专利名称：钴盐催化的芳卤与卤代烷直接交叉偶联合成烷基取代苯的方法
技术领域：
本发明涉及一种垸基取代苯的合成方法，特别涉及一种将芳基卤化物与卤代垸烃在 镁和钴盐存在下通过直接交叉偶联反应合成烷基取代苯的新方法。
背景技术：
过渡金属催化的交叉偶联反应在材料科学和医药工业方面具有重要作用，作为一种 不可替代的C-C键的形成工具，在实验室或者工业上被广泛地使用[①Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide, (Ed. N. Miyaura), Topics in Current Chemistry, Series 219， Springer-Verlag, New York, 2002，②Eur. J. Org. Chem. 2004, 2081]。通过过渡金属催化
格氏试剂与卤代烷烃的偶联，可以完成通常由SN2取代反应不能实现的芳基-垸基的偶联，
从而为一些烷基取代苯的合成提供便利，并在一些医药中间体及生物活性物质的合成中
得到广泛应用。如专利申请号为200410079508的专利，公开了芳基格氏试剂与溴卤代垸 偶联合成辅酶Q'。的方法。而大多数实例中都采用钯和镍等金属做催化剂，前者价格昂贵， 后者毒性较大。近几年来，更为绿色、价廉的铁盐和钴盐催化的格氏试剂的交叉偶联反 应取得了较大突破。例如FUrstner A.等人报道了铁催化的垸基格氏试剂与含多种官能 团的芳基卤代烃以及芳基格氏试剂与溴/碘代烷烃的偶联(Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41, 609; Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 43， 3955)，其产率大都在80%以上。Oshima
^等人报道了0>(:12催化的芳基格氏试剂与溴代烷烃的偶联，并用于具有降低眼内压作
用的前列腺素AH13205的合成(J. Am. Chem. Soc.， 2006， 128, 1886 )。然而，在所有 关于格氏试剂偶联的报道中，都需要事先将其中的一个组分做成格氏试剂。由于引发温 度较高，加上格氏试剂形成时伴随大量热放出，在格氏试剂的引发阶段具有较大的危险 性，尤其是对于大批量的工业制备。而且，许多官能团在格氏试剂的制备过程中容易遭 到破环(J. Org. Chem. 2003， 68, 3695， Org. Process Res. Dev. 2006， 10, 1258， Org. Process Res. Dev. 2007， 11， 1135)。虽然，最近有一实例报道了在镁存在下，铁催化的卤代芳 烃与卤代垸烃的直接交叉偶联，避免了格氏试剂的预先制备。但是，绝大部分例子都只 能获得中等产率。该反应体系还需要加入过量的昂贵的含氮配体，对资源产生浪费，增 加了生产成本；而且官能团容忍度不高，含有腈基时反应不能进行；这些缺陷都限制了该方法在工业上的实际应用(Angew. Chem. Int. Ed. 2009， 48, 607)。
发明内容
本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的问题，提供一种在室温或低于室温 的条件下，将钴盐、镁、芳基溴和溴代垸烃一起直接加入反应容器中， 一锅法合成烷基 取代苯的方法。该方法无需事先制备格氏试剂就能合成烷基取代苯，本发明的方法具有 简单易行、成本低廉、生产安全、且产率高等优点。
为实现本发明的目的，本发明采用以下措施构成的技术方案来实现的。 本发明钴盐催化的芳基溴和溴代垸烃的直接交叉偶联制备垸基取代苯的方法，其特 征是采用将钴盐、镁、芳基溴、溴代垸烃、配体和溶剂一起直接加入反应容器，在温度 为0-30'C条件下，并在惰性气体保护下，搅拌反应2-6h， 一锅法合成烷基取代苯，其 反应通式如下
ArX + RX Mg，Co我L—i純 solvent
上述反应式中，ArX代表芳基卤，包含卤代苯和卤代萘；其中卤代苯具有如下i的 结构，卤代萘具有如下ii的结构；
ii
X = Cl， Br， I X = Cl， Br, I
其中，R!为邻位、间位、对位取代基，可以是含l-10个碳的垸基、苯基、酯基、
腈基、垸氧基；或不含活性氢的氨基，保护的縮醛；
卤代萘可以是a卤代萘，或者p卤代萘，R2为萘环上的任意位置取代基，可以是含 l-6个碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氢的氨基，保护的縮醛；
RX代表非活化或者活化的卤代垸烃，活化的卤代烷烃是指卤素处于具有吸电基团 如酯基、腈基、或者不饱和基团如烯基、炔、苯基的a位，卤素包含氯、溴、碘；
