专利名称：甘油甲缩醛的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甘油甲縮醛的合成方法。
背景技术：
甘油甲缩醛是优良的医用和兽用溶剂，具有提高兽药稳定性、降低溶液粘度、减少药物 残留和毒副作用、缓释和增效作用的特性，在医药和兽药上应用日益广泛。
国外已于上世纪70年代就用于医药制剂，《Mrecklndex》已将其作为药用溶剂收载。甘 油甲縮醛可用于制备注射液、口服液、霜剂等常规剂型。近年来，广泛用于制备长效注射液、 控释注射液等新剂型，有关新专利不断出现。
1996年农业部标准《伊维菌素注射液》中收载了甘油甲縮醛，2000年版《中国兽药典》 也收载了甘油甲縮醛。但由于国内直至上世纪九十年代末仍然没有生产这个产品，所以一段 时期内，完全依赖进口，因其价格昂贵(1700元/Kg)，耗用了大量的国家外汇。
我国是一个农业大国。畜牧业和水产养殖业不仅为我国十三亿多人口提供了丰富的肉、 蛋、奶和鱼、虾类产品，而且还大量出口，赚取外汇。随着人民生活水平的不断提高，对这 类产品不仅有量的需求，更要求有质的保证。而因毒付作用、药物残留、食物链传递等因素 导致的食品安全问题已经引起了政府的高度重视和老百姓的极大关注。只有安全有效的兽药 制剂，才能保证畜牧业生产的健康发展，才能保证食品的安全性。 一个安全有效的兽药制剂， 不仅有赖于药物本身的疗效和安全性，而且也有赖于合适的辅料及其合理组方。因此，从某 种意义上说，辅料与活性成分一样重要。
随着中国对外开放日益扩大、科技实力不断增强，世界上新型药物分子实体大多数能在 国内同步生产上市，但由于辅料的研究与生产滞后，存在着许多空白领域，极大地限制了新 药应用或影响使用效果。
国外已报道的合成路线主要有两条以三聚甲醛为原料和以多聚甲醛为原料的路线。
(1) 以三聚甲醛为原料的路线H.Hibbert和N.M.Carter等人在[J]丄Am.Chem.Soc， 1928，
50: 3120-3127中研究了甘油甲縮醛的制备和分离技术，A型和B型异构体的特性。
(2) 以多聚甲醛为原料的路线P.Gimeno等人在[P] .Span: 475,852， 1979中探讨了甘油
甲縮醛的合成技术、产品稳定性及药理作用。 以固体三聚甲醛为原料的路线，这种方法的特点是产品质量高，后处理方便，但原料价格昂贵，大量使用需进口。以固体多聚甲醛为原料的路线，此法原料价格相对便宜，大量使 用也需要进口，反应时间较长。上述方法属固-液非均相反应，反应吋间较长。为解决原料来 源，避免固-液两相反应，本发明采用以价廉易得的甲醛水溶液直接与甘油均相缩合得甘油甲 縮醛。
发明内容
本发明的主要技术方案是利用甘油和甲醛水溶液为原料，在催化剂的作用下反应，对反 应产物进行提纯得到纯净产品。
一种合成甘油甲缩醛的合成方法，所选用的合成路线是甘油与30 36wtM甲醛水溶液 在催化剂的作用下，縮合生成4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷和5-羟基-l， 3-二氧环己烷的混合物， 然后经纯化得到纯品甘油甲縮醛。
所述催化剂为有机酸和/或无机酸，有机酸为甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸和/或苯磺酸 等；所用无机酸包括HC1、 H2S04、 H3P04和/或H2S03等。
所述縮合反应温度在9(TC到150'C下进行。
所述甘油与甲醛的用量摩尔比为0.9: 1.1 1: 0.9。
所述缩合反应时间在2到5小时。
采用上述方法能够利用价廉易得的甲醛水溶液直接与甘油合成甘油甲縮醛，转化率达到 79%-95%，收率63%—93%,产品纯度99%。
具体实施例方式
实例一36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比l: 1)混合，以30wt"y。盐酸为催 化剂，用量为反应物重量的1%。，在9(TC条件下縮合反应5小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛 (其中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己垸约为40%)，产品纯度 99.2%、转化率93.2%、收率88.9%、选择性95.4%,沸点190-196。C。
实例二 30wtX甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比1: 1.05)混合，以硫酸为催化剂， 用量为反应物重量的1%。，在9(TC条件下经缩合反应5小时，蒸馏得到产品甘油甲缩醛(其 中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己烷约为40%)，产品纯度99.4%、 转化率94.2%、收率89.8%、选择性95.3%，沸点190-196°C。
实例三35wtM甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比l: 0.95)混合，以苯甲酸为催化 剂，用量为反应物重量的1%。，在15(TC条件下经缩合反应2小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛 (其中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己烷约为40%)，产品纯度 99.0%、转化率80.4%、收率72.7%、选择性90.4%，沸点190-196°C。
