专利名称：：噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种噻唑烷二酮类药物和二甲双胍组成的盐或加合物，以及它们的制备和应用。
背景技术：
：噻唑烷二酮类药物(例如罗格列酮、吡格列酮等)从表观来说，显-一定程度的碱性，因此，文献报道了噻唑垸二酮类药物的各种酸式盐类化合物及它们的组合和各种晶型，如罗格列酮马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、甚至依替磷酸盐。从另外一方面来看，其噻唑烷二酮环上的氮氢又表现出一定的酸性，因此，才有罗格列酮的碱金属盐、碱土金属盐以及碱性氨基酸盐和胆碱盐等。在这些盐类化合物中，噻唑垸二酮类药物的马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐以及碱金属盐、碱土金属盐、氨基酸盐和胆碱盐突出的是其水溶性的改善，酒石酸盐和氨基酸盐突出的是对身体的有益性或对身体的无害性，磷酸盐突出的是其多晶性，而依替磷酸盐突出的是具有抗糖尿病和骨质疏松的双重功能。但是，罗格列酮溶解性的增减，并没有给临床带来实质性的好处，也没冇引起其药物代谢动力学参数有临床意义的变化，其生物利用度甚至和不溶解的噻唑烷二酮游离碱基本一致，在某种情况下，碱金属盐的引入，有可能增加了噻唑垸二酮类药物本来就存在的水肿。酒石酸盐和氨基酸盐对身体有益性和无害性也没有临床实际意义。依替磷酸盐的双重作用功能估计也只有在大量，连续不间断的使用很长一段时间后才有临床意义，但其副作用还有待于进一步的考察。二甲双胍是现在糖尿病病人中应用最广泛的一种药物，他可以和绝大多数的抗糖尿病药物组^复方制剂或药物组合；实际上、临床上应用广泛的降糖药物基本都可以与二甲双胍组成复方制剂的系列药物。将二甲双胍和噻唑烷二酮类药物通过化学反应，制成具有特殊结构和作用的噻唑烷二酮类的二甲双胍盐类药物，特别是将罗格列酮、吡格列酮和二甲双胍通过反应、制成新的盐类化合物或加合物，可产生更好的药理作用及实质的临床改善。
发明内容噻唑烷二酮类药物是PPARy激动剂，具有胰岛素增敏作用，可改善患者的胰岛素抵抗，调节f体的各种机能到正常状态。当通过特殊的化学键，使噻哞烷二酮类药物与二甲双胍组成盐类化合物或加合物，能在一定程度上减少噻咪烷二酮类药物引起的副作用，希望能变罗格列酮等噻唑烷二酮类药物对PPARY的激动作用为部分PPARy激动作用或PPARs的泛激动作用(PanAgonists)和/或PPAR调节作用，从而达到噻唑垸二酮类药物或/和二甲双胍的更加广泛的应用。本类药物是噻唑烷二酮类药物与二甲双胍之间以特殊的化学键相结合，同时噻唑烷二酮类药物与二甲双胍之间在组成上具有确定的比例，因而有别于其他的酸和碱的盐类物质，是一种新的化合物，它也与复方药物中二种成分之间没有一定的化学结合，二者之间的比例可以随意改变是完全不相同的。本发明提供了一种噻唑烷二酮类药物与二甲双胍通过特殊的化学键形成的一种盐类化合物或加合物以及它们的溶剂化物。本发明还提供了噻唑垸二酮类药物与二甲双胍通过特殊的化学键形成的一种盐类化合物或加合物和它们的溶剂化物的制备方法和用途。本发明提供的噻唑烷二酮二甲双胍盐化合物及其溶剂化物，其中的噻唑垸二酮类药物包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮等，其中优选罗格列酮和吡格列酮。本发明的噻唑烷二酮二甲双胍盐化合物，其中的噻唑垸二酮环中的手性碳具有R-构型或S-构^或噻唑烷二酮的互变异构体形式。本发明还包括噻唑烷二酮二甲双胍盐的药物组合，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)或其溶剂化物和任选的一种或多种相容的药物或/和载体或/和赋形剂所得到的药物剂型或药物组合物。以及该药物剂型或药物组合物用于治疗或预防噻唑烷二酮类药物和/或二甲双胍具有治疗或预防的各种疾病，特别是糖尿病等代谢综合症。本发明上述的药用组合可以通过口服，非肠道或局部的给药方式。本发明上述组合作为口服的形式存在，可以是粉剂、片剂(包括舌7^片或口腔崩解片)、硬辟软胶囊剂(包括微囊)、丸剂(如滴丸)、颗粒剂、干混悬剂、混悬液、口服液、胶浆剂、袋或瓶装剂等形式。上述组合作为肠夕卜制剂形式存在，可以是外用制剂(例如经皮制剂或软膏)，栓剂(如直肠栓和阴道栓)、注射制剂(例如肌肉注射、静脉注射)和小丸等；局部给药的形式包括透皮吸收制剂，贴剂等。