专利名称：3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法。
背景技术：
3氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物是一种较为重要的合成中间体，但是目前为 止并没有非常有效的合成方法来制备这一产品，文献中曾报道了两种制备方法。一种方 法是以Boc保护的1，2，3，6_四氢吡啶为原料，再与m-CPBA反应生成相应环氧化合物 (Tetrahedron Lett. 2004，45，6841)，随后与二甲基氨反应得到开环产物(Chem. Commun.； 1962，27，2907)，羟基经磺酰吡啶氧化得到3-氨基-4-哌啶酮衍生物。另一种方法是以Cbz 保护的1，2，3，6_四氢吡啶为原料，与m-CPBA反应生成环氧化合物，用叠氮钠开环，随后 用三苯基磷还原叠氮，磺酰吡啶氧化羟基，生成3-氨基-4-哌啶酮衍生物(J. Med. Chem.； 1997，40，226)。文献合成路线1 文献合成路线2 在文献合成路线l及2中，均存在着同样的问题，就是关键步骤环氧开环的选择性 非常差，收率极低，且分离纯化极其困难，造成整个合成路线收率低下，难以规模化制备。且 在文献合成路线2中，所使用的原料叠氮钠属于剧毒品，易爆，不利于扩大生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是3_氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备过程中 避免使用剧毒及高危险性的试剂，提高收率、降低成本；提供一种制备3-氨基-4-哌啶酮及 其相应衍生物的方法。本发明的技术方案本发明涉及的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备过程如下本发明通过以1-R1-4-哌啶酮出发，与盐酸羟胺在碱的存在下反应得到相应 的1-R1-4-羟亚胺哌啶，再在碱的存在下利用对甲苯磺酰基或甲基磺酰基保护得到
41-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐，随后在醇钠或醇钾存在下进行Neber重排 (尼伯尔重排)，经酸处理后得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐或硫酸盐等，再通过 常规的衍生化反应可合成相应的衍生物。
其中R1为苄氧羰基、苄基、乙酰基或叔丁氧羰基中的一种。1-R1-4-羟亚胺哌啶 (2)的制备反应我们采用盐酸羟胺与底物反应，盐酸羟胺用量为底物摩尔量的2倍，用无 机碱或有机碱催化，无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠 中的一种，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种，无机碱或有机碱用量为反应 底物摩尔量的2倍；反应溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种；反应温度为 40°C 60°C。 1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐(3)的制备采用甲苯磺酰氯或甲 基磺酰氯在碱存在下与底物反应，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或吡 啶中的一种，反应溶剂选自吡啶、四氢呋喃或甲苯中的一种，底物与溶剂比例为1 5 1 10(ff/v)；反应温度为0°C 25°C，其中R2为对甲苯基或甲基。 1-R1-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(4)的制备，采用1-2倍底物摩尔量的醇钠或醇钾 与底物反应，所述的醇钠选自乙醇钠或甲醇钠，所述的醇钾选自乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾 中的一种，并加入2倍底物重量的MgS04，后处理的酸选自氢卤酸、硫酸、柠檬酸、草酸或醋酸 中的一种，反应溶剂为乙醇或甲醇，反应温度为0°C 25°C。本发明的有益效果本发明反应步数较少，反应工艺选择合理，采用了易得、工业 化生产的原料-1-R1-4-哌啶酮为起始原料，避免了使用危险有毒的试剂，不仅大大降低了合成成本，保证了反应的重现性和稳定性，并可大规模进行生产。
具体实施例方式实施例11、1-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成m :1-+氧應-4-羊侧安霧白始成,将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸钾 (569g，4. 12mol)和乙醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液 减压旋干，得到浅黄色液体，为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(470g，1.88mol，收率92%)。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 189 (m, J = 60. 8Hz,5H), 8 5. 082 (d, J = 120Hz 2H)，8 3. 513 (m, J = 28. 0Hz，4H)，8 2. 568 (m, J = 30. 4Hz，2H) ； 8 2. 284 (m, J = 67. 4Hz，2H) H +氧應-4-羊侧安_定喊石黄酣白始成,将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C, 慢慢加入对甲苯磺酰氯(150g，0.79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温 (25°C )继续搅拌2h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相， 有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，为1-苄 氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(200g，0. 51mol，收率83% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 7. 771 (m, J = 60. 8Hz,2H)，8 7. 258 (m, J = 120Hz 7H)，8 5. 062 (d, J = 28. 0Hz，2H)， 8 3. 486 (m, J = 30. 4Hz，4H) ； 8 2. 566 (m, J = 67. 4Hz，2H) ； 8 2. 377 (s, J = 67. 4Hz，3H)； 8 2. 273 (m, J = 67. 4Hz，2H).第三步!-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4. 3g，0. 19mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°c。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (75g，0. 19mol)和硫酸镁(150g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入1N的盐 酸(lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤 液浓缩得到棕黄色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(17g，0. 06mol，收率 30%)。匪R(400MHz，MeOD) S 7. 219(m，J = 120Hz 5H)，8 5. 042 (d, J = 14. 8Hz,2H), 8 3. 713 (m, J = 120Hz 1H)，8 3. 499 (m, J = 14. 8Hz,2H)，8 3. 203 (m, J = 53. 6Hz, 1H)； 8 1. 887 (m, J = 53. 6Hz, 1H) ； 8 1. 613 (m, J = 52. 6Hz, 1H) 实施例21、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成H一步!-苄氧-4-羟亚fl安哌卩定伯合成将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、三乙 胺(416. lg，4. 12mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0.5h。反应液冷却后，用水 (lOOOmL)洗涤三次，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，得到浅 黄色液体，为1"苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(450g, 1. 8mol，收率88% )0实施例31、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
