专利名称：α，α-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别涉及a, a-氟氯芳曱基膦酸酯，还涉及a, a-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法。
背景技术：
近年来，a-氟膦酸酯(包括a-氟单取代和a, a-二氟双取代)因具有与母体磷酸 酯相似的结构和电子效应以及广泛的生物学活性，可作为螯合物配体、代谢物 探针和酶抑制剂使用，在有机化学、生物学和医药学领域受到日益关注(FrankAW. JOg C7^附，1965, 30, 3663; Fonong T et al. J爿"a/ C/2e附，1983, 55, 1089; Halazy S et al. C/zem 5bc, 1991, 113， 315; Martin SF et al. JOg C7 ew, 1994， 59, 4821; Yao ZJ et al.所oorg Afed C/zem, 1998, 6， 1799; Liu DG et al. 5zoorg A^d C7zem丄e"， 2003, 13， 3005; Wang G et al. C/zem， 2004， 47， 6902)。
同时，人们尝试着对其进行结构改造，以寻找高效、安全的化合物。蛋白 酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases， PTPs)催化蛋白质分子中特定位点的 磷酸化酪氨酸残基去磷酸化反应，在调控细胞生命活动中起着重要作用，其生 理功能与诸多人类疾病有密切关系，如癌症、神经系统疾病、糖尿病和肥胖等， 已成为治疗上述疾病的良好靶标。本发明人在PTPs活性探针库的前期研究中设 计了 a，a-氟氯芳甲基膦酸酯作为PTPs探针并进行了结构建模分析，结果显示， a,a-氟氯芳曱基膦酸酯作为PTPs抑制剂和磷酸模拟物具有独特的优势。但迄今 为止，a,a-氟氯芳甲基膦酸酯及其制备方法国内外均未见报道。
发明内容
有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种a， a-氟氯芳曱基膦酸酯，可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为a-氟磷酸酯的合成中间体。
为达到此目的，在本发明的第一方面，提供了一种a,a-氟氯芳甲基膦酸酉旨,具有如下通式(I):
(i)
式中，r'为氢、卤素、硝基、氰基、c广do烷基、-or3、 -coor3、 -conr3r4、-sr3、 -s02r3、 -s02nr3r4、 -nr3r4、 -nr4cor3或-顺4802113; r3和R"虫立地为C, Q烷基，C, Cs烷基可以被一个或多个苯基所取代；W为甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。
进一步，W为氢、卣素、硝基、tt、 C广d。烷基、-0113或-(:00113, R3为d Cs烷基，C广Cs烷基可以被一个苯基所取代；
进一步，W为甲基或乙基；
进一步，选自下列化合物中的一种
a, a-氟氯苯曱基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯，
a, a-氟氯-(4-溴)苯曱基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(2-硝基)笨甲基膦酸二乙酯，
a, a-氟氯-(3-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
a, a-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯，
a, a-氟氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯，
a， a-氟氯-(4-节氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯。
在本发明中，所述卤素包括氟、氯、溴和碘，所述d Cu)烷基和C, C8
6烷基可以是直链烷基，也可以是支链烷基。
本发明的目的之二在于提供所述a， a-氟氯芳曱基膦酸酯的一种制备方法， 简便易4亍，收率高。
为达到此目的，在本发明的第二方面，提供了所述a, a-氟氯芳甲基膦酸酯 的一种制备方法，包括以下步骤
a、 芳曱醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制 得a-羟基芳曱基膦酸酯(II)，化学反应式如下
rCtc—h +hp(0)(or2)2——"R10~ST
(ii)
b、 步骤a所得a-羟基芳曱基膦酸酯(II )与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代 反应，制得a-氯芳曱基膦酸酯(ni),化学反应式如下
(n) (in)
c、 步骤b所得a-氯芳曱基膦酸酯(III)与N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)在溶剂中、 碱催化条件下进行亲电取代反应，制得a， a-氟氯芳曱基膦酸酯(I),化学反 应式如下
RiCn「p )2+(phso2)2NF—riO^「p(。r2)2
(HI) ( I )
上述各式中r'和r"具有前述所给定义。
进一步，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷，所述碱为醇钠；
进一步，步骤b中所述溶剂为四氯化碳；
进一步，步骤c中所述溶剂为四氢呋喃(THF)或乙醚，所述碱为六曱基二
7-圭基氨基钠(NaHMDS)。
本发明的有益效果在于本发明公开了一种a,a-氟氯芳甲基膦酸酯，可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为a-氟磷酸酯的合成中间体，用于制备a-氟-a-重氮-芳曱基膦酸酯、a-氟-a-氨基-芳甲基膦酸酯、a-氟-a-羧基-芳曱基膦酸酯等；本发明还公开了所述a，a-氟氯芳曱基膦酸酯的一种制备方法，具有简便易行、收率高等优点；应用前景良好。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例l、 a,a-氟氯苯曱基膦酸二乙酯的制备
a、 a-羟基苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取苯曱醛2.50 g (23.56 mmol， l.Oeq.)，加入二氯甲烷10 mL使溶解，制得苯曱醛溶液，备用；称取乙醇钠2.40 g (35.34 mmol， 1.5 eq.)，加入二氯曱烷lOmL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯2.44 mL(18,85 mmol， 0.8 eq.),搅拌反应30分钟后加入上述苯曱醛溶液，继续搅拌反应，用薄层色镨(TLC)法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱純化制得白色固体5.46 g (收率
95%)，经核磁共振(NMR)鉴定为a-羟基苯甲基膦酸二乙酯
^蘭R (300 MHz, CDC13): (5 = U8 1.28 (m， 6H), 3.9卜4.21 (m, 4H), 5.02(d, 2 /pH = 11.0 Hz， 1H), 7,27 7.37 (m, 3H), 7.49 (d, /= 7.5 Hz， 2H) ppm; 13C NMR(75 MHz， CDC13): 3 = 16.3 (d, 3JpC = 2.0 Hz), 16.4 (d, 3 /PC = 2.1 Hz), 63.0 (d， l^c =7.4 Hz), 63.3 (d, 2JpC = 7.0 Hz), 70.6 (d, 'Jpc = 158.8 Hz), 127.1， 127.9, 128.1， 136.9(d,Vpc二 158.8 Hz) ppm.
