专利名称：2，4-二双键十五碳膦酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种VA羧酸酯的重要中间体3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯的合成方法。
背景技术：
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要产品，其中VA的羧酸酯类衍生物如VA乙酸酯、棕榈酸酯等，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中；世界上各大公司的产品均以VA羧酸酯为主，3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(以下简称2，4—二双键十五碳膦酸酯)是以Wittig—Horner反应为特征的C15+C5路线合成VA烃基酸酯的关键中间体(其中R1为烷基)，因此对2，4—二双键十五碳膦酸酯的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
2，4—二双键十五碳膦酸酯的制备和应用逐渐被人们重视。它最主要的制备方法是由1，3位二双键的十五碳膦酸酯或1，4位二双键的十五碳膦酸酯重排得到的，如下所示
而1，3(或1，4)位二双键的十五碳膦酸酯是由相应的十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Horner反应得来的；中间体2位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成，如下所示
β-紫罗兰酮 2位双键十四碳醛 中间体3位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与甲基锍翁盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到；而且此3位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2位双键十四碳醛，如下所示
β-紫罗兰酮 甲基锍翁盐末端环氧化物
3位双键的十四碳醛2位双键的十四碳醛 最后，十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Horner反应得到相应的的十五碳膦酸酯
十五碳膦酸酯还可以由以下方法制得
这种方法要求低温反应，且收率不高(78.4％)。
另外还有一条以β-紫罗兰酮为原料的合成路线，如下所示
β-紫罗兰酮 格氏产物
1，2，4-三双键十五碳膦酸酯 2，4-二双键的十五碳膦酸酯 在该条路线中，β-紫罗兰酮先和氯乙烯的格式试剂反应得到十五碳叔醇，此醇再与氯代亚膦酸二乙酯反应得1，2，4-三双键十五碳膦酸酯，然后用林德勒催化剂选择还原末端双键得2，4-二双键的十五碳膦酸酯，最后一步的选择性还原有较大难度。
上述几种方法都以β-紫罗兰酮为原料，合成路线比较长，通常都在三步以上。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种简捷的反应路线来制备2，4-二双键十五碳膦酸酯。
为此，本发明采用如下的技术方案2，4-二双键的十五碳膦酸酯的制备方法，以β-紫罗兰酮为原料与乙二膦酸四乙酯进行缩合反应，得到目标化合物2，4-二双键十五碳膦酸二乙酯，合成路线如下
所述的反应原料β-紫罗兰酮是大宗工业产品，乙二膦酸四乙酯可以按Arbuzov(阿尔布采夫)方法由二溴乙烷和亚膦酸三乙酯反应制备。
上述的制备方法，缩合反应在碱的存在下进行，碱的摩尔用量为乙二膦酸四乙酯摩尔用量的0.7-1.3倍，最好为等摩尔，以使反应尽量充分。
上述的制备方法，先加入反应原料乙二膦酸四乙酯，然后加入所述的碱，最后加入反应原料β-紫罗兰酮，所述的碱和β-紫罗兰酮采用滴加方式加入，这样有利于更好地控制反应。
上述的制备方法，所述的碱为醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂等强碱为好，其它强碱并无特殊限制。
上述的制备方法，缩合反应的温度为-50℃到0℃之间。
上述的制备方法，缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
本发明以β-紫罗兰酮为原料仅需一步反应即可生成目标产物2，4-二双键十五碳膦酸酯，工艺路线简捷，极具工业价值。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式 实施例中使用的分析仪器与设备气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMX II I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，上海天美7890F。
实施例1乙二膦酸四乙酯的制备 在配有温度计和回流冷凝管的1000ml三口瓶中；加入188g(1mol)二溴乙烷和516g(3mol)亚膦酸三乙酯，加热于150—160℃回流反应4小时，气相跟踪反应进行。之后降温到80℃，水泵减压蒸出未反应的原料；残留物为粗品，用油泵减压精馏得产品214.5g(约120-125℃/1mmHg)，气相分析表明产物含量为98.5％，收率71％。
结构验证 1HNMR(δ，ppm，CDCl3)1.33(t，J＝7.2Hz，12H，-CH3)，1.97-1.99(m，4H，-CH2-PO(OEt)2)，4.06-4.179(m，8H，PO(O-CH2-)2) 13CNMR(δ，ppm，CDCl3)61.96(O-CH2-)，19.16(-CH2-P)，16.45(-CH3)GC-MS(m/e)302，275，257，229，201，173，165(100％)，155，137，109 实施例22，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 在500ml三颈瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml乙二醇二甲醚，氮气保护，搅拌用冷浴冷却到—35℃，保持此温度批加入11.2克叔丁醇钾(0.1mol)，约10分钟加完，搅拌10分钟后，再滴加入19.2克β-紫罗兰酮溶于100ml乙醚的溶液(0.1mol)。约半小时加完，然后再搅拌半小时，薄层跟踪原料基本消失(展开剂乙酸乙酯石油醚＝13)，脱离冷浴，加入100ml甲苯和100ml水，搅拌半小时，期间温度自动升到12℃，分层，水层用100ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品17.3g(气相含量90.5％)，收率46.1％。