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H :1-+氧應-4-羊侧安霧白始成,将1-苄氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸钠 (436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液 减压旋干，得到浅黄色液体，为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(455g，1. 82mol，收率89% )。实施例41、1-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成H +氧應-4-羊侧安_定喊石黄酣白始成,将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g, 0. 6mol)加入到四氢呋喃(1L)中，然后加 入碳酸钾(165.6§，1.211101)，冷却至01，慢慢加入对甲苯磺酰氯(125. 3g,066mol)o反应 液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C )继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃，向残 余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。 过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，为1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(180g， 0. 46mol，收率75% ) 实施例51、1-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成第三步!-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14. 8g，0. 38mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (75g，0. 19mol)和硫酸镁(150g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入1N的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液 浓缩得到棕黄色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(15. 9g，0. 056mol，收率: 28% )。实施例6
_4] 1、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成 _5] II二步！-^Mg -4-M亚fl安哌卩定甲基Hit盐的合成 将1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶(150g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C, 慢慢加入对甲基磺酰氯(90.8g，0.79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温 (25°C )继续搅拌4h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相， 有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-苄氧羰 基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(157g，0. 48mol，收率80% )0 _7] 第三步!-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3. 5g，0. 15mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°c。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐 (50g，0. 15mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入1N的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液 浓缩得到棕黄色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11. 4g，0. 04mol,收率 25% )。实施例7
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1、1-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成第三步!-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14. 8g，0. 38mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐 (50g，0. 15mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入1N的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液 浓缩得到棕黄色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(10. 2g，0. 036mol，收率 24% )。实施例82、1-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮硫酸盐的合成第三步!-苄氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮硫酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4. 3g，0. 19mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°c。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (75g，0. 19mol)和硫酸镁(150g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入10%的硫 酸(lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤 液浓缩得到棕色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(16. 4g，0.048mol，收率 25% )。实施例92、1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成第三步!-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14. 8g，0. 38mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (75g，0. 19mol)和硫酸镁(150g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入10%的硫 酸(lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤 液浓缩得到棕色固体，为1-苄氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(17. lg，0. 049mol，收率 26% )。实施例103、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第一步1-苄基-4-羟亚胺哌啶的合成将1-苄基-4-哌啶酮(400g，2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸钾 (569g，4. 12mol)和乙醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液 减压旋干，得到浅黄色液体，为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(385. 6g，1. 89mol，收率90% )。第二步1_苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C，慢慢 加入对甲苯磺酰氯(150g，0. 79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C ) 继续搅拌2h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有机相 用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，为1-苄基-4-羟 亚胺哌啶甲苯磺酸盐(171.8g，0. 48mol，收率80% )0
