml乙醇、3.2ml重量浓度为98%的 硫酸和200ml环己烷，置于设有分水装置的反应瓶，搅拌下加热回流分水反应7小时后，冷至室温过滤，用乙醇清洗滤饼，滤液中分出水层，用氯 仿萃取，至有机层无色，浓縮水层得10.5g粗品。 (3) (S)-奥拉西坦的制备 将步骤(2)得到的粗品中加入42g重量浓度为25%的氨水，3(TC搅 拌反应8小时，浓縮，得到粘稠状物，稠状物溶于12mL水，经90mL732弁 强酸性阳离子交换树脂柱处理，合并收集处理液，用40mL711弁强碱性阴离 子交换树脂中和，滤除树脂后，浓縮滤夜得到粗品9.4g，粗品采用乙醇重 结晶得产物4.0gS-奥拉西坦。
权利要求
1.合成(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)以甘氨酸为起始原料，与手性试剂(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应，得到中间体I；(2)将中间体I与乙醇进行酯化反应，获得中间体II；(3)将中间体II与氨水反应，氨解，得到目标产物(S)-奥拉西坦。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(1)包括 如下步骤将甘氨酸在水中，pH为8 12的条件下，与(S) -4-卣-3-羟基 丁酸酯反应，反应温度为60 10(TC，反应时间为5 10小时。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的(S) -4-卤-3-羟 基丁酸酯为具有如下结构通式的化合物X^S^COOR OH其中X代表Br， C1或I， R代表l-2个碳原子的烷基。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的(S) -4-鹵-3-羟 基丁酸酯为(S) -4-氯-3-羟基丁酸甲酯、(S) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯、(S) _4-溴-3-羟基丁酸甲酯、(S) -4-溴-3-羟基丁酸乙酯、(S) -4-碘-3-羟基丁酸 甲酯或(S) -4-碘-3-羟基丁酸乙酯。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，加入碱性物质调节pH， 所说的碱性物质选自5M 10M的氢氧化钠水溶液或5M 10M的氢氧化钾水 溶液，甘氨酸与(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯的摩尔比为甘氨酸(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯=1 : 1 1.4。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，先将甘氨酸与总重量25 35%的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应1 3小时，然后再加入总重量25 35 %的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应1 3小时，然后再加入余量的(S) -4-卤-3-羟基丁酸酯反应4 10小时，获得含有中间体I的水溶液，然后从含 有中间体I的水溶液中收集中间体I。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(2)包括 如下步骤将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与乙醇在催化量的催 化剂存在下加热回流反应5 10小时，反应的同时，分出反应生成的水， 然后收集获得中间体II;所说的催化剂选自无机酸或有机酸，优选的无机酸为硫酸或磷酸，优 选的有机酸为苯磺酸或对甲苯磺酸等； 中间体I与乙醇的摩尔比为中间体I :乙醇=1: 18 20。
8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所说的催化剂为硫酸或 磷酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤(3)包括 如下步骤将步骤(2)得到的中间体II，在20 3(TC下与氨水反应4 8 小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦；以氨水中的氨计，中间体II:氨的摩尔比为中间体n :氨=1 :12 15;所述的氨水的重量浓度为25 28%。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在，所说的反应产物中收集 目标产物(S)-奥拉西坦的方法，包括如下步骤将反应产物经强酸性阳离子交换树脂柱处理，然后用强碱性阴离子交换树脂中和，过滤，收集滤液，再浓縮，然后加入乙醇结晶，获得产物(s)-奥拉西坦。
全文摘要
本发明公开了一种合成(S)-奥拉西坦的方法，包括如下步骤(1)以甘氨酸为起始原料，与手性试剂(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯反应，得到中间体I；(2)将中间体I与乙醇进行酯化反应，获得中间体II；(3)将中间体II与氨水反应，氨解，得到目标产物(S)-奥拉西坦。本发明的方法，所获得的(S)-奥拉西坦的纯度可达到98.5％以上，光学纯度可达到98％以上。采用本发明上述的方法合成(S)-奥拉西坦，与现有的技术相比，原料价廉易得，成本较低，操作简便。
文档编号C07D207/00GK101575309SQ20091005011
公开日2009年11月11日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者于媛媛, 原 平, 坤 李, 荣祖元, 陈宇瑛 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所