1HNMR(δ，ppm，CDCl3)1.01(s，6H，C(CH3)2)；1.32(t，J＝7.0Hz，6H，PO(OCH2-CH3)2)；1.45-1.47(m，2H，环上C-CH2)；1.59-1.63(m，2H，环上中间CH2)；1.68(s，3H，环上C＝C-CH3)；1.83(d，J＝3.5Hz，3H，CH3-C(3))；2.00(t，J＝6.2Hz，2H，环上C＝C-CH2-)；2.73(dd，J＝22.9Hz，8.0Hz，2H，-CH2-P)；4.06-4.14(m，4H，PO(O-CH2-)2)；5.43(d，J＝3.0Hz，1H，H-C(2))；6.06(s，2H，H-C(4)，H-C(5))； GC-MS(m/e)340，325(100％)，289，219，202，187，146，119，105，91，69 实施例32，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 在500ml三颈瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml四氢呋喃，搅拌用冷浴冷却到—45℃，保持此温度用针筒滴加入10mol/L的丁基锂正己烷溶液10ml(0.1mol)，约10分钟加完，搅拌10分钟后，再滴加入19.2克β-紫罗兰酮溶于100ml四氢呋喃的溶液(0.1mol)。约半小时加完，然后再搅拌半小时，薄层跟踪原料基本消失(展开剂乙酸乙酯石油醚＝13)，加入100ml甲苯和100ml水，搅拌半小时，期间温度自动升到15℃，分层，水层用100ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品18.4g(气相含量92％)，收率49.8％。
实施例42，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 在500ml三颈瓶中，加30.2g乙二膦酸四乙酯(0.1mol)和100ml二甲基甲酰胺，搅拌用冷浴冷却到—15℃，保持此温度滴加入含量55％的乙醇钠12.5克(0.1mol)，约10分钟加完，搅拌10分钟后，再滴加入19.2克β-紫罗兰酮(0.1mol)溶于100ml二甲基甲酰胺的溶液。约半小时加完，然后再搅拌半小时，薄层跟踪原料基本消失(展开剂乙酸乙酯石油醚＝13)，加入100ml甲苯和100ml水，搅拌半小时，期间温度自动升到5℃，分层，水层用100ml甲苯萃取，合并有机层，用50ml水洗，有机层水泵减压回收溶剂后用油泵蒸馏收集140-160℃/1mmHg馏分，得产品10.4g(气相含量91％)，收率27.8％。
实施例52，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 其它投料配比和反应过程同实施例4，只是反应溶剂用二甲基亚砜代替二甲基甲酰胺，最后得产品9.9g(气相含量91％)，收率26.5％。
实施例62，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 其它投料配比和反应过程同实施例3，只是反应溶剂用六甲基膦酰三胺代替四氢呋喃，最后得产品16.9g(气相含量88％)，收率43.7％。
实施例72，4-二双键十五碳膦酸酯的制备 其它投料配比和反应过程同实施例2，只是用叔丁醇钠代替叔丁醇钾，最后得产品17.1g(气相含量89％)，收率44.7％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
权利要求
1、2，4-二双键十五碳膦酸酯的制备方法，其步骤如下以β-紫罗兰酮为原料，其与乙二膦酸四乙酯进行缩合反应，得到目标化合物3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的缩合反应在碱的存在下进行，碱的摩尔用量为乙二膦酸四乙酯摩尔用量的0.7-1.3倍。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于先加入反应原料乙二膦酸四乙酯，然后加入所述的碱，最后加入反应原料β-紫罗兰酮，所述的碱和β-紫罗兰酮采用滴加方式加入。
4、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述的碱为醇类的碱金属盐或烷基锂。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的碱为乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或丁基锂。
6、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于缩合反应的温度为-50℃到0℃之间。
7、根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于缩合反应在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为醚类溶剂或偶极非质子溶剂。
8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基膦酰三胺。
全文摘要
本发明公开了一种维生素A中间体2，4-二双键十五碳膦酸酯的制备方法。现有的一些方法都以β-紫罗兰酮为原料，合成路线比较长，通常都在三步以上。本发明以β-紫罗兰酮为原料与乙二膦酸四乙酯进行缩合反应，得到目标化合物2，4-二双键十五碳膦酸二乙酯。本发明以β-紫罗兰酮为原料仅需一步反应即可生成目标产物2，4-二双键十五碳膦酸酯，工艺路线简捷，极具工业价值。
文档编号C07F9/00GK101544668SQ20091009723
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月30日 优先权日2009年3月30日
发明者虞国棋, 朱立权, 杨学英, 任建军, 代世荣, 党松年, 符 张, 宋小华 申请人:浙江医药股份有限公司维生素厂, 绍兴文理学院