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II三步!-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3. 2g，0. 14mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g， 0. 14mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕黄色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(9. 4g，0. 039mol，收率28% )。实施例113、1-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成第一步!-苄某-4-羟亚胺哌啶的合成将1-苄基-4-哌啶酮(400g, 2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、三乙胺 (416. lg,4. 12mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0. 5h。反应液冷却后，用水 (lOOOmL)洗涤三次，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，得到浅 黄色液体，为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(364. lg，1. 79mol，收率85% )0实施例123、1-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成第一步!-苄某-4-羟亚胺哌啶的合成将1-苄基-4-哌啶酮(400g, 2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸钠 (436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入 水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤 液减压旋干，得到浅黄色液体，为1-苄基-4-羟亚胺哌啶(368. 4g，1. 81mol，收率86% )。实施例133、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第二步1_苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到四氢呋喃(1L)中，然后加入碳 酸钾(165. 6g，1. 2mol)，冷却至0°C，慢慢加入对甲苯磺酰氯(125. 3g,066mol)。反应液保持 在0°C下搅拌0.5h，然后升至室温(25°C)继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃，向残余物加 入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，为1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(157. 5g，0. 44mol, 收率73% )。实施例143、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第三步!-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(10. 9g，0. 28mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g， 0. 14mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0. 5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕黄色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(8. 4g，0. 035mol，收率25% )。实施例153、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成
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H !-雜-4-羊侧安霧■石黄酣白始成,将1-苄基-4-羟亚胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C，慢慢加 入对甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C ) 继续搅拌4h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有机相 用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-苄基-4-羟亚 胺哌啶甲基磺酸盐(132g，0. 47mol，收率78% )0II三步!-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金属钠(4. lg，0. 18mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g， 0. 18mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕黄色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11.3g，0. 047mol，收率26%)0实施例163、1-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成II三步!-苄某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14. lg，0. 36mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g， 0. 18mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0. 5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕黄色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(11.7g，0. 049mol，收率27%)。实施例174、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成第三步!-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4. lg，0. 18mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g， 0. 18mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入10%的硫酸 (lOOOmL)，并搅拌0. 5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(12. 5g，0. 041mol，收率23% )。实施例184、1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成第三步!-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(14. lg，0. 36mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钾溶液中加入1-苄基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g， 0. 18mol)和硫酸镁(150g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入10%的硫酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕色固体，为1-苄基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(14. 7g，0. 049mol，收率27% )。实施例195.1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第一步1_乙酰基-4-羟亚胺哌啶的合成
