专利名称：：2,5-二甲基呋喃-3,4-二甲酸二乙酯的制备方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物的制备方法，特别涉及2，5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯的制备方法。
背景技术：
：多取代呋喃是许多化学合成药物和天然药物的药效结构单元，也是有机合成中的重要中间体。其中，三取代呋喃——2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯的衍生物具有多种生物活性，可作为木材防腐剂、杀菌剂、杀虫剂和杀真菌剂(CN1152307A,1997;JP09255675A，1997;DE2323197，1973)等；四取代吹喃——2,5陽二甲基呋喃-3,4-二甲酸和2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯是重要的化工原料和医药中间体(PressJBetal.五wr/MedC72em，1989，24，627;NowakIetal.F/won'weC7zem,1995，75,115;GouldKJetal./C72ewSoc,尸erA:/wrraws.7，1980,1834)。2,5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯的制备方法，文献报道有多种，如由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓碌u酸和四氯化碳的混合溶液中回流反应制得，或由2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯在原乙酸乙酯中用高氯酸处理制得，或由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在对曱苯磺酸和苯的混合溶液中回流反应制得(HenryMFetal./OgCta,1980，45,1699;ZhumalOrganicheskoiKhimii，1996,32,891;WuAXetal.//es5V"o;,1998，3,136)。但这些方法存在使用昂贵试剂或毒性有机溶剂，成本较高等诸多问题。
发明内容有鉴于此，为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯的制备方法，不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂，成本低廉，操作简单方便，适合工业化生产。3为达到此目的，本发明提供了一种2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯的制备方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.11N的盐酸溶液中孩i波加热回流反应制得，化学反应式如下进一步，所述盐酸溶液的浓度为0.4N。本发明的有益效果在于本发明公开了一种2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯的制备方法，具有不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂、成本低廉、操作简单方便、适合工业化生产等优点；并且，通过调节盐酸溶液的浓度，还可以根据需要同时选择性获得2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯和/或2,5-二曱基吹喃-3，4-二曱酸;具有广阔、良好的应用前景。具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。在优选实施例中，采用MAS-II型常压微波合成/萃取反应工作站进行微波合成，采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程，快速柱色谱法(200~300目硅胶)纯化目标产物，所得目标产物采用X-4型显微熔点仪(数显)测定熔点(mp)、BrukerAV-300型核磁共振仪测定'HNMR(300MHz)和13CNMR(75MHz)(TMS为内标)。原料2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯按照文献方法(樊能廷，有机合成事典.北京北京理工大学出版社，1992，804)进行制备在1L二口圆底烧瓶中，加入无水乙醚(300mL)和已切去表面氧化物的金属钠(4.5g,0.2mol),安装珪油鼓泡器(释放反应中将产生的氢气)，在搅拌条件下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g,0.2mol),滴加完毕后室温搅拌反应24小时，再在搅拌条件下緩慢滴加含有I2(25.0g,0.1mol)的无水乙醚(75mL)，滴加完毕后继续搅4半反应4小时至反应液褪色，过滤，滤液回收溶剂，残余物用醋酸重结晶，制得2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯(白色晶体17.0g，收率66%);NMR(CDC13)S:4.48(1H，s),4.16(2H，q，《/=7.1Hz)，2.41(3H，s),1.26(3H,t,7.1Hz);13CNMR(CDC13)5:201.6,167.2,62.2,58.0,30.9，14.1。研究发现，以2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)为原料，采用本发明方法制备2，5-二甲基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)时，通过调节盐酸(HC1)溶液的浓度，可以选择性获得二种反应产物(详细情况见表1),分别为(1)2,5-二甲基呋喃-3-曱酸乙酯(II)和2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)的混合物；(2)2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(11)、2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸(III)和2，5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)的混合物；化学反应式如下IIIIIIW表1、HC1溶液浓度和产物收率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1可知，当HC1溶液浓度为0.1~0.4N时，反应产物为2，5-二曱基p夫喃-3-曱酸乙酯(11)和2，5-二曱基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物，且2,5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)的收率随着HC1溶液的浓度而波动，在HC1溶液浓度为0.4N时达到最高值(6P/。)