b、 a-氯苯曱基膦酸二乙酯的制备称取步骤a所得a-鋒基苯曱基膦酸二乙酯1.54 g (6.29 mmol， 1.0 eq.)和三苯基膦2.48 g (9,44 mmol, 1.5 eq.),加入无水四氯化碳11 mL使溶解，在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谦纯化制得黄色油1.41 g(收率85%)，经NMR鉴定为a-氯苯曱基膦酸二乙酯
!H NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.17 (t, 7.0 Hz, 3H)， 1.32 (t， /= 7.0 Hz，3H)， 3.85 ~ 3.93 (m, 1H), 4.02 ~ 4.06 (m， IH)， 4.07 ~ 4.23 (m, 2H)， 4.91 (d, 2知=14.1 Hz， IH)， 7.36 (d, J" =5.9 Hz, 3H)， 7.53 (d， 《/= 5.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75MHz, CDC13): 3 = 16.3 (d, 3 /PC = 5.8 Hz), 16,5 (d, VPC = 5.8 Hz)， 53.7 (d， U>c =158.7 Hz), 64.0 (d, VPC = 6.8 Hz), 64.1 (d， VPC = 7.2 Hz)， 128.6， 129.0， 129.1, 134.2ppm.
c、 a，a-氟氯苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液0.90 mL (1.6叫.)，加入无水THF 5 mL,制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.46 g (1.46 mmol, 1.3 eq.),加入无水THF5mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯苯曱基膦酸二乙酯0.30 g (1.12 mmol, 1.0 eq.),加入无水THF 10 mL,再在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78。C搅拌反应1小时，再緩慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30。C，加入浓度为0.01 mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯曱烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.18 g (收率52%),经NMR和高分辨质谱(HRMS)鉴定为a， a-氟氯苯曱基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz， CDC13): <5 = 1.20 (t, /= 7.0 Hz, 3H)， 1.38 (t, /= 7.0 Hz，3H), 3.卯~ 3.98 (m, 1H), 4.06 ~ 4.14 (m, 1H), 4.26 ~ 4.35 (m, 2H), 7.43 (d， /= 3.6Hz, 3H), 7.67 (d, /= 3.3 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): (5 = 16.1 (d， Vpc=5.6 Hz)， 16.4 (d， VpC = 5.6 Hz), 65.1 (d， lTpc = 7.0 Hz), 65.6 (d, 2JpC = 7,0 Hz)，106.9 (dd,Vpc: i96.o Hz,Vfc: 258.2 Hz), 126.2 (d， l/FC = 8.3 Hz), 128.2， 130.0,
9135.7 (d, VFC = 26.5 Hz) ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为280.0435,理论计算值为 280.0431.
实施例2、 a,a-氟氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、 a-羟基-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取对氟苯甲醛2.00 g (16.12 mmol, l.O叫.)，加入二氯曱烷5 mL 4吏溶解， 制得对氟苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠1.86 g (27.40 mmol， 1.7 eq.)，加入二 氯甲烷10 mL使溶解，再在温度-35°C 、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯2.19 mL (16.92 mmol， 1.05 eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对氟苯曱醛溶液，继续 搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 mol/L的盐酸终止 反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减 压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体4.01 g (收率 93%),经NMR鉴定为a-羟基-(4-氟)苯曱基膦酸二乙酯
JHNMR (300 MHz, CDC13): J = 1.21 1.30 (m, 6H), 3.94 4.14 (m， 4H)， 5.00 (d， VPH = 10.3 Hz， IH)， 7.03 7.09 (m, 2H)， 7.44 7.49 (m, 2H) ppm; 13C NMR (75 顧z， CDC13): 3 = 16.1 (d, VPC = 5.6 Hz), 62.8 (d, VPC = 7.4 Hz)， 63.2 (d， VPC = 7.1 Hz), 69.7 (d, 'Jpc = 161.0 Hz), 114.8 (d, 2JpC = 21.4 Hz), 128.7, 132.8, 162.2 (d, =244.6 Hz) ppm.
b、 a-氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得a-羟基-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯1.00 g (3.81 mmol, 1.0 eq.) 和三苯基膦1.50 g (5.72 mmol， 1.5 eq.)，加入无水四氯化石灰11 mL使溶解，在氩 气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液 减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品， 再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.89 g (收率83%)，经NMR鉴定为a-氯-(4-
氟)苯甲基膦酸二乙酯
'HNMR (300 MHz， CDC13): J = 1.20 (t, /= 7.0 Hz， 3H), 1,33 (t， /= 7.1 Hz， 3H)， 3.88 ~ 3，97 (m, IH)， 4.03 ~ 4.07 (m, 1H), 4.08 ~ 4.25 (m, 2H)， 4.88 (d， VPH =14.1 Hz, 1H), 7.07 (t, /= 8.5 Hz, 2H), 7.50 ~ 7.54 (m, 2H) ppm.c、 a,a-氟氯-(4-氟)苯曱基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液1.36 mL (1.5 eq.)，加入无水THF5mL,制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.74 g (2.36 mmol, 1.3eq.)，加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯-(4-氟)苯甲基膦酸二乙酯0.51 g (1.81 mmol， 1.0 eq.),加入无水THF 10 mL,再在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在温度-78。C搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30。C ，加入浓度为0.01 mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯曱烷萃取，取有机层，用无水石克酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色镨纯化制得黄色油0.37g(收率69%),经NMR和HRMS鉴定为a， a-氟氯-(4-氟)苯曱基膦酸二乙酯
iHNMR (300 MHz, CDC13): (5 = 1.23 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 1.39 (t， 7.0 Hz，3H)， 3.95 ~ 4.03 (m, 1H), 4.08 4.14 (m, 1H), 4.27 4.37 (m, 2H), 7.12 (t， /= 8.5Hz, 2H)， 7.64 ~ 7.69 (m, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.2 (d， 3/pC =5.6 Hz), 16.4 (d， Vpc = 5.5 Hz), 65.2 (d， 2 /PC = 7.0 Hz), 65.8 (d， l^c = 7.1 Hz)， 106.6(dd, 197.5 Hz,/FC= 258.4 Hz)， 115.4 (d， VFC = 22.0 Hz), 128.5 (d， 3JfC = 11.6Hz)， 132.0， 163.6 (d, /FC = 248.9 Hz) ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为298.0338,理论计算值为298.0337.
