专利名称：一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法。该化合物可用于合成 药物中间体、高糖类化合物。
背景技术：
2-羟甲基丙烯酸酯类化合物(式l)，是一类重要的有机中间体，不仅用于合成具 有抗癌活性药物的中间体，而且可以用于合成高糖类化合物。 2-羟甲基丙烯酸酯类的合成大部分采用Baylis-Hillman反应，以丙烯酸酯和多 聚甲醛为原料在适当催化剂的作用下反应生成的。Baylis-Hillman反应是一个能在温和条
件下高效地形成c-c键的反应，由于其具有原子经济性和生成多官能团产物的特点，被广
泛用于具有生物活性的化合物。然而，该反应同时存在速度慢、反应产率低等问题。Drewes 等人(Synth. Commun. 1987， 17， 291-298)以多聚甲醛和丙烯酸乙酯为原料，以DABCO(三乙 烯二胺)为催化剂，在密封的体系内95t:反应4h，得到2-羟甲基丙烯酸乙酯，但收率仅有 30%。中科院大连化学物理研究所的郑卓等(Organic Letters. 2006， 8， 3359-3362)采用 同样的原料和催化剂，在水和THF混合溶剂中，常温下搅拌36h得到2-羟甲基丙烯酸乙酯， 报道收率为80%，是各种文献中报道的合成2-羟甲基丙烯酸酯类化合物收率较高的方法。
按照郑卓等报道的2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成工艺进行反应，在反应起 始阶段，体系的pH值为10，随着反应的进行pH值逐渐下降，pH值小于9以后，反应的速度 越来越慢，并且反应中的各种副产物随之增多，产物的含量不升反降。经过发明人对反应中 生成的杂质进行分离和结构鉴定，发现这些杂质中的其中一种为双分子醚类杂质，Ronald F等人(Macromolecules, 1991， 24， 2043-2047)对该杂质的产生机理进行过详细的研究，是 由于催化剂DABC0的存在所致，但这些研究没有说明反应液pH发生的变化。得到的2-羟甲 基丙烯酸乙酯收率50%，2-羟甲基丙烯酸甲酯的收率仅为35%，若按照这样的反应效果， 进行2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成，产品的制造成本很高，不具有工业实施性。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法，以改进的
Baylis-Hillman反应进行产物的合成，该方法克服了传统Baylis-Hillman反应速度慢，反
应产率低的问题。
3<formula>formula see original document page 4</formula> 式2 操作步骤为 1)将磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；
2)将丙烯酸酯和THF混合； 3)将甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同时添加催化剂DABCO，搅拌 反应，添加碱调节pH值，直到反应完成，经过后处理，得到目标产物。 其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩尔比为1 : 1 2;丙烯酸酯和催化剂DABCO的摩 尔比为l : 0.02 0.3;碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。 本发明方法，降低了甲醛与产物发生縮醛副反应的机会；可有效调节反应液的pH 值，减少副产物的生成；提高了催化剂DABCO使用效果；保证了反应速度；避免了因反应速 度渐慢而不得不补加过量催化剂的问题，大大降低了生产成本；使得目标产物的收率提高 至80-90%，并提高了产品品质；大大縮短了反应时间，提高了生产效率；整个工艺易于操 作，易于工业化。
具体实施例 本发明可用以下非限定性实施例作进一步的说明。
实施例1 :2-羟甲基丙烯酸乙酯的合成 250ml反应瓶中加入33. 4g多聚甲醛、60g水、1. 7ml磷酸(lmol/L)，密封搅拌 升温至95t:，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入lOOg丙烯酸乙酯， 16. 7gDABC0，0.08g对甲氧基酚，100ml THF，室温搅拌至完全溶解，然后加入事先准备好的 甲醛水溶液，匀速加入3ml 30X氢氧化钠溶液，调节体系pH值为碱性。搅拌4.5h进行后 处理加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2 小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，接收120 122°C /130Pa馏分得到2_羟甲基 丙烯酸乙酯112g，纯度为98.3X，收率86%。