本发明上述的药用组合，可以是噻唑垸二酮二甲双胍盐类化合物作^;主药成分单独使用，也可以和其他糖尿病药物如磺脲类、双胍类、a-葡萄糖tf酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂、格列奈类、DPP-IV抑制剂等和降脂药物如他汀类等药物组合使用。本发明上述的药物组合，可以接受的载体是水、醇、蜂蜜、甘露酉$、山梨醇、糊精、乳糖、焦糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、高岭土、甘油、吐温、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂类、磷酸盐类、淀粉类及其衍生物、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、吡咯烷酮类、聚乙二醇类、丙烯酸树脂类、酞酸酯类、丙烯酸共聚物、苯三酸酯类中的一种或几种。根据本发明，本发明的药物组合物可按本领域已知的方法制备。根据本发明，本发明噻唑垸二酮二甲双胍盐类化合物可以通过噻唑烷二酮类药物的碱金属或碱土金属盐与盐酸二甲双胍或二甲双胍的其他盐的形式反应制备。根据本发明，也可是噻唑烷二酮的游离形式与二甲双胍的游离形式或盐反应制备。根据本发明，本发明提供的噻唑烷二酮二甲双胍化合物可以采用适当的溶剂或混合溶剂重结晶或/和培养单晶，进行x-单晶衍射，确定晶体结构。根据本发明，本发明提供噻唑烷二酮二甲双胍盐化合物与噻唑烷二酮类药物与二甲双胍及其盐混合物的红外光谱有明显的区别。具体实施实例，通过以下具体实例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的》1围。实施例1二甲双胍游离碱的合成在圆底烧瓶中，加入盐酸二甲双胍4.99g(0.03mol)，加入无水乙醇200ml，搅拌的情况下再加入等摩尔的乙醇钠无水乙醇溶液，在室温下搅拌过夜，滤掉产生的沉淀，滤液减压蒸馏除去乙醇，得固体，在室温下减压千燥，得二甲双胍游离碱3.92g。'实施例2罗格列酮二甲双胍盐(加合物)的合成取罗格列酮钠2.27g(0.006mol)和盐酸二甲双胍1.00g(0.006mol)，置圆底烧瓶中；加120ml无水乙醇，搅拌的情况下加热回流，回流10分钟左右后，趁热过滤，滤液减压蒸馏掉部分乙醇后冷却至室温放置，有大量的类白色固体析出，用无水乙醇重结晶，得白色固体2.26g，收率77%，mp;182-184°C。取罗格列酮游离碱2.14gC0.006mo1)与二甲双胍游离碱0.78g(0.006mol)置圆底烧瓶中，加乙醇70ml加热回流约5分钟，冷却，析出的固体用乙醇重结晶，得白色结晶性固体2.16g，收率74%，熔点182-184。C实施例3吡格列酮二甲双胍盐(加合物)的合成取盐酸二甲双胍1.00g，加乙醇50ml，加热回流溶解后，加入用50ml无水乙醇溶解澄清的吡格列酮钠2.28g，立即有氯化钠沉淀生成，回流5分钟左右'后，趁热过滤，滤液采用旋转蒸发减压蒸干，得白色固体，该固体用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得白色固体2.28g，收率78%，熔点172-174°C。取吡格列酮游离碱2.14g(0.006mol)与二甲双胍游离碱0.78g(0.0O6mol)置圆底烧瓶中，加乙醇50ml加热回流，溶液变得澄清后，减压蒸馏除去乙醇，得白色固体，该固体用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性固体2.37g，收率81%，熔点172-174。C7实施例3罗格列酮二甲双胍盐(加合物)单晶的培养和单晶结构取罗格列酮二甲双胍盐白色结晶固体2g，加无水乙醇100ml溶解后，在保持静止的条件下缓慢冷却，静置1周培养单晶，其晶体为粗针状，从中选取合适的晶体，进行X-单晶衍射研究(见表l-表6)。表lTable1.Crystaldataandstructurerefinementforcd2963Identificationcodecd2963EmpiricalformulaC22H32N803SFormulaweight488.62Temperature293(2)K'Wavelength"0.71073ACrystalsystem,spacegroupTriclinic，P-lUnitcelldimensionsa=6.967(2)Aalpha=72.374(6)deg.b=11.282(3)Abeta=81.835(6)deg.