实施例3、 a，a-氟氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备a、 a-羟基-(4-氯)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2，以对氯苯曱醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为a-羟基-(4-氯)苯曱基膦酸二乙酯
!H NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.22 ~ 1.30 (m， 6H), 3.96 4.13 (m, 4H), 5,00(d, VpH = 10.7 Hz, IH)， 7.34 (d, ■/= 8.3 Hz, 2H)， 7.43 (d, J"= 8.5 Hz, 2H) ppm; 13CNMR (75 MHz, CDC13): <5 = 16.3 (d, VPC =5.5 Hz), 63.0 (d, VPC = 7.4 Hz), 63.4 (d,Vpc = 7.0 Hz), 69,9 (d, = 159.6 Hz), 128.3， 128.4， 133.6， 135.5 ppm.b、 a-氯-(4-氯)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为87%,经NMR鉴定为a-氯-(4-氯)苯甲 基膦酸二乙酯
NMR (300應z， CDC13): (5 = 1.21 (t, /= 7.1 Hz, 3H)， 1.33 (t， ■/= 7.0 Hz， 3H)， 3，90 3.99(m, 1H), 4.05 4.13 (m, 1H), 4.15 ~ 4.25 (m, 2H)， 4.87 (d， VPH = 14.3 Hz， 1H), 7,35 (d， 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, /= 8.4 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 顧z， CDC13): 3 = 16.1 (d， VPC = 5.6 Hz), 16.2 (d, VPC = 5.7 Hz), 52.7 (d， 、c;= 159.2 Hz)， 63.8 (d， = 6.8 Hz)， 64.1 (d， 2JpC = 7.0 Hz), 128.6， 130.1, 132.7， 134.8 ppm.
c、 a，a-氟氯-(4-氯)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为66%,经NMR和HRMS鉴定为a, a-氟氯-(4-氯)苯曱基膦酸二乙酯
'H NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.23 (t， /= 7.0 Hz, 3H)， 1.39 (t， 7.0 Hz, 3H), 3.92 ~ 4.09 (m, 1H), 4.15 ~ 4,42 (m， IH)， 4.31 ~ 4.34 (m, 2H), 7.41 (d, /= 8.2 Hz, 2H)， 7.61 (d, S.4 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz， CDC13): 3 = 16.3 (d, VPC =5.5 Hz)， 16.5 (d, l/pc = 5.6 Hz)， 65.3 (d, VpC = 7.0 Hz), 65.8 (d, 2 /PC = 7.1 Hz)， 106.5 (dd, Vpc^ 196.4 Hz，Vfc: 258.4 Hz), 127.8 (d， VFC = 8.3 Hz)， 128.6， 134.6 (d， VFC = 21.1 Hz), 136.4 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为314.0043,理论计算值为 314.0042.
实施例4、 a,a-氟氯-(4-溴)苯曱基膦酸二乙酯的制备 a、 a-羟基-(4-溴)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2，以对溴苯甲醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为a-羟基-(4-溴)笨甲基膦酸二乙酯
'H雇R (300 MHz, CDC13): J = 1.25 ~ 1.30 (m, 6H), 4.04 ~ 4.07 (m， 4H), 4.98 (d, Vph = 10.5 Hz, 1H)， 7.36 (d, 7.4 Hz， 2H), 7.49 (d， 《/= 7.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.3 (d, Vpc = 5.6 Hz)， 63.0 (d， VPC = 7.4 Hz)， 63.4 (d， Vpc = 7.2 Hz)， 69.9 (d, = 160.6 Hz)， 121.7， 128.7， 131.1， 136.0 ppm.
12b、 a-氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为81%，经NMR鉴定为a-氯-(4-溴)苯甲 基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.22 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 1.33 (t, /= 7.0 Hz, 3H)， 3，91 ~ 3.99(m， 1H), 4.05 4.13 (m， 1H)， 4.15 4.25 (m, 2H), 4.85 (d， VPH = 14.3 Hz, 1H), 7.41 (d， 7.0 Hz， 2H), 7.51 ((!， /= 8.3 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): J = 16.2 (d， VPC = 5.7 Hz), 16.4 (d， VPC = 5.8 Hz), 52.7 (d， VPC = 159.0 Hz), 63.9 (d, 2 /PC = 6.8 Hz)， 64.2 (d， 2 /pC = 7.0 Hz), 123.1， 130.5, 131.7, 133.3 ppm.
c、 a,a-氟氯-(4-溴)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例2进行制备，产品收率为62%,经NMR和HRMS鉴定为a, a-氟氯_(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯
!H NMR (300 MHz， CDC13): 3 = 1.13 (t, /= 7.0 Hz， 3H), 1.28 (t, /= 7.0 Hz, 3H)， 3.76 ~ 3.90 (m， IH)， 4.01 ~ 4.15 (m, 1H), 4.21 4.23 (m， 2H), 7.41 ~ 7.45 (m, 4H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): <5 = 16.3 (d, VPC = 5.6 Hz)， 16.6 (d， VPC = 5.6 Hz)， 65.4 (d, VPC = 7.1 Hz), 65.9 (d, VPC = 7.2 Hz)， 106.6 (dd， Vpc- 196.3 Hz，U^ 258.4 Hz), 124.8， 128.1 (d， Vfc = 8.2 Hz)， 128.6， 131.7， 135.1 (d， VFC = 21.1 Hz) ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为357.9539,理论计算值为357.9536.