；当HC1溶液浓度继续增大至1N时，反应产物变为2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(n)、2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸(III)和2,5-二曱基呋喃-3,4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物。发明人认为，引起上述现象的原因可能在于2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)可以经脱羧和Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)，也可以直接经Paal-Knorr脱水环化反应生成2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV),产物II或IV的收率主要取决于脱羧反应和Paal-Knorr脱水环化反应的速度，高浓度的HC1溶液可以加速Paal-Knorr脱水环化反应，当其反应速度快于脱羧反应时，则2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)脱水成环并与羰基形成稳定的共轭体系，阻止随后脱羧反应的发生；2，5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)在HC1溶液中会发生水解反应生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二曱酸(ni)，且水解速率随着HC1溶液浓度增大而加快，故只有在HC1溶液浓度较低时才能得到2，5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)。实施例一称取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(243mg，0.94mmol)，加入HC1溶液(浓度为0.4N,3.3mL)，常压微波加热回流反应2小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物经快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(5:l)洗脱]纯化，分别制得2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)(无色油状物51mg,收率21%)和2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)(无色油状物138mg，收率61%)。2,5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II):^丽R(CDCl3)5:1.33(t，3H，《/=7.1Hz),2.36(s，3H)，2.52(s，3H)，4.26(q,2H，《/=7.1Hz)，6.21(s,1H);13CNMR(CDC13)S:13.2,13.7,14.5,60.0，106.3，114.2，150.0，157.6，164.4;与文献冲艮道一致(WangYetal.Og丄e",2005，7,925)。62,5-二曱基呋喃画3，4-二曱酸二乙酯(IV):画R(CDC13)S:1.30(t，2x3H,■/=7.1Hz),2.43(s,2x3H)，4.29(q，2x2H,/=7.1Hz);13C画R(CDC13)S:13.0,13.8,60.5,113.6，155.5,163.5;与文献寺艮道一致(BellurEetal.7^ra/^JrawZe"，2005,46,2185)。实施例二称取2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(184.7mg,0.72mmol)，加入HCl溶液(浓度为lN，1.2mL),常压微波加热回流反应1小时，冷却至室温，乙醚萃取，收集有机层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物用快速柱色谱法[用石油醚-乙醚(5:l)洗脱，再用乙醚洗脱]纯化，分别制得2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)(无色油状物24.0mg,收率20%)、2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸(in)(白色晶体36.6mg,收率24%)和2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)(无色油状物90.0mg，收率52%)。2，5-二甲基呋喃-3，4-二曱酸(III):mp214~216°;NMR(CD3COCD3)S:2.60(s,2x3H);13CNMR(CD3COCD3)S:14.5，112.4,161.5，166.6;与市售商品的测定数据一致。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。权利要求1、2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯的制备方法，其特征在于由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.1～1N的盐酸溶液中微波加热回流反应制得，化学反应式如下2、根据权利要求1所述的2，5-二曱基呋喃-3,4-二甲酸二乙酯的制备方法其特征在于所述盐酸溶液的浓度为0.4N。全文摘要本发明公开了一种2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯的制备方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在浓度为0.1～1N的盐酸溶液中微波加热回流反应制得，具有不使用昂贵试剂或毒性有机溶剂、成本低廉、操作简单方便、适合工业化生产等优点；并且，通过调节盐酸溶液的浓度，还可以根据需要同时选择性获得2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯和/或2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸；具有广阔、良好的应用前景。文档编号C07D307/00GK101486694SQ20091010328公开日2009年7月22日申请日期2009年2月27日优先权日2009年2月27日发明者何延红,智官,汪钢强申请人:西南大学