曙c二17.208(5)Agamma二74.140(6)deg.Volume1237.4(6)A3Z，Calculateddensity2,1.311Mg/nf3Absorptioncoefficient0.171mm—-lF(OOO)520Crystalsize0.295x0.101x0.087mmThetarangefordatacollection2.00to25.50deg.Limitingindices-8〈=h<=8，-13<=k<=ll，-20<=1<=20Reflectionscollected/uniQue6545/4546[R(丄nt):0.0470]Completenesstotheta=25.5098.5%AbsorptioncorrectionEmpiricalMax.andmin.transmissioii1.0000and0.7523RefinementmethodFull-matrixleast-squaresonF2Data/restraints/parameters4546/0/319Goodness-of-fitonF^20.985FinalRindices[1〉2sigma(I)]Rl=0.1215，wR2二0.2910Rindices(alldata)Rl=0.1866，wR2=0.3302Largestdiff.peakandhole0.904and-0.544e.A~-3，表2Table2.Atomiccoordinates(x104)andequivalentisotropicdisplacementparameters(A"2x10—3)forcd2963.U(eq)isdefinedasonethirdofthetraceoftheorthogonalizedUijtensor.XyzU(eq)S(l)8923(3)452(2)6467(1)59(1)N(l)10654(8)-1602(4)5968(3)41(1)N(2)-4020(9)3381(5)9625(3)56(2)N(3)-4063(10)4899(6)8377(3)61(2)N(4)3333(8)3770(4)5475(3)42(1)N(5)591(8)3888(5)6374(3)48(1)N(6)52(3(10)3224(5)5246(4)44(1)N(7)46178(8)1850(4)5125(3)45(1)N(8)6220(8)3487(5)4677(3)49(1)0(1)固6(7)-111(4)5723(3)58(1)0(2)8268(7)-2736(4)6330(3)58(1)0(3)1204(7)1994(5)9142(3)72(2)C(l)10990(10)-480(6)5975(4)43(2)C(2)腳6(10)-1789(5)6292(3)40(2)C(3)7499(11)-738(6)6657(4)50(2)C(4〉6969(12)-1273(7)7546(4)65(2)C(5)5390(11)-330(6)7911(4)52(2)C(6)3383(12)-107(7)7816(4)61(2)C(7)1931(12)658(7)8201(4)62(2)C(8)2492(11)1218(6)8716(4)55(2)C(9)4479(11)1048(8)8798(5)71(2)C(IO)5892(12)258(8)8413(5)78(3)C(ll)-咖(IO)2152(7)9124(4)57(2)C(12)-1839(U)3155(7)9580(5)64(2)C(13)-5115(11)4349(6)謹(4)50(2)C(14)-7205(11)4718(7)9130(4)59(2)C(15)-8173(14)5696(8)8522(5)77(2)C(16)-7130(18)6257(8)7847(5)83(3)C(17)-5128(17)5856(8)7807(4)73(3)C(18)-4970(13〉2755(7)10371(4)72(2)C(19)4690(9)3038(5)5077(3)37(1)C(20)1508(9)3612(5)5688(3)34(1)C(21)1625(13)4202(7)6930(4)71(2)C(22)-1525(11)3957(7)6571(4)62(2)表3Table3.Bondlengths[A]andangles[deg]forcd2963-S(l)-C(3)1.807(6)s(i)-c(i)1.807(6)N(l)-C(2)1.316(7)N(l)-C(l