实施例5、 a，a-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备 a、 a-羟基-(4-氰基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取对氰基苯甲醛1.00 g (7.60 mmol, 1.0叫.)，加入二氯曱烷5 mL使溶解， 制得对氰基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠0.79 g (10.08 mmol， 1.2叫.)，加入 二氯曱烷lOmL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯 1.2 mL (9.12 mmol, 1.05 eq.),搅拌反应30分钟后加入上述对氰基苯曱醛溶液， 继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 moI/L的盐酸 终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤 液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色语纯化制得白色固体1.96 g (收
13率96%)，经NMR鉴定为a-羟基-(4-氰基)苯曱基膦酸二乙酯
NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.23 ~ 1.30 (m， 6H)， 4.04 ~ 4.13 (m， 4H)， 5.12 (d, VPH = 12.2 Hz， 1H), 7.61 (d， /= 8.7 Hz， 2H)， 7.65 (d， 《/= 8.5 Hz， 2H) ppm; 13C 丽R (75 MHz, CDC13): 3= 16.4 (d， Vpc = 2.6 Hz), 16.5 (d, Vpc = 2.4 Hz), 63.3 (d, 2 /PC = 7.6 Hz)， 63.9 (d， VPC = 7.1 Hz)， 70.2 (d, /pC = 157.8 Hz), 111.7， 118.8, 127.7， 132.0， 142.5 ppm.
b、 a-氯-(4-氰基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得a-羟基-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯1.20 g (4.48 mmol, 1.0 eq.) 和三苯基膦1.75 g (6.69 mmol, 1.5叫.)，加入无水四氯化碳10 mL使溶解，在氩 气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液 减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品， 再用快速硅胶柱色语纯化制得黄色油1.02 g (收率80%)，经NMR和HRMS鉴定 为a-氯-(4-氰基)苯曱基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.24 (t， 《/= 7.0 Hz, 3H), 1.33 (t, /= 7.0 Hz， 3H), 3.97 ~ 4.19 (m, 2H), 4.21 4.26 (m, 2H)， 4.97 (d, VPH = 15.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 4H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.2 (d, VPC = 5.7 Hz), 16.3 (d, 3JpC = 5.7 Hz)， 52.7 (d， /pC = 156.8 Hz)， 64.1 (d, VPC = 7.0 Hz)， 64.5 (d, VPC = 7.1 Hz)， 112.7， 118.2, 129.6, 132.2， 139.5 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为278.0479，理论计算值 为278.0478.
c、 a，a-氟氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液1.07 mL (1.8 eq.)，加入无水 THF5mL,制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.60 g (L卯mmol, l,6eq.)， 加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得01-氯-(4-氰基)苯甲基膦酸二乙酯0.34 g (1.18 mmol， 1.0 eq.),加入无水THF10mL，再 在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在 温度-78。C搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续搅 拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30。C,加入浓度为O.Olmol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥， 抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色语纯化制得黄色油0.26 g (收率70%),经NMR和HRMS鉴定为a， a-氟氯-(l氰基)苯甲基膦酸二乙酯
H雇R (300 MHz, CDC13): 3 = 1.24 (t， ■/= 7.0 Hz， 3H), 1.40 (t, /= 7.0 Hz， 3H)， 4.01 ~ 4.11 (m, 1H), 4.14 ~ 4.22 (m， 1H)， 4.30 4.39 (m， 2H), 7.74 (d， 8.3 Hz， 2H), 7.80 (d, /= 8.0 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): (5 = 16.2 (d, Vpc =5.6 Hz), 16.4 (d， VpC = 5.6 Hz)， 65.3 (d, 2JpC = 7.1 Hz), 66.0 (d， 2 /PC = 7.2 Hz)， 105.7 (dd，'Jpc^ 193.9 Hz， 259.0 Hz), 114.0， 117.9， 127.1 (d， VFC = 8.5 Hz)，
132.0， 140.7 (d， VFC = 21.1 Hz)卯m; HRMS (EI): [M]+实测值为280.0435,理论计 算值为280.0431.
实施例6、 a,a-氟氯-(4-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
a、 a-羟基-(4-贿基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取对滩基苯曱醛2.00 g (13.23 mmol， 1.0 eq.)，加入二氯曱烷5 mL使溶解， 制得对硝基苯甲醛溶液，备用；称取乙醇钠1.53 g (22.50 mmol， 1.7 eq.),加入 二氯曱烷lOmL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯 1.97 mL (13.23 mmol， 1.15 eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对硝基苯曱醛溶液， 继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 mol/L的盐酸 终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤 液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体3.83 g (收 率95%),经NMR鉴定为a-轻基-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯
'H NMR (300 MHz, CDC13): (5 = 1.24 1.32 (m， 6H)， 4.05 ~ 4.18 (m， 4H)， 5.18 (d, 2JpH = 12.2 Hz, 1H), 7.68 (d, /= 7.6 Hz， 2H), 8.23 (d, /= 8.3 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.3 (d, 3JPC = 5.6 Hz)， 63.2 (d, l^c = 7.6 Hz)， 63.9 (d， Vpc = 7.2 Hz), 69.9 (d, Ac = 158.4 Hz)， 123.1， 127.6， 144.5， 147.3 ppm.
b、 a-氯-(4-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得a-幾基-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯1.00 g (3.46 mmol, 1.0 eq.)
15和三苯基膦1.36 g (5.19 mmol, 1.5 eq.),加入无水四氯化碳10 mL使溶解，在氩 气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液 减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品， 再用快速硅胶柱色"i脊纯化制得黄色油0.81 g (收率76%)，经NMR和HRMS鉴定 为a-氯-(4-滩基)苯曱基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz， CDC13): <5 = 1.26 (t， 《/= 7.0 Hz， 3H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.00 ~ 4.14 (m, 2H)， 4.15 4.28 (m， 2H), 5.00 (d， VPH = 15.2 Hz， 1H)， 7.73 (d, /= 8.6 Hz， 2H), 8.25 (d， 8.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz， CDC13): <5 = 16.2 (d， 3JpC = 5.6 Hz)， 16.4 (d， VPC = 5.7 Hz)， 52.5 (d， Vpc = 156.4 Hz)， 64.1 (d, VPC = 7.0 Hz)， 64.6 (d， 2/PC = 7.0 Hz)， 123.6, 129.8， 141,4， 148.0 ppm; HRMS (EI): [M+H]+实测值为308.0450，理论计算值为308.0455.