实施例2 :2-羟甲基丙烯酸丙酯的合成 250ml反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml磷酸(lmol/L)，密封搅拌升温至 8(TC，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入100g丙烯酸丙酯、9. 6gDABC0、 100ml THF，5(TC搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，加入4ml 30%氢氧化钾溶液， 调节体系pH值为碱性，搅拌6h进行后处理加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7， 分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，得到 2_羟甲基丙烯酸丙酯115g，纯度为99. 0 % ，收率88. 5 % 。
实施例3 :2-羟甲基丙烯酸甲酯的合成 250m 1反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml lmol/L磷酸，密封搅拌升温至95t:，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入86g丙烯酸甲酯、9. 6gDABC0、 100mlTHF，80。C搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，温度85。C，加入4ml 30%碳酸 钠溶液，调节体系pH值为碱性。搅拌8h进行后处理加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH 值至7，分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏， 接收馏分110 112°C /130Pa，得到2-羟甲基丙烯酸甲酯95g，纯度为98. 1%，收率82%。
实施例4 :2-羟甲基丙烯酸丁酯的合成 250ml反应瓶中加入45g多聚甲醛、80g水、2. 3ml磷酸(lmol/L)，密封搅拌升温至 65t:，反应4h后冷却至常温备用。在1000ml反应瓶中加入120g丙烯酸丁酯、9. 6gDABC0、 100mlTHF，6(TC搅拌至完全溶解，加入准备好的甲醛水溶液，加入4ml 30%氢氧化钾溶液， 调节体系pH值为碱性，搅拌6h进行后处理加氯化钠20g使水相饱和，盐酸调pH值至7， 分液，有机相加入20g无水硫酸钠搅拌2小时，过滤。滤液脱除溶剂后进行减压蒸馏，得到 2_羟甲基丙烯酸丁酯107g，纯度为99. 0 % ，收率88. 5 % 。
对比实施例 在搅拌下将甲醛(33gl. lmol)溶于100ml水中，滴加4ml磷酸。将混合物加热到 9(TC时间1. 5小时。当溶液冷却到室温，加入100ml四氢呋喃，109ml 1. Omol丙烯酸乙酯， 和11. 3g 0. lmol的DABC0，在室温下搅拌混合溶液36小时，加入35g氯化钠和100ml乙醚。 有机相分离，然后采用乙醚从水相中提取产品，用盐水洗涤，减压蒸 ，得到1.04g产品，收 率80%。
权利要求
一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物(式1)的合成方法，操作步骤为n＝0-3式11)将磷酸和多聚甲醛混合得到甲醛水溶液；2)将丙烯酸酯和THF混合；3)将甲醛水溶液添加到丙烯酸酯和THF的混合液中，同时添加催化剂DABCO，搅拌反应，添加碱调节pH值，直到反应完成，经过后处理，得到目标产物。F2009100771643C0000011.tif
2. 根据权利要求l所述的操作步骤，其中，丙烯酸酯和多聚甲醛的摩尔比为l : l 2。
3. 根据权利要求1所述的操作步骤，其中，丙烯酸酯和催化剂DABC0的摩尔比为1 : 0. 02 0. 3。
4. 根据权利要求1所述的操作步骤，其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。
全文摘要
本发明公开了一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法，将甲醛的水溶液滴加到丙烯酸酯和催化剂三乙烯二胺(DABCO)的THF溶液中，搅拌反应，反应过程中调节体系pH值，反应结束，经过后处理得到产品，该方法有效改善了传统Baylis-Hillman反应存在的反应速度慢、产物收率低的缺点，具有操作简单、生产成本低、生产周期短且产品品质好等特点。
文档编号C07C69/732GK101781212SQ20091007716
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者赵文超, 陈东阳, 麻忠利 申请人:北京英力科技发展有限公司