)1.351(7),N(2)-C(13)1.377(8)N(2)-C(18)1.432(9)N(2)-C(12)1.465(9)N(3)-C(13)1.340(8)N(3)-C(17)1.344(10)N(4)-C(20)1.317(7)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>S'601(V柳-仰3-(S)N(9)9肌(S)N-卿3-(9)N柳'81t(s)o，(9)n-卿i-("n(S)6'"I(8)N(卦(61)3-")N肌,-(6I)3-U)NS,60I(381)H-(81)3-卿)HS.60I(38I)H-(81)3-(V8l)HS.601(381)H-(8I)CI-(。MS'601卿)H-(81)0-(V8I)Hs.601卿)H-C-(幻nS.60I(V8T)H-(81)3-咖9'"T(")H-(")3-(S)N(U)H-则3(8)8(￡)n-(")3-则;)则h-则3-柳38額柳h-(9T)3-(/j):3(SI)。-(91)3-(")38'6n(SI)H-柳3-(柳8'6n(6)s環(，T)3-(ST)3-(91)3s.mOI)H-(W)O-(si)3s.m0T)h-0T)3-(si):)(st)3-01)3-刚3(H)3-(印3-(S)N(，1)3-(印3-(e)n(9)0'9n)。-(S)N5'801邮I)H-(ZT)3-(VZI)H9.601卿〉h-则o-(n)o9'60T卿)h-(ZT)3-(S)N9'601(m)H-(印o-(n)39'60T(柳H-则3-(加(9)i.on(n)3-(印3-(S)N6，(au)H-(TI)3-(VII)H8'on(aii)h-(n):)-加o8.0tt(an)h-(n):)-(s)o8'on(vii)h-(n)3-咖38'on(vn)H-(n)o-(s)o(S〉8.柳则。-(ii):)-(s)o6'811则H-(01)3-(6)。6'8n(01)H-(01)3-柳柳.m(6)〇-(01)3-(S)3O'OST柳-(6)3-(0T):)O'OZT,-(6)3-(8)3则0-(6)3-(8):)")0-(8)3-(S)O咖-(8):)-(6)3柳'sn(￡)0-(8)3-(6)3，聰(丄)H-U)3-(8)0C0H-(丄)i-(9):)U)i'6n(8)3-(":)-(9)39.8U(9)H-(9)3-(S)3虽8i/0i憲法能改0799S0而600SN(5)-C(21)-H(21B)跳5H(21A)-C(21)-H(21B)109.5N(5)-C(21)-H(21C)109.5H(21A)-C(21)-H(21C)log-5H(21B)-C(21)-H(21C)ics.5N(5)-C(22)-H(22A)109.5N(5)-C(22)-H(22B)109.5H(22A)-C(22)-H(22B)109.5N(5)-C(22)-H(22C)109.5H(22A)-C(22)-H(22C)109.5H(22B)-C(22)-H(22C)109.5Symmetrytransformationsusedtogenerateequivalentatoms:表4Table4.Anisotropicdisplacementparameters(A^2x1(T3)forcd2963,Theanisotropicdisplacementfactorexponenttakestheform:-2pi'2[h'2a*-2Ull+...+2hka*b*U12]UllU22U33U23U13U12S(l)67(1〉41(1)73(1)-29(D25(1)-22(1)N(l)51(3)31(3)40(3)-13(2)10(2)-10(2)N(2)64(4)53(3)47(3)-19(3)13(3)-10(3)N(3)85(5)53(4)48(3)-21(3)18(3)-24(3)N(4)48(3)31(3)54(3)-23(2)3(3)-M(2)N(5)60(4)46(3)40(3)-16(2)11(3)-18(3)N(6)33(4)57(3)46(4)-23(3)9(3)-17(3)N(7)44(3)—34(3)62(3)-22(2)7(3)-12(2)N(8)46(3)36(3)68(4)-22(3)4(3)-12(2)0(1)54(3)50(3)78(3)-27(2)23(3)-27(2)0(2)73(3)54(3)57(3)-30(2)22(2)-31(2)0(3)57(3)'89(4)94(4)-71(3)