c、 a，a-氟氯-(4-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液0.85 mL (1.5 eq.)，加入无水 THF 5 mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.41 g (1.31 mmol， 1.3 eq.)， 加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯0.29 g (0.94 mmol, 1.0 eq.)，加入无水THF 10 mL,再 在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在 温度-78。C搅拌反应1小时，再緩慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续搅 拌反应，用TLC法监测反应进程，1小时后升温至温度-30。C，加入浓度为O.Ol mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有才/U层，用无水硫酸4美干燥， 抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谙纯化制得黄色油0.24 g(收率77%),经NMR鉴定为a, a-氟氯-(4-硝基)苯曱基膦酸二乙酯
'H NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.25 (t， 7.0 Hz， 3H)， 1.41 (t， /= 7.0 Hz， 3H)， 4.05 4.19 (m, 2H), 4.32 ~ 4.41 (m, 2H)， 7.86 (d， J:8.5 Hz， 2H), 8.29 ((!， / = 8.6 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3=16.3 (d， 3JpC = 15.0 Hz)， 65.3 (d, Vpc = 7.2 Hz), 66.2 (d, 2 /PC = 7.1 Hz)， 105.6 (dd， 、c =193.4 Hz， Vfc = 259.1 Hz), 123.4， 127.5 (d, VFC = 8.4 Hz), 142.5 (d， Vfc = 21.0 Hz), 148.7 ppm.实施例7、 a，a-氟氯-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、 a-幾基-(2-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6，以2-硝基苯曱醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为 a-羟基-(2-硝基)苯甲基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.20 (t, 7.0 Hz， 3H)， 1.28 (t， 《/= 7,0 Hz, 3H)， 4.06 ~ 4.15 (m， 4H), 6.26 (d, VPH = 14.2 Hz, 1H)， 7.46 ("=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t， J= 7.5 Hz， 1H), 8.00 (d, /= 8,0 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): <5 = 16.2 (d， VPC = 8.7 Hz)， 63.2 (d， VPC = 7.5 Hz)， 64.1 (d, 2 /PC = 7.0 Hz), 65.5 (d， Vpc = 159.4 Hz), 124.6， 128.3, 128.9， 133.1， 133.2, 147.5 ppm.
b、 a-氯-(2-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为74%,经NMR和HRMS鉴定为a-氯 -(2-硝基)苯曱基膦酸二乙酯
H NMR (300 MHz， CDC13): d = 1,19 (t， 《/= 7.0 Hz, 3H)， 1.36 (t, /= 7.0 Hz, 3H)， 3.95 ~ 4.12(m， 2H), 4.21 ~ 4.31 (m， 2H)， 6.18 (d， VPH = 16.0 Hz, 1H), 7.53 (t， / =7.9 Hz, IH)， 7.71 (t, /= 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d， 《/= 8,1 Hz, IH)， 8.10 (d， 《/= 7.9 Hz， 1H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 15.9 (d， VPC = 5.7 Hz), 16.2 (d， VPC = 5,7 Hz), 47.0 (d, 、c = 157.4 Hz), 63.9 (d, 2 /PC = 7.0 Hz), 64.5 (d, 2JpC = 7.0 Hz)， 124.6， 129.0, 129.5, 131.5, 133.3， 148.1 ppm; HRMS (EI): [M+H〗+实测值为308.0457，理 论计算值为308.0455.
c、 a，a-氟氯-(2-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为30%,经NMR鉴定为a, a-氟氯-(2-竭
基)苯曱基膦酸二乙酯
'H NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.25 (d, /= 6.4 Hz， 3H)， 1.44 (d， /= 6.7他， 3H), 4.06 4.16(m， 2H), 4.44 (br， 2H), 7.46 (d, J= 6.4 Hz, IH)， 7.57 (d， /= 4.7 Hz， 2H), 7.99 (s, 1H), ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): <5 = 16.1 (d， VPC = 5.5 Hz), 16.4 (d, VpC = 5.7 Hz), 65.7 (d, VPC = 7.4 Hz), 66.6 (d， VPC = 7.3 Hz)， 105.3 (dd, VPC = 194.2 ，Vfc^ 259.9)， 123.4， 127.4 (d, 2 /FC = 29.1 Hz), 129.9, 130.6, 131.3, 147.9 ppm.
17实施例8、 a,a-氟氯-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
a、 a-羟基-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6，以3-硝基苯曱醛为起始原料进行制备，产品经NMR鉴定为 a—羟基-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯
'HNMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.25 ~ 1.33 (m, 6H)， 4.04 ~ 4.19 (m， 4H)， 5.18 (dd, Vph = 11.3 Hz， 《/= 5.6 Hz， 1H)， 5.47 (br， 1H)， 7.53 (t, /= 7.9 Hz， 1H)， 7.82 (d, / =7.5 Hz， 1H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz， 1H), 8.42 (s,lH) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.0 (d， VPC = 5.7 Hz)， 63.1 (d, Vpc = 7.5 Hz), 63.6 (d， Vpc = 7.2 Hz)， 69.3 (d， Vpc: 161.0 Hz)， 121.7, 122.4， 128.7， 132.9， 139.5, 147.8 ppm.
b、 a-氯-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为77%，经NMR和HRMS鉴定为a-氯 -(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯
JH NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.26 (t， 《/= 7.0 Hz, 3H)， 1.34 (t, >/= 7.0 Hz, 3H), 4.02 ~ 4.28 (m， 4H)， 5.00 (d, 2 /pH = 14.7 Hz, 1H), 7.58 (t， /= 8.0 Hz, 1H)， 7.91 (d， J= 7.6 Hz, 1H)， 7.98 (d， /= 8.1 Hz, 1H)， 8.23 (d, /= 8.1 Hz, 1H)， 8.39 (s, 1H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.0 (d， Vpc = 5.7 Hz), 16.1 (d, 3 /PC = 5.7 Hz)， 52.1 (d， = 157.4 Hz), 63.9 (d， Vpc = 7.0 Hz)， 64.3 (d, Vpc = 7.0 Hz), 123.5， 129.4, 134.6， 136.3, 147.8 ppm; HRMS (EI): [M+H]+实测值为308.0462，理论计算值为 308.0455.