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将1-乙酰基-4-哌啶酮(266.5g，l.9mol)、盐酸羟胺(266g，3.8mol)、碳酸钾 (524. 4g，3. 8mol)和乙醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液 减压旋干，得到黄色液体，为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(266. 7g，1. 71mol，收率90% )0H !-乙酉媒-4-羊侧安_定喊石黄酣白始成,将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(100g，0. 64mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C， 慢慢加入对甲苯磺酰氯(134g，0.71mol)。反应液保持在0°C下搅拌0.5h，然后升至室温 (25°C )继续搅拌2h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分 相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-乙 酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(158. 7g，0. 51mol，收率80% )。第三步!-乙酰某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3. 7g，0. 16mol)，搅拌至溶液变澄清，然 后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(50g， 0. 16mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕色固体，为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(7. 7g，0. 04mol，收率25% )0实施例205.1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第一步1_乙酰基-4-羟亚胺哌啶的合成将1-乙酰基-4-哌啶酮(266. 5g，1. 9mol)、盐酸羟胺(266g，3. 8mol)、三乙 胺(524.4g，3.8mol)和二氯甲烷(2000mL)加热至回流反应0.5h。反应液冷却后，用水 (lOOOmL)洗涤三次，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干，得到黄 色液体，为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(251. 8g，1. 6mol，收率85% )。实施例215.1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第二步1_乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐的合成将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(100g，0.64mol)加入到四氢呋喃(1L)中，然后加 入碳酸钾(176.6§，1.2811101)，冷却至01，慢慢加入对甲苯磺酰氯(133.7g，0.70mol)。反 应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C )继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃，向 残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干 燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(152. 8g， 0. 49mol，收率77% ) 实施例225.1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成第三步1_乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1200mL)中慢慢加入金属钾(12. 5g，0. 32mol)，搅拌至溶液变澄 清，然后冷却至0°c。往生成的乙醇钾溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (50g，0. 16mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌3h。过滤，往滤液中加入1N的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓
11缩得到黄色固体，为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(5. 8g，0. 03mol，收率20% )。实施例235.1-乙酰某-3-氡某-4-哌啶酮盐酸盐的合成H !-乙酉媒+羊侧安霧■石黄酣白始成,将1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶(94g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至0°C，慢慢 加入对甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C ) 继续搅拌4h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有机相 用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-乙酰基-4-羟 亚胺哌啶甲基磺酸盐(105. 3g，0. 45mol，收率75% )0第三步!-乙酰某-3- t[某-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金属钠(4. 9g，0. 21mol)，搅拌至溶液变澄清，然 后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g， 0. 21mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入IN的盐酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液 浓缩得到棕黄色固体，为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐(10. lg，0. 053mol，收率 25% )。实施例246、1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐的合成第三步1_乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮盐酸盐的合成往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(4. 9g，0. 21mol)，搅拌至溶液变澄清，然 后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-乙酰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(50g， 0. 21mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入10 %的硫酸 (lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤液浓 缩得到棕色固体，为1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸盐(11.7g，0. 046mol，收率22%)。实施例257、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成H一步!-,叔Til羰基-4-羟亚胺哌卩定伯合成将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(378. lg，1. 9mol)、盐酸羟胺(266g，3. 8mol)、碳酸钾 (524. 4g,3. 8mol)和乙醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加入 水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压旋干，得到黄色液体，为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(378. lg, 1. 77mol，收率 93% )。II二步a- Mrmm^ -4-羟亚H安哌卩定甲asuii盐的合成将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(137g，0.64mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至 0°C，慢慢加入对甲苯磺酰氯(134g，0.71mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室 温(25°C )继续搅拌2h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分 相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-叔 丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐(176. 6g，0. 48mol，收率75% )。第三步!-叔丁氧羰基-3-氧基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成