7(3)-13(3)C(l)47(4)36(3)46(4)-16(3)6(3)-9(3)C(2)54(4)32(3)35(3)-13(2)3(3)-11(3)C(3)63(5)38(3)52(4)-21(3)17(3)-18(3)C(4)87(6)52(4)55(4)-19(3)14(4)-18(4)C(5)62(5)46(4)53(4)-19(3)15(4)-24(3)C(6)88(6)56(4)49(4)-34(3)-1(4)-13(4)C(7)69(5)67(5)66(5)-42(0-5(4)-15(4)C(8)65(5)51(4)56(4)-33(3)14(4)-17(4)C(9)62(6)84(6)89(6)-60(5)17(4)-27(4)C(IO)61(5)93(6)106(6)-68(5)31(5)-34(5)C(ll)50(5)60(4)67(4)-36(4)8(4)-8(3)C(12)65(5)65(5)65(5)-36(4)9(4)-9④C(13)70(5)43(4)44(4)-25(3)11(4)-19(3)C(14)57(5)61(5)54(4)-12(4)2(4)-14(4)C(15)80(6)-77(6)83(6)-27(5)-23(5)-17(5)C(16)129(9)66(6)52(5)-15(4)-19(6)-16(6)C(17)131(9)53(5)42(4)-19(4)11(5)-35(5)C(18)106(7)60(5)43(4)-9(3)7(4)-20(4)C(19)38(4),32(3)43(3)-15(3)1(3)-10(3)C(20)42(4)22(3)38(3)-10(2)2(3)-8(2)C(21)101(7)73(5)45(4)-21(4)-7(4)-28(5)C(22)76(6)53(4)55(4)-23(3)20(4)-16(4)13表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>N(4)-H(4)…N(8)ft40.862.343.124(7)151.3Symmetrytransformationsusedtogenerateequivalentatoms:111-x+l，-y,-z+l#2x-l,y，zS3_x+2，-y,_z+l#4-x+l,-y+l,-z+l罗格列酮二甲^胍盐或加合物呈无色透明针状结晶，衍射实验用晶体大小为0.295x0.101x0.087mm，属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数a=6.967(2)A，b=11.282(3)A，c=17.208(5)A。a=72.374(6)deg.P==81.835(6)deg.Y=74.140(6)deg.晶胞体积V二1237.4(6)A3，晶胞内分子数Z=2。用brukersmartCCD面探测仪收集衍射强度数据，MoKa辐射，石墨单色器。"扫描，9扫描范围2到25.5。，每个点扫描2次，在293K条件下共收独立衍射点6545个，可观测点为4546个(R(intX).1235)。晶体结构解析用SHELXS-97程序，修正采用SHELXL-97程序，对全部非氢原子釆用各项异性参数法进行全矩阵最小二乘法修正，最终偏离因子RI=0.1215，wR2=0.2910(I>2o)a，氮原子采用各向同性热参数修正，最大残基峰值为0.904e.A-3最小残基峰值为0.544e.A-3，最终确定的化学计量式为C22H32N803S，计算分子量为488.62，计算晶体密度为1.311mg/m3。结果表明，罗格列酮与二甲双胍交错层状排列，二甲双胍(1)中的N7、簡位置与一个罗格列酮的噻唑烷二酮(1)对应，该罗格列酮下方是一个二甲双胍(2)，与罗格列酮(2)的噻唑烷二酮对应，罗格列酮(1)吡啶环结构的弯曲所形成的空间正好与二甲双胍(2)的偕二甲基对应，相应的二甲双胍a)中的偕二甲基填补在罗格列酮(2)吡啶环弯曲形成的空间中，见图(1-3)。该化合物是由一个罗格列酮与一个二甲双胍组成。晶体状态下罗格列酮分子内无氢键。二甲双胍分子内及分子间均有氢键联系，罗格列酮与二甲双胍之间的氢键16为N(6)-H卿…0(2)(-x+l，-y,-z+l):2.893(7)A，N(8)-H(8C)…N(l)(-x+2，-y，-z+l):2.951(7)A，N(7)-H(7B)...0(1)(x-l，y，z):2.883(6)A，晶态下分子间以氢键作用力和范德华力维系其空间稳定性。