c、 a,a-氟氯-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
参照实施例6进行制备，产品收率为92%,经NMR和HRMS鉴定为a, a-氟氯-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯
H NMR (300 MHz, CDC13): <5 = 1.28 (t， /= 7.0 Hz, 3H), 1.41 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 4.07 ~ 4.22(m, 2H)， 4.31 ~ 4.41 (m， 2H)， 7.65 (t， /= 8.0 Hz, IH)， 8.03 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, 8.1 Hz, IH)， 8.52 (s, 1H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): (5 = 16.2 (d， VpC = 5.6 Hz), 16.3 (d, VPC = 5.6 Hz), 65.4 (d, VPC = 7.1 Hz)， 66.1 (d, Vpc = 7.2 Hz)， 105.5 (dd, \>^= 195.3 ,1/r^ 258.8), 121.4 (d， VFC = 9.4 Hz), 124.8, 129.5, 132.4, 138.1 (d， VFC = 21.7 Hz), 148.0 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为325.0285，理论计算值为325.0282.
实施例9、 a,a-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
a、 a-羟基-(4-曱基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取对曱基苯甲醛3.00 g (25.42 mmol， 1.0叫.)，加入二氯曱烷5 mL使溶解， 制得对甲基苯曱醛溶液，备用；称取乙醇钠2.25 g (33.05 mmol， 1.3 eq.)，加入 二氯曱烷10mL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚膦酸二乙酯 3.94 mL (29.50 mmol, 1.05叫.)，搅拌反应30分钟后加入上述对曱基苯曱醛溶液， 继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 mol/L的盐酸 终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤 液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得白色固体6.56 g (收 率94%),经NMR鉴定为a-羟基-(4-曱基)苯曱基膦酸二乙酯
!H NMR (300丽z， CDC13): <5 = 1.22 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t， /= 7.0 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.33(br, 1H), 3.94 ~ 4.10 (m， 4H), 4.98 (d, VPH = 10.4 Hz, 1H)， 7.17 (d， /= 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d， J"= 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75固z， CDC13): J =16.2 (d, VpC = 1.8 Hz), 16.3 (d, l/PC = 2.0 Hz), 21.1, 62.8 (d, VPC = 7.3 Hz), 63.2 (d, l/pc = 7.0 Hz)， 70.4 (d, /pC = 158.9 Hz), 127.0, 128.8, 133.7, 137.5 ppm.
b、 a-氯-(4-甲基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得01-羟基-(4-曱基)苯曱基膦酸二乙酯1.24 g (4.80 mmol， 1.0 eq.) 和三苯基膦1.89 g (7.20 mmol, 1.5 eq.),加入无水四氯化碳12mL使溶解，在氩 气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应液 减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品， 再用快速硅月交柱色谱纯化制得黄色油1.06g(收率80。/。)，经NMR鉴定为a-氯-(4-
曱基)苯曱基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.19 (t， 7.0 Hz， 3H), 1.33 (t， 7.0 Hz， 3H), 2.35 (s, 3H), 3.88 3.94 (m, 1H), 4.02 4.06 (m, 1H), 4.07 ~ 4.24 (m， 2H), 4.87 (d, VPH = 13.9 Hz, 1H), 7.17 (d, /=7.8 Hz, 2H)， 7.42 (d， 7.9 Hz， 2H) ppm;"C NMR (75顧z, CDC13): 3 = 16.3 (d, VPC = 5.8 Hz), 16.5 (d, VPC = 5.8 Hz), 21.3, 53.7 (d, /pC = 158.7 Hz), 64.0 (d, VpC = 6.8 Hz), 64.1 (d， lrPC = 7.2 Hz)， 128.6， 129.0: 129.1, 134.2 ppm.
c、 a，a-氟氯-(4-甲基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液1.22 mL (2.0 eq.)，加入无水 THF 5 mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI (0.69 g， 2.19 mmol， 1.8 eq.), 加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯-(4-曱基)苯曱基膦酸二乙酯0.34 g (1.22 mmol， 1.0 eq.)，加入无水THF 10 mL，再 在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后在 温度-78。C搅拌反应1小时，再缓慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续搅 拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-3(TC，加入浓度为0.01 mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁千燥， 抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.18 g (收率50%),经NMR和HRMS鉴定为a， a-氟氯-(4-曱基)苯甲基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): r5 = 1.22 (t, /= 7.0 Hz, 3H)， 1.38 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.94 3.97 (m, 1H), 4.07 ~ 4.12 (m, IH)， 4.27 ~ 4.34 (m， 2H), 7.23 ((!，《/= 8.0 Hz， 2H), 7.55 (d， J= 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz， CDC13): 5 =16.3 (d, 3JpC = 5.6 Hz), 16.5 (d, VPC = 5.6 Hz), 21.2, 65.1 (d， l/pC = 6.9 Hz), 65.6 (d, Vpc - 7.1 Hz), 107.3 (dd, \7PC= 197.3他,^= 258.1 Hz)， 126.2 (d, VFC = 8.2 Hz)， 129.0, 133.0 (d, VFC = 20.8 Hz), 140.3 ppm; HRMS (EI): [M〗+实测值为294.0589, 理论计算值为294.0588.
实施例10、 a，a-氟氯-(4-曱氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备 a、 a-羟基-(4-甲氧基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取对甲氧基苯甲醛2.00 g (14.69 mmol, l.Oeq.),加入二氯甲烷5ml^吏溶 解，制得对甲氡基苯曱醛溶液，备用；称取乙醇钠1.70 g (24.97 mmol, 1.7eq.)， 加入二氯甲烷lOmL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚膦酸二
20乙酯2.0 mL (15.42 mmol， 1.05 eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对曱氧基苯曱 醛溶液，继续搅拌反应，用TLC法监测反应进程，3小时后加入浓度为0.1 mol/L 的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，抽 滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色i普纯化制得白色固体3.62 g (收率90 %),经NMR鉴定为a-羟基-(4-甲氧基)笨曱基膦酸二乙酯
NMR (300 MHz， CDCI3): 3 = 1.23 (t， 《/= 7.0 Hz， 3H)， 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 4.11 (m, 4H)， 4.95 (d, VPH = 9.9 Hz, 1H), 6.90 (d， /= 8.5 Hz， 2H)， 7.41 (d， /= 8.5 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.2 (d， VPC =2.4 Hz), 16.3 (d, VPC = 2.3 Hz)， 55.1, 62.8 (d， VPC = 6.8 Hz)， 63.1 (d, VPC = 6.8 Hz): 70.2 (d， 'Jpc^ 159.8Hz)， 113.6， 128.4， 128-9， 159.3 ppm.