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往无水乙醇(1000mL)中慢慢加入金属钠(3. lg，0. 14mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (50g，0. 14mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入1N的柠檬 酸(lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤 液浓缩得到棕色固体，为1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐(11.4g，0. 028mol，收 率20% )。实施例267、1- Mirmm^ -3- M某-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成m :1-釘氧應-4-羊侧安霧白始成,将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(418g，2. lmol)、盐酸羟胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸 钠(436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加热至50°C反应0. 5h。减压蒸出溶剂，向残余物加 入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤， 滤液减压旋干，得到浅黄色液体，为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(382g，1.79mol，收率 85% )。实施例27 7、1- Mirmm^ -3- M某-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成H !-釘氧應-4-羊侧安霧喊石黄酣白始成,将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(128. 4g,0. 6mol)加入到四氢呋喃(1L)中，然 后加入碳酸钾(165. 6g，1. 2mol)，冷却至0°C，慢慢加入对甲苯磺酰氯(125. 3g，066mol)。反 应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室温(25°C )继续搅拌过夜。减压蒸出四氢呋喃，向 残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干 燥。过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色固体，为1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐 (176. 6g，0. 48mol，收率80% )。实施例287、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成II二步!-,叔T氧-4-羟亚fl安哌卩定甲基Hit盐的合成将1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶(128. 4g,0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷却至 0°c，慢慢加入对甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反应液保持在0°C下搅拌0. 5h，然后升至室 温(25°C )继续搅拌4h。减压蒸出吡啶，向残余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分 相，有机相用饱和食盐水洗涤后硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，为1-叔 丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐(143. 6g，0. 49mol，收率82% )。第三步!-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐的合成往无水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金属钠(3. 9g，0. 17mol)，搅拌至溶液变澄清， 然后冷却至0°C。往生成的乙醇钠溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟亚胺哌啶甲基磺酸盐 (50g，0. 17mol)和硫酸镁(100g)，然后升温至30°C搅拌2h。过滤，往滤液中加入1N的柠檬 酸(lOOOmL)，并搅拌0.5h。减压蒸出乙醇和水。残余物分散于乙醇(500mL)中，过滤。滤 液浓缩得到棕黄色固体，为1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮柠檬酸盐(15. 8g，0. 039mol, 收率23% )0
权利要求
3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是，制备过程包括以下步骤a、1-R1-4-哌啶酮与盐酸羟胺在碱存在下反应生成1-R1-4-羟亚胺哌啶，反应式为b、1-R1-4-羟亚胺哌啶在碱存在下与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反应生成相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐，反应式为c、1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐在醇钠或醇钾存在下经过尼伯尔重排，然后经酸处理就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐中的一种，再通过常规的衍生化反应合成相应的衍生物，反应式为其中R1为苄氧碳基、苄基、乙酰基或叔丁氧羰基中的一种，R2为对甲苯基或甲基。F2009100570447C0000011.tif,F2009100570447C0000012.tif,F2009100570447C0000013.tif
2.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是， 步骤a中碱采用无机碱及有机碱，盐酸羟胺用量为底物摩尔量的2倍，步骤a反应在溶剂中 进行，溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种，反应温度为40°C 60°C。
3.根据权利要求2所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是， 无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种，有机碱选 自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种，无机碱或有机碱用量为反应底物摩尔量的2倍。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是， 步骤b的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或吡啶中的一种，碱用量为反应底物 摩尔量的2-10倍，步骤b反应在溶剂中进行，溶剂选自吡啶、四氢呋喃或甲苯中的一种，底 物重量与溶剂体积比例为1 5 1 10，反应温度为01 251。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是， 步骤c采用1-2倍底物摩尔量的醇钠或醇钾与底物反应，并加入2倍底物重量的MgS04，酸 处理的酸选自氢卤酸、硫酸、柠檬酸、草酸或醋酸中的一种，步骤c在溶剂中进行，反应溶剂为乙醇或甲醇，反应温度为0°c 25°C。
6.根据权利要求5所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法，其特征是， 所述的醇钠选自乙醇钠或甲醇钠，所述的醇钾选自乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物的制备方法。主要解决原制备过程中步数繁多以及收率偏低的技术问题。本发明以1-R1-4-哌啶酮为起始原料，与盐酸羟胺在碱存在下反应生成1-R1-4-羟亚胺哌啶；1-R1-4-羟亚胺哌啶与对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反应生成相应的1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐；1-R1-4-羟亚胺哌啶甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐在醇钠存在下经过Neber重排(尼伯尔重排)，然后经酸处理后就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氢卤酸盐或硫酸盐等。本发明提供一种有效合成3-氨基-4-哌啶酮及其相应衍生物中间体的方法。
文档编号C07D211/74GK101857565SQ20091005704
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者尹云星, 施一峰, 朱晨江, 郑宝江, 陈曙辉, 马汝建, 龚万本 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;天津药明康德新药开发有限公司