所述钴盐用量为1-5%摩尔百分比；配体用量为钴盐的2倍；芳基卤与卤代垸烃的 摩尔比为0.8-1.2，浓度为0.1-0.2 mol/L。
上述技术方案中，所述钴盐选自CoCl2、或CoS04、或Co(N03)2、或Co(CH3COO)2、 或Co(AcAc)2、或Co(AcAc)3 ，其中(AcAc为乙酰丙酮)，或0)203。上述技术方案中，所述钴盐Co(AcAc)3为催化剂时产率更高。 上述技术方案中，所用配体为二元胺的烷基化产物，如TMEDA (四甲基乙二胺)， 或TMCHDA(四甲基1, 2-环己二胺)。
上述技术方案中，在芳基卤与仲垸基卤代垸反应时，所述TMCHDA给出更高的产率。
上述技术方案中，芳基卤与伯垸基卤代烷偶联时，所述TMEDA是更好的选择。 上述技术方案中，所用溶剂为醚类溶剂，如乙醚，或四氢呋喃，或2-甲基四氢呋喃。 上述技术方案中，所述四氢呋喃是最佳选择，使用前用钠处理。 上述技术方案中，所述惰性气体为氩气，或氮气。 本发明与现有技术相比具有以下特点及有益技术效果
1、 本发明采用一锅法完成卤代芳烃与卤代烷烃的直接交叉偶联，无需事先制备格氏 试剂，因此该方法具有工艺简单易行、成本低廉、且产率高等优点。
2、 本发明的方法在整个反应过程的温度不超过溶剂沸点，增强了官能团的容忍度， 并大大提高了反应的安全性。
3、 本发明所用的催化剂及配体均为催化量，节约了资源和生产成本。
具体实施例方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的祥细说明，但本发明的内容不仅限于实施 例中所描述的内容。
本发明所述一锅法合成烷基取代苯的典型实例的配料及工艺条件如下于干燥的 500 mL烧瓶中加入0.05 mol卣代芳烃、0.05 mol卣代径、2.5 mmol钴盐、0.06 mol镁条、 5mmol配体、250mL新蒸四氢呋喃；在氩气体保护下，温度为0"-30'C条件下搅拌反 应2-6h;再加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥， 蒸出乙酸乙酯后，再用减压蒸馏或者柱分离得相应的垸基取代苯。
实施例l:
CoCl/TMEDA催化的对溴甲苯与正溴丁烷交叉偶联合成4-甲基-正丁基苯 于干燥的500 mL烧瓶中加入对溴甲苯8.55 g( 0.05 mol)、正溴丁垸6.85 g( 0.05 mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5腿ol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1腿ol)、 250 mL
新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在25X:搅拌反应2h;加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙 酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体 6g，产率81%。实施例2:
CoCl2/TMEDA催化的溴苯与溴代十二烷偶联合成正十二烷基苯 于干燥100 mL烧瓶中加入溴苯1.73 g (0.011 mol)、溴代十二垸2.49 g (0.01 mol)、 CoCl264.9mg(0.5mmol)、镁条0.29g (0.012 mol)、 TMEDA116mg (l腿ol)、 60 mL 新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，2(TC度搅拌反应5h;加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯 萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脱剂柱分离 得无色液体1.8 g，产率78%。 实施例3:
Co(AcAc)3/TMEDA催化的溴苯与溴代十二烷偶联合成正十二垸基苯 于干燥lOOmL烧瓶中加入溴苯1.73 g (0.011 mol)、溴代十二垸2.49 g (0.01 mol)、 Co(AcAc)3180mg(0.5廳o1)、镁条0.29g (0.012 mol)、 TMEDA116mg (l画ol)、 60 mL新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在室温搅拌反应4.5h;加入饱和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脱剂 柱分离得无色液体1.95 g，产率84%。 实施例4:
Co(AcAc)/TMCHDA催化的溴苯与环己基溴偶联合成环己基苯 于干燥100 mL烧瓶中加入溴苯1.57 g (0.01 mol)、环己基溴1.63 g (0.01 mol)、 Co(AcAc)3 180mg(0.5腿o1)、镁条0.29 g (0.012 mol)、 TMCHDA170mg (l腿ol)、 50mL新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在O'C,搅拌反应5h;加入饱和氯化氨溶液， 乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚做洗脱 剂得无色液体l. 18 g，产率73.7%。 实施例5:
Co(AcAc)3/TMEDA催化的邻溴苯甲腈与正溴丁烷偶联合成邻丁基苯甲腈 于干燥的500 mL烧瓶中加入溴苯9.1 g (0.05 mol)、正溴丁垸6.85 g (0.05 mol)、 Co(AcAc)3 0.9 g( 2.5 mmol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA581 mg (5匿ol)、 250 mL
新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在0。C搅拌反应6h;加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯
萃取，饱和食盐水洗涤;无水硫酸钠干燥,蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体4. 6g， 产率57.7%。 实施例6:
CoC12/TMEDA催化的溴苯与溴乙酸乙酯偶联合成苯乙酸乙酯于干燥的500 mL烧瓶中加入溴苯9.1 g (0.05 mol)、溴乙酸乙酯8.35 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA581 mg (5腿ol)、 250 mL
新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在0。C搅拌反应5h;加入饱和氯化氨溶液，乙酸乙酯 萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色液体6g， 产率73.2%。
CoCVTMEDA催化的l-溴-6-甲氧基萘与2-溴丙酸乙酯偶联合成2- (6-甲氧基萘-1-基)丙酸乙酯，结构式
于干燥的500 mL烧瓶中加入l-溴-6-甲氧基萘11.85 g(0.05 mol)、 2-溴丙酸乙酯9 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 581 mg (5 mmol)、 250mL新蒸四氢呋喃，在氩气体保护下，在O'C搅拌反应5h;加入饱和氯化氨 溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石油醚 -乙酸乙酯做洗脱剂柱分离得液体8.2 g,产率63.5%。
CoC12/TMEDA催化的l-溴-4甲氧基甲氧基苯与溴丙烯偶联合成l-烯丙基-4-甲氧基 甲氧基苯，结构式
于干燥的500 mL烧瓶中加入l-溴-4甲氧基甲氧基苯10.85 g (0.05 mol)、溴丙烯 6.05 g (0.05 mol)、 CoCl2 324.5 mg( 2.5 mmol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 581 mg (5mmoD、 250mL新蒸四氢呋喃，在氮气体保护下，在0'C搅拌反应5h;加入饱和氯 化氨溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，用石 油醚-乙酸乙酯做洗脱剂柱分离得无色液体6.4 g,产率71.8%。
实施例9:
CoCl/TMEDA催化的对氯甲苯与正碘丁垸偶联合成4-甲基-正丁基苯
于干燥的500 mL干燥的烧瓶中加入对氯甲苯7.6 g(0.06 mol)、正碘丁垸9.2 g (0.05
实施例7:
实施例8:mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5 mmol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1 mmol)、 250