b、 a-氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得a-羟基-(4-曱氧基)苯甲基膦酸二乙酯1.00 g (3.65 mmol, 1.0 叫.)和三苯基膦l.43 g (5.47 mmol， l.5 eq.),加入无水四氯化碳10 mL使溶解，在 氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反应 液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗 品，再用快速硅胶柱色镨纯化制得黄色油1.07g(收率79%)，经NMR鉴定为a-氯-(4-甲氧基)苯甲基膦酸二乙酯
& NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.18 (t, /= 7.0 Hz， 3H)， 1.33 (t， /= 7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H)， 3.84 ~ 3.93 (m， 1H), 4.02 4.10 (m， IH)， 4,15 ~ 4.22 (m, 2H)， 4.86 (d， = 13.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7,46 (d， /= 8.5 Hz， 2H) ppm.
c、 a,a-氟氯-(4-曱氧基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液0.86 mL (1.6 eq.),加入无水 THF 5 mL，制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.44 g (1.40 mmol， 1.3 eq,), 加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯-(4-甲氧基)苯曱基膦酸二乙酯0.31 g (1.07 mmol， 1.0 eq.)，加入无水THF 10 mL, 再在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后 在温度-78。C搅拌反应1小时，再緩慢加入上述NFSI溶液，10分钟加毕，继续
21搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30。C，加入浓度为0.01 mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯甲烷萃取，取有机层，用无7K硫酸镁干燥， 抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色语纯化制得黄色油0.25 g (收率76%),经NMR和HRMS鉴定为a, a-氟氯-(4-甲氧基)苯曱基膦酸二乙酯 'H蘭R (300 MHz, CDC13): <5 = 1.22 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t， /= 7.0 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.94 4.00 (m, 1H)， 4.07 ~ 4.13 (m， 1H)， 4.28 4.35 (m， 2H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, /= 7.7 Hz， 2H) ppm; 13C丽R (75 MHz, CDC13): 3 =16.2 (d, Vpc = 5.6 Hz)， 16.4 (d， VPC = 5.6 Hz)， 55.3， 65.1 (d, Vpc = 7.0 Hz), 65.5 (d VpC = 6.9 Hz)， 107.3 (dd, Vpc- 199.4 Hz^Jfc- 258.2 Hz), 113.6， 127.6, 127.9， 160.9 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为310.0539,理论计算值为310.0537.
实施例11、 a，a-氟氯-(4-节氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备 a、 a-羟基-(4-节氧羰基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取对千氧羰基苯曱醛1.67 g (6.93 mmol, 1.0 eq.)，加入二氯曱烷5 mL使 溶解，制得对爷氧羰基苯曱醛溶液，备用；称取乙醇钠0.80 g (11.78 mmol, 1.7 eq.)，加入二氯甲烷10 mL使溶解，再在温度-35。C、氩气保护的条件下加入亚 膦酸二乙酯1.03 mL (7.97 mmol, 1.15 eq.)，搅拌反应30分钟后加入上述对节氧 羰基苯甲醛溶液，继续搅拌反应，用丁LC法监测反应进程，3小时后加入浓度 为0.1 mol/L的盐酸终止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸 镁千燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得 白色固体2.33 g(收率89 0/。)，经NMR和HRMS鉴定为a-羟基-(4-千氧羰基)苯 甲基膦酸二乙酯
iHNMR (300 MHz， CDC13): 3 = 1.20 ~ 1.27 (m， 6H), 3.99 ~ 4.12 (m， 4H), 5.11 (d, 2JpH = 12.0 Hz, 1H)， 5.18 (br， 1H), 5.36 (s, 2H)， 7.34 ~ 7.46 (m， 5H)， 7.56 (d， / = 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d， 《/ = 8.1 Hz， 2H) ppm; 13C菌R (75 MHz， CDC13): 3 = 16.3， 63.1 (d, Vpc = 7.4 Hz)， 63.6 (d, VpC = 7.0 Hz)， 66.7， 70.4 (d, U>c = 157.5 Hz), 126.8, 126.9, 128.2， 128.5, 129.4, 129.5, 135.9, 142.1, 166.2 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为378.1234,理论计算值为378.1232.
b、 a-氯-(4-节氧羰基)苯曱基膦酸二乙酯的制备
称取步骤a所得a-羟基-(4-节氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯0.80 g (2.11 mmol,
1.0 eq.)和三苯基膦0.83 g (3.17 mmol, 1.5 eq.)，加入无水四氯化碳6 mL使溶解， 在氩气保护条件下回流反应，用TLC法监测反应进程，8小时后停止反应，反 应液减压蒸馏至近干，残余物用石油醚溶解，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得 粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.60 g (收率72%)，经NMR和HRMS 鉴定为a-氯-(4-节氧羰基)苯曱基膦酸二乙酯
JH NMR (300 MHz, CDC13): 3 = 1.21 (t, J= 7.1 Hz， 3H), 1.32 (t, /= 7.0 Hz, 3H), 3,90 3.99(m, IH)， 4.04 4.13 (m, 1H), 4.16 ~ 4.23 (m, 2H), 4.94 (d, VPH = 14.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.35 ~ 7.59 (m, 5H), 7.60 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 8.08 (d, / =
8.1 Hz， 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): 3 = 16.1 (d, Vpc = 5.7 Hz), 16.2 (d, Vpc = 5.8 Hz), 53.0 (d, Vpc = 157.0 Hz), 63.9 (d, Vpc = 6.9 Hz), 64.1 (d， Vpc = 7.0 Hz), 66.7,128.0, 128.1, 128.4, 128.8， 129.7, 130.4, 135.7， 139.1, 165.6 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为396.0888，理论计算值为396.0893.