实例四33wtM甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比l: 0邻)混合，以苯磺酸为催化 剂，用量为反应物重量的1%。，在12(TC条件下经缩合反应3小吋，蒸馏得到产品甘油甲缩醛 (其中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%, 5-羟基-1, 3-二氧环己烷约为40%),产品纯度99.2%、转化率95.4%、收率93.0%、选择性97.5%，沸点190-196°C。
实例五36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比1: l)混合，以H3P04为催化剂，
用量为反应物重量的1%。，在120'C条件下经縮合反应3小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛(其 中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己烷约为40%)，产品纯度99.3%、 转化率91.3%、收率86.9%、选择性95.2%，沸点190-196°C。
实例六30wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比l: 1)混合，以甲酸为催化剂， 用量为反应物重量的1%。，在120'C条件下经縮合反应3小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛(其 中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊垸约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己烷约为40%),产品纯度99.4%、 转化率91.1%、收率81.4%、选择性89.4%，沸点190-196。C。
实例七35wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比l: 1)混合，以乙酸为催化剂， 用量为反应物重量的1°;，在120。C条件下经縮合反应3小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛(其 中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊垸约为60%， 5-羟基-l， 3-二氧环己烷约为40%)，产品纯度99.2%、 转化率79.6%、收率63.1%、选择性79.3%，沸点190-196°C。
实例八36wt^甲醛水溶液和甘油(甲醛和甘油摩尔比1: l)混合，以苯乙酸为催化剂， 用量为反应物重量的1%。，在12(TC条件下经縮合反应3小时，蒸馏得到产品甘油甲縮醛(其 中4-羟甲基-l， 3-二氧环戊烷约为60%， 5-羟基-1, 3-二氧环己烷约为40%)，产品纯度99.1%、 转化率79.9%、收率73.2%、选择性89.4%，沸点190-196°C。
权利要求
1、一种合成甘油甲缩醛的合成方法，其特征在于甘油与30～36wt％甲醛水溶液在催化剂的作用下，缩合反应生成4-羟甲基-1，3-二氧环戊烷和5-羟基-1，3-二氧环己烷的混合物，然后经纯化得到纯品甘油甲缩醛。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂为有机酸和/或无机酸。
3、 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于有机酸为甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸， 无机酸为HC1、、 H2S04、 H3P04禾口/或H2S03。
4、 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述縮合反应在卯。C到15(TC下进行。
5、 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述甘油与甲醛的用量摩尔比为0.9: U l: 0.9。
6、 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述縮合反应时间在2到5小时。
全文摘要
本发明设计一种直接用甘油和甲醛水溶液作为原料合成甘油甲缩醛的方法，甘油与甲醛在催化剂的作用下，缩合生成4-羟甲基-1，3-二氧环戊烷和5-羟基-1，3-二氧环己烷的混合物，然后经纯化得到纯品甘油甲缩醛。采用上述方法能够利用价廉易得的甲醛水溶液直接与甘油合成甘油甲缩醛，转化率达到79％-95％，收率63％-93％，产品纯度99％。
文档编号C07D319/00GK101525329SQ20091006143
公开日2009年9月9日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者池汝安, 沈喜洲, 王继科 申请人:武汉工程大学;武汉市艾普商务发展有限责任公司