专利名称：一种5-卤代-4-芳基-1-氢-1,2,3-三氮唑化合物及制备方法
技术领域：
本发明属于药物及中间体合成技术领域，具体涉及一种5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物及合成方法。
背景技术：
1，2，3-三氮唑化合物是一类重要的化合物，此类化合物在自然界中不存在，都是由化学合成的方法制备。三唑类化合物中的五元杂环，作为药效基团比咪唑具有更低的毒性[1]。三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已有众多的三唑衍生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于临床；在农业上被广泛应用于杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等；在工业上常被应用于颜料的光亮剂、金属防腐剂等。三唑类化合物在医药上应用最为广泛，已成为近几年来药物研究与开发的重点领域之一，显示了广阔的发展潜力。5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的合成的文献很少，仅有5-溴代-4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物有文献报道[2-3]，其他5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的合成均未见报道。
参考文献 [1]Pauw，D.D.E.Int.J.Antimicrob.Agents.2000，16，147. [2]Miao，Z.W.et al.，US 20050153877. [3]Miao，Z.W.et al.，WO 2004072243 A2
发明内容
本发明目的在于提供一种5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物及制备方法。
本发明提出的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物，其结构通式如下
其中，Ar为Phenyl或-4-Me-Phenyl，X为卤素，如Br、Cl或I中任一种。
本发明以4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物为原料，通过N-卤代-丁二酰亚胺做卤代试剂，N，N-二甲基甲酰胺等常用有机溶剂作溶剂一步选择性实现该三氮唑化合物的5-卤代反应，其反应路线如下
Ar＝Phenyl，4-Me-Phenyl X＝Br，Cl，I 本发明提供的化合物I结构式如下
本发明提供的化合物II、化合物III、化合物IV结构式分别如下
本发明提出的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，具体步骤如下 向圆底烧瓶中加入4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物、以N-卤代-丁二酰亚胺为反应试剂，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，搅拌反应，TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗(一般为3-6次)，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，用硅胶柱分离，即得所需产品；其中，4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物与N-卤代-丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.9-1∶1.1。
本发明中，所述N-卤代-丁二酰亚胺为N-溴代-丁二酰亚胺、N-碘代-丁二酰亚胺或N-氯代-丁二酰亚胺中任一种。
本发明中，所述4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物为4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物或4-对甲苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑中任一种。
本发明中，当使用N-溴代-丁二酰亚胺作为反应试剂，反应温度为室温，反应时间为2-3小时。
本发明中，当使用N-氯代-丁二酰亚胺或N-碘代-丁二酰亚胺作为反应试剂，反应温度为85-95℃，反应时间为4-16小时。
本发明的有益效果在于 本发明以潜在的药物前体4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物为原料，与N-卤代丁二酰亚胺反应，得到多种5-卤代4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物。该合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和、反应时间短、节省溶剂和减少污染等优点，便于工业化生产。
具体实施例方式 下述通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
向圆底烧瓶中加入4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺178mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，室温下剧烈搅拌反应2.5小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物I 178mg，收率80％。
表征数据如下 1H NMR(500MHz，CDCl3+DMSO-d6＝1∶1)δ7.43(1H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.87-7.89(2H，m) 实施例2
向圆底烧瓶中加入4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-氯代丁二酰亚胺134mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，升温至90℃，反应进行16小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物II 53mg，收率52％。
表征数据如下 1H NMR(500MHz，CDCl3+DMSO-d6＝1∶1)δ7.41(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.87-7.90(2H，m) 实施例3
向圆底烧瓶中加入4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-碘代丁二酰亚胺225mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，升温至90℃，反应进行16小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物III 230mg，收率85％。
表征数据如下 1H NMR(500MHz，CDCl3+DMSO-d6＝1∶1)δ7.41-7.47(3H，m)，7.88-7.89(2H，m) 实施例4
向圆底烧瓶中加入4-对甲苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑145mg(1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺178mg(1mmol)，2mL DMF作溶剂，室温下剧烈搅拌反应2.5小时。TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得化合物I 166mg，收率71％。
表征数据如下 1H NMR(500MHz，CDCl3+DMSO-d6＝1∶1)δ2.39(3H，s)，7.26-7.28(2H，m)，7.78-7.79(2H，m)
权利要求
1、一种5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物，其特征在于该化合物结构通式如下
其中，Ar为Pheny1或4-Me-Pheny1，X为卤素。
2、一种如权利要求1所述的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下
向圆底烧瓶中加入4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物、以N-卤代-丁二酰亚胺为反应试剂，以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌反应，TLC显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗，用无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，用硅胶柱分离，即得所需产品；其中，4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物与N-卤代-丁二酰亚胺的摩尔比为1∶0.9-1∶1.1。
3、根据权利要求1所述的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于所述N-卤代-丁二酰亚胺为N-溴代-丁二酰亚胺、N-碘代-丁二酰亚胺或N-氯代-丁二酰亚胺中任一种。
4、根据权利要求1所述的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于所述4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物为4-苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物或4-对甲苯基-1-氢-1，2，3-三氮唑中任一种。
5、根据权利要求4所述的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于当使用N-溴代-丁二酰亚胺作为反应试剂，反应温度为室温，反应时间为2-3小时。
6、根据权利要求1所述的5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物的制备方法，其特征在于当使用N-氯代-丁二酰亚胺或N-碘代-丁二酰亚胺作为反应试剂，反应温度为85-95℃，反应时间为4-16小时。
全文摘要
本发明属于药物及中间体合成技术领域，具体涉及一种5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物及制备方法。本发明以4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物及N-卤代-丁二酰亚胺为原料，经一步反应方便地合成了多种5-卤代-4-芳基-1-氢-1，2，3-三氮唑化合物。本发明方法合成三唑类化合物结构中含有芳基和三氮唑杂环，可作为药物和重要的合成中间体。本发明方法使用一步反应，具有操作简单、条件温和、成本低廉等特点，有广阔应用前景，易于工业化生产。
文档编号C07D249/00GK101607944SQ20091005488
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者匡春香, 孔令雷 申请人:同济大学