mL新蒸四氢呋喃，在氮气体保护下，在30'C搅拌反应6h;加入饱和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色 液体3. lg，产率41.8%。 实施例10-
CoCl2/TMEDA催化的碘苯与正氯丁烷偶联合成正丁基苯
于干燥的500 mL干燥的烧瓶中加入碘苯10.2 g(0.05 mol)、正氯丁烷5.78 g(0.0625 mol)、 CoCl2 65 mg( 0.5腿ol)、镁条1.44 g (0.06 mol)、 TMEDA 116 mg (1腿ol)、 500 mL新蒸四氢呋喃，在氮气体保护下，在25'C搅拌反应2h;加入饱和氯化氨溶液，乙 酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯后，再减压蒸馏得无色 液体5.8g，产率..86.5%。
权利要求
1. 一种钴盐催化的芳卤与卤代烷直接交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于采用将钴盐、镁、芳基卤、卤代烷烃、配体和溶剂一起直接加入反应容器，在温度为0-30℃条件下，并在惰性气体保护下，搅拌反应2-6h，一锅法合成烷基取代苯，其反应通式如下上述反应式中，ArX代表芳基卤，包含卤代苯和卤代萘；其中卤代苯具有如下i的结构，卤代萘具有如下ii的结构；X＝Cl，Br，IX＝Cl，Br，I其中，R1为邻位、间位、对位取代基，可以是含1-10个碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氢的氨基，保护的缩醛；卤代萘是α卤代萘，或者β卤代萘，R2为萘环上的取代基，可以是含1-6个碳的烷基、苯基、酯基、腈基、烷氧基；或不含活性氢的氨基，保护的缩醛；RX代表非活化或者活化的卤代烷烃，活化的卤代烷烃是指卤素处于具有吸电基团如酯基、腈基、或者不饱和基团如烯基、炔、苯基的α位，卤素包含氯、溴、碘；所述钴盐用量为1-5％摩尔百分比；配体用量为钴盐的2倍；芳基卤与卤代烷烃的摩尔比为0.8-1.2，浓度为0.1-0.2mol/L。
2. 根据权利要求1所述的交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于钴盐催化剂选自CoCl2,或CoS04，或Co(N03)2，或Co(CH3COO)2，或Co(AcAc)2，或Co(AcAc)3，或0)203。
3. 根据权利要求1或2所述的交叉偶联合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述钴盐Co(AcAc)3为催化剂的产率高。
4. 根据权利要求1所述的交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于所述配体为二元胺的烷基化产物，如TMEDA (四甲基乙二胺)，或TMCHDA(四甲基1， 2-环己二胺)。
5. 根据权利要求1所述的交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于在芳基鹵与仲烷基卤代烷反应时，所述TMCHDA给出产率高。
6. 根据权利要求1或4所述的交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于芳基卤与伯垸基卤代烷偶联时，选择TMEDA。
7. 根据权利要求1所述的交叉偶联合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述溶剂为醚类溶剂，如乙醚，或四氢呋喃，或2-甲基四氢呋喃。
8. 根据权利要求1或7所述的交叉偶联合成垸基取代苯的方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃，使用前用钠处理。
9. 根据权利要求1所述的交叉偶联合成烷基取代苯的方法，其特征在于所述惰性气体为氩气，或氮气。
全文摘要
本发明公开了一种在镁存在下，钴盐催化的芳卤与卤代烷直接交叉偶联合成烷基取代苯的新方法。该方法采用在室温或低于室温的条件下，并在惰性气体保护下，将钴盐、镁、芳基卤和卤代烷烃、溶剂和配体一起直接加入反应容器，一锅法合成烷基取代苯。本发明的方法不仅避免了格氏试剂的预先制备工艺过程，具有工艺简单易行、成本低廉、生产安全等优点；而且反应体系所用反应物料价廉易得；合成的烷基取代苯产率高。
文档编号C07C69/00GK101508625SQ20091005877
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者余孝其, 陈善勇 申请人:四川大学