实施例4罗格列酮二甲双胍盐(加合物)红外解析罗格列酮二甲双胍盐的红外图谱(见图4)与罗格列酮、盐酸二甲双胍等摩尔的混合物红外图谱(见图5)完全不一致；说明罗格列酮二甲双胍盐不是简单的混合物。在混合物中，罗格列酮(见图6)中的3416cn^的N-H振动以及盐酸二甲双胍(见图7)中的3392ciif'的N-H振动和3294cnT1的顺2被掩盖或加合在来ft于盐酸二甲双胍的3370cm—1的N-H振动和3174crrf1的NH2中，混合物中表现为3372cmin3182cnT的吸收峰；罗格列酮中的硫代内酯和内酰胺的C=0振动分别表现为1738cm一，1694cm-1，在混合物中表现为1748cm-1和1705cm-l,盐酸二甲双胍中的C二NH振动表现为1622cm-1，在混合物中表现为1623cm-1，盐酸二甲双胍中的其他N-H弯曲振动(1582cm-l和1568cm-1)和偕二甲基不对称弯曲振动(1487cm-l和1475cm-l)和对称弯曲振动(1448cm-1禾n1418cm-l)在混合物中表现不明显，原因罗格列酮和盐酸二甲双胍按照等摩尔比混合后，盐酸二甲双胍所占的质量少(357/166)，均为弱吸收；罗格列酮冲的芳醚振动在1246cm-1，苯环和吡啶环的二C-H面外弯曲振动在812cm-1和763cnf1,混合物中分别与此对应的振动表现为1253cirf1、823cii^和721cirf1，说明芳醚、苯环、吡啶环也没有参与成键或反应。从上面的分析表明，罗格列酮二甲双胍混合物是罗格列酮与盐酸二甲双胍的简单加合或重叠，没有新的吸收峰产￡生，它们之间没有化学键形成。在罗格列酮二甲双胍盐(加合物)中，3446cm—'是来自于罗格列酮的N-H振动，因为N-H相连的两个OO有氢键影响，其影响超过N-H本身形成氢键影响，与罗格列酮的N-H相比(3416cm—1)，表现为向高频移动；二甲双胍中的N-H振动(3392cm—'和3370cnf1)和朋2振动(3294cm—，3174ciif1)在罗格列酮二甲双胍盐中的N-H振动表现为3386cm—1和3370cm—、NH2振动表现为3185cm—1和3064cm—'，均明显的向低频移动，说明有氢键的影响；1676cm—1和1634cm'分别是罗格列酮二甲双胍盐中的噻唑烷二酮结构的硫代内酯和内酰胺中的0=0振动，因为与二甲双胍形成氢键，与罗格列酮的OO振动(1738cm—'和1694cm1)相比，表现为低频；相对应的是二甲双胍中的C二NH振动(1623cnT1)，因为氢键的影响，向低频移动，表现为1600cm—、盐酸二甲双胍中的N-H弯曲振动1583cm"和1563cm—1也因为氢键向低频移动，表现为1572cm"和1557cnf1。罗格列酮二甲双胍盐中1243cm—'是芳醚振动、824cm—:和774cm—t分别是苯环和吡啶环《-H面外弯曲振动，罗格列酮对应的振动吸收分别在1246cm—'、812cm—IB763cm1，与罗格列酮基本一致，说明该盐类加合物中芳醚、苯环和吡啶环均没有参与^^二甲双胍的成键或发生凌化。从以上的解析表明，罗格列酮中的的N-H、硫代内酯和内酰胺中的C=0，二甲双胍中的两个N-H和NH2均参加了氢键的形成，与罗格列酮二甲双胍混喻物的红外图谱相比，其吸收峰向低频移动；而芳醚、苯环和吡啶环的振动吸收与罗格列酮一致，没有参与与二甲双胍的成键。红外光谱分析结果与X-单晶:衍射结果一致，有罗格列酮二甲双胍盐的形成，是一种新的加合物。实施例518吡格列酮二甲双胍盐(加合物)红外解析吡格列酮二甲双胍盐的红外图谱(见图8)与吡格列酮盐酸二甲双胍等摩尔混合的混合物红外图谱(见图9)完全不一致，混合物的红外是吡格列酮(见图10)与盐酸二甲双胍(见图7)的叠加，而吡格列酮罗格列酮盐是新的1J卩合物。在混合物中，吡格列酮的N-H伸縮振动3629cm—、盐酸二甲双胍的N-H振动3392cm—'被掩盖或叠加在3371，_1中，混合物3297cm—'和3174cm—'是二甲双胍中的朋2振动吸收3294cm—1卩3174cm—1的两个吸收峰；混合物中的2966cm"是吡格列酮甲基或亚甲基的伸縮振动吸收峰，来自于吡格列酮(2964cm—1);混合物中的1734cm—in1705cn^吸收峰分别是吡格列酮中硫代内酯和内酰胺中的C=0的吸收峰，它们在吡格列酮中的吸收分别在1738cm—'和1706cm—1;混合物中的1625cm—'是盐酸二甲双胍中C二NH振动吸收，在盐酸二甲双胍中是1622cm—'，混合物中的1582cm—IB1569cm^勺吸收峰是盐酸二甲双胍中N-H弯曲振动吸if夂峰，与此相对应的是盐酸二甲双胍在1583cm—i和1569cm—1的吸收峰。