c、 a， a-氟氯-(4-千氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯的制备
取浓度为2.0 mol/L的NaHMDS的THF溶液0.57 mL (1.5 eq.)，加入无水 THF 5 mL,制得NaHMDS稀释液，备用；称取NFSI 0.31 g (0.99 mmol， 1.3叫.)， 加入无水THF 5 mL使溶解，制得NFSI溶液，备用；称取步骤b所得a-氯-(4-节氧羰基)苯曱基膦酸二乙酯 0.30 g (0.76 mmol, 1.0 eq.)，加入无水THF 10 mL, 再在温度-78。C、氩气保护的条件下逐滴加入上述NaHMDS稀释液，滴加完毕后 在温度-78。C搅拌反应1小时，再緩慢加入上述NFSI溶液，IO分钟加毕，继续 搅拌反应，用TLC法监测反应进程，2小时后升温至温度-30。C，加入浓度为0.01 mol/L的盐酸终止反应，反应液用二氯曱烷萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥， 抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂得粗品，再用快速硅胶柱色谱纯化制得黄色油0.23 g (收率73%),经NMR和HRMS鉴定为a, a-氟氯-(4-节氧羰基)苯曱基膦酸二乙 酯
23& NMR (300 MHz, CDC13): S = 1.22 (t, /= 6.9 Hz, 3H), 1.38 (t， 《/= 6.9 Hz, 3H)， 3.94 ~ 4.02 (m, IH)， 4.05 ~ 4.16 (m, IH)， 4.30 ~ 4.34 (m, 2H), 5.38 (s， 3H)， 7.38 ~ 7.44 (m， 5H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 8.13 (d, J"= 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (75 MHz, CDC13): <5 = 16.3 (d, VPC = 5.5 Hz), 16.5 (d, 3JpC = 5.6 Hz), 65.4 (d, VPC = 7.1 Hz), 66.0 (d, VPC = 7.1 Hz), 67.1, 106.4 (dd/jpc- 195.0 Hz'Vfc- 258.6 Hz), 126.5 (d, VFC = 8.3 Hz), 128.4， 128.5, 128.8, 129.7, 131.7, 135.9, 140.6 (d， 2JpC =20.6 Hz)， 165.7 ppm; HRMS (EI): [M]+实测值为305.0387，理论计算值为 305.0384.
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽 管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通 技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不 偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
权利要求
1、α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其特征在于具有如下通式(I)式中，R1为氢、卤素、硝基、氰基、C1～C10烷基、-OR3、-COOR3、-CONR3R4、-SR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3R4、-NR4COR3或-NR4SO2R3；R3和R4彼此独立地为C1～C8烷基，C1～C8烷基可以被一个或多个苯基所取代；R2为甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。
2、 根据权利要求1所述的a,a-氟氯芳曱基膦酸酯，其特征在于W为氲、卤素、硝基、氰基、d do烷基、-0113或-(:00113; R3为d C8烷基，C广Cs烷基可以被一个苯基所取代。
3、 根据权利要求l所述的a,a-氟氯芳曱基膦酸酯，其特征在于f为甲基或乙基。
4、 根据权利要求1至3任一权利要求所述的a, a-氟氯芳曱基膦酸酯，其特征在于选自下列化合物中的一种a， a-氟氯苯曱基膦酸二乙酯，a， a-氟氯-(4-氟)苯曱基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-氯)苯曱基膦酸二乙酯，a， a-氟氯-(4-溴)苯甲基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(2-硝基)苯曱基膦酸二乙酯，a， a-氟氯-(3-硝基)苯曱基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-硝基)苯甲基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-氰基)苯曱基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-曱基)苯甲基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-甲氧基)苯曱基膦酸二乙酯，a, a-氟氯-(4-节氧羰基)苯甲基膦酸二乙酯。
5、权利要求1所述的a，a-氟氯芳曱基膦酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、芳甲醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制得a-羟基芳甲基膦酸酯(II)，化学反应式如下YC_H + 。-^r^Y5:p(or)2Rif J ■ + HP(0)(OR2)2 — .、 l^ 0H(II)b、 步骤a所得a-羟基芳曱基膦酸酯(n)与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代反应，制得a-氯芳甲基膦酸酯(in),化学反应式如下RlfY -P(OR2)2 + pph3 -^ & 如)20H 3 K Cl(II) (III)c、 步骤b所得a-氯芳曱基膦酸酯(ni)与N-氟代双苯磺酰胺在溶剂中、碱催化条件下进行亲电取代反应，制得a， a-氟氯芳甲基膦酸酯(I)，化学反应式如下，0 F 0Cl "2 K 、一 C|(III)上述各式中Ri和R"具有权利要求1中所给定义。
6、 根据权利要求5所述的a, a-氟氯芳甲基膦酸酯的制备方法，其特征在于步骤a中所述溶剂为二氯甲烷，所述碱为醇钠。
7、 根据权利要求5所述的a， a-氟氯芳甲基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于步骤b中所述溶剂为四氯化碳。
8、 根据权利要求5所述的a, a-氟氯芳曱基膦酸二乙酯的制备方法，其特征在于步骤C中所述溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述石咸为六曱基二石圭基氨基钠。
全文摘要
本发明公开了通式(I)所示的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯，其制备方法是芳甲醛和亚膦酸酯在溶剂中、碱催化条件下进行Pudovik加成反应，制得α-羟基芳甲基膦酸酯，再与三苯基膦在溶剂中进行亲核取代反应，制得α-氯芳甲基膦酸酯，最后与N-氟双苯磺酰胺在溶剂中、碱催化条件下进行亲电取代反应，即制得α，α-氟氯芳甲基膦酸酯；本发明的α，α-氟氯芳甲基膦酸酯可能具有潜在的PTPs抑制活性，也可作为α-氟磷酸酯的合成中间体。
文档编号C07F9/40GK101492472SQ200910103270
公开日2009年7月29日 申请日期2009年2月26日 优先权日2009年2月26日
发明者何延红, 狄 吴, 智 官 申请人:西南大学