混合物中的1254cm—\823cm—'和721cn^分别是芳醚伸縮振动、苯环和吡啶环的二C-H面外弯曲振动吸收，吡格列酮相应的振动吸收分别是1254cm—\824cm—721cnf';从上面的解析可以看出，混合物的红外吸收是吡格列酮红外吸收与盐酸二甲双胍红外吸收的叠加，它们之间没有新化学键的形成。在吡格列酮二甲双胍盐中，3650cm—工为吡格列酮中N-H振动，因为与之相连的两个OO形成氢键，其影响比N-H形成氢键的影响还大，因此其振^J向高频移动；3417cnfi和3345ci^为二甲双胍的N-H振动吸收，因为形成氢键，从而向低频移动；也因为形成氢键，盐酸二甲双胍中NH2的振动吸收3294cm—m3174cnf'向低频移动至成盐中的3177cm—，被掩盖了；吡格列酮二甲双胍盐中的硫代内酯和内酰胺的0=0振动吸收，因为形成氢键，从吡格列酮中的1738cm—m1706cm—'向低频移动到1690crn^和1660cm—、吡格列酮二甲双胍盐中的ONH振动1622cnf'，N-H弯曲振动1583cm—'和1568cr^也因为形成氢键，分别向低频移动至1593cm—'、1569cm—1和1542cm—、吡格列酮二甲双胍盐的1251cm—1的芳醚振动吸收，820cm'和724cnT的苯环和吡啶环的二C-H面外弯曲振动吸收与吡格列酮中相应的振动吸收相一致(吡格列，相应的振动吸收分别为1254cm—、824cm—'和721cm—1)，说明芳醚、苯环和吡啶环没有参与吡格列酮与二甲双胍的成键或发生变化；参考实施例3中罗格列酮二甲双胍盐的单晶结构数据和上面的红外光谱分^，说明吡格列酮与二甲双胍形成的盐与罗格列酮与二甲双胍盐有类似结构，均是以噻唑烷二酮与二甲双胍之间形成三个氢键，而芳醚、苯环和吡啶环均未参加反应或成键。图1罗格列酮二甲双胍盐晶体衍射结构图图2罗格列酮二甲双胍盐晶体衍射结构图(含氢键)图3罗格列酮二甲双胍盐晶胞图图4罗格列酮二甲双胍盐的红外光谱图图5罗格列酮与二甲双胍混合物的红外光谱图图6罗格列酮红外光谱图图7盐酸二甲双胍红外光谱图图8吡格列酮二甲双胍盐的红外光谱图图9吡格列酮盐酸二甲双胍混合物的红外光谱图图10批格列酮红外光谱图。权利要求1噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)和它们的溶剂化物，以及它们的制备方法和用途。2.权利要求l所述的噻唑垸二酮类药物选自罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮等、其中优选自罗格列酮和吡格列酮。3.权利要求1-2所述的噻唑垸二酮类药物是以外消旋体形式或对映体形式或互变异构体形式所得的二甲双胍盐(加合物)和其溶剂化物。4.根据权利要求1-3任一项的噻唑垸二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)或其溶剂化物和任选的一种或多种相容的药物或/和载体或/和赋形剂所得到的药物剂型或药物组合物。5.权利要求l-4所述的噻唑垸二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)用于治疗或预防噻唑烷二酮类药物或/和二甲双胍有治疗或预防作用的各种疾病，特别是糖尿病等代谢综合症。6.制备根据权利要求1-4任一项的噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)和其溶剂化物的方法，其中的噻唑垸二酮类药物或其盐与二甲双胍或其盐的化学反应。全文摘要本发明提供了一种噻唑烷二酮类药物与二甲双胍通过特殊化学键形成的一种盐类或加合物以及它们的溶剂化物和相应的制备方法；还包括噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐的药物组合，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐(加合物)或其溶剂化物和任选的一种或多种相容的药物或/和载体或/和赋形剂所得到的药物剂型或药物组合物。以及该药物剂型或药物组合物用于治疗或预防噻唑烷二酮类药物和/或二甲双胍具有治疗或预防的各种疾病，特别是糖尿病等代谢综合症。文档编号C07C279/26GK101531657SQ20091010366公开日2009年9月16日申请日期2009年4月23日优先权日2009年4月23日发明者吴禄春,检张,方大树,甘勇军,胡思星,胡湘南申请人:重庆医科大学