专利名称：一种尼美舒利化合物及其纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其纯化方法，具体涉及一种尼美舒利化合物的纯化 方法，属于药物技术领域。
背景技术：
尼美舒利(Nimesulide)，化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺，分子
式:C13H12N205S，分子量308.3，化学结构式<formula>formula see original document page 4</formula>
本品属非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。其作用机理尚未完全 清楚，可能主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧 化反应有关。据报导，尼美舒利通过口服吸收，服药后1 2小时达到最大血药 浓度，半衰期为3 5小时，6 8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排 泄，即使多次服用也不会出现积累现象。临床上可用于慢性关节炎症(如类风湿 性关节炎和骨关节炎等)，手术和急性创伤后的疼痛和炎症，耳鼻咽部炎症引起 的疼痛，痛经，上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。
尼美舒利的合成国外主要采用2-苯胺基甲磺酰苯胺选择性硝化和2-溴-4-硝基 甲磺酰苯胺与苯酚钾发生交换反应两种方法。关于尼美舒利化合物的精制或者纯 化方法，现有技术报道较少。《广东药学》2002年第12巻第3期，介绍了一种 尼美舒利的合成工艺和精制方法，是尼美舒利粗品溶于乙醇，活性炭吸附，过滤， 冷却析晶，重结晶，得尼美舒利精制品。该方法提纯和精制尼美舒利，纯度仍然 较低，收率也不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼美舒利化合物的纯化方法，采用硅胶柱层析， 可以得到高纯度的尼美舒利化合物。 " 本发明解决的技术范围包括
一种式(I)结构的尼美舒利化合物的精制方法，
<formula>formula see original document page 5</formula>
其特征在于包括通过柱层析分离得到尼美舒利纯品的步骤，且所述的柱层析 是以硅胶作为固定相，三氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相。
上述所述的精制方法，其中所述的流动相是三氯甲烷:甲醇体积比为1:(0 0.2)的混合溶剂，其中甲醇体积不为O;其中优选所述的流动相是三氯甲垸:甲醇 体积比为1:(0 0.1)的混合溶剂。
上述所述的精制方法，其中所述的固定相硅胶，为柱层析用硅胶，例如可以 是粒径为45-250 y m，孔径为20-100AQ;优选粒径为75-150 u m，孔径为20-30A0 的细孔硅胶。
上述所述的精制方法，其中所述的柱层析的压力为0.1-4.0pa，优选为 0.5-2.0pa。
上述所述的精制方法，其中所述的柱层析的柱温保持30-40°C。 上述所述的精制方法，其中柱层析的流速优选为0.1-2.0cm/min。 上述所述的精制方法，其中柱层析的上样量为100 300mg/ml柱体积。 作为本发明一具体实施方案，所述的精制方法，其中所述的柱层析分离是 将尼美舒利粗品用流动相溶解后进行硅胶柱上样，用流动相洗脱，收集尼美舒利 部位，用水洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美舒利纯品。 上述所述的精制方法，其中所述的固体干燥剂，例如可以选自无水硫酸镁、 无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几种。本发明所述的精制方法得到的尼美舒利纯品的纯度不低于99.8%。
硅胶层析法是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离， 一般情况下极 性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即 是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。本发明通过反复试验和摸索，意外地发现 通过选用简便的硅胶柱层析方法，使用适宜的固定相和流动相，具体地说，采用 硅胶为固定相， 一定比例的三氯甲烷和甲醇混合溶剂为流动相，可以有效率地精 制和纯化尼美舒利，得到尼美舒利的得率和纯度均很高，是获得高纯度尼美舒利 的一种有效方法。该方法简便、易行，成本低廉。
尼美舒利化合物纯度检测方法为色谱柱为C,s (150mmX4.6mm， 5um)， 流动相为甲醇-0.1%磷酸氢二钠溶液(体积比为65: 35)，流速为1.0ml/min，检 测波长为254nm，柱温为室温，进样量10 w 1，理论塔板数以尼美舒利峰计算应 不低于4500，尼美舒利与杂质峰的分离度大于1. 5拖尾因子符合规定。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1
将15g尼美舒利粗品(纯度98.5%)溶于350ml三氯甲烷-甲醇(1: 0.2)中， 加到硅胶柱上方，填充剂为粒径75-150 ixm、孔径20-30AG的细孔硅胶，柱子长 20cm,直径3cm，柱压0.1pa,再泵入三氯甲烷-甲醇(1: 0.2)进行柱层析，流 速为0.1cm/min，柱温保持3(TC，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集， 收集液体，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美舒利纯 化品14.3g，收率95.3%，熔点15rC，纯度99.8%。
实施例2
将42g尼美舒利粗品(纯度98.3%)溶于1000ml三氯甲烷-甲醇(1: 0.01) 中，加到硅胶柱上方，填充剂为粒径75-150um、孔径20-30AG的细孔硅胶，柱 子长20cm，直径3cm，柱压4.0pa，再泵入三氯甲垸-甲醇(1: 0.01)进行柱层 析，流速为2.0cm/min，柱温保持4(TC，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段 收集，收集液体，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美 舒利纯化品40.2g，收率95.7%，熔点15(TC，纯度99. 9%。实施例3
将28g尼美舒利粗品(纯度98.2°/。)溶于500ml三氯甲烷-甲醇(1: 0.1)中， 加到硅胶柱上方，填充剂为粒径75-150Pm、孔径20-30AG的细孔硅胶，柱子长 20cm，直径3cm，柱压1.8pa，再泵入三氯甲烷-甲醇(1: 0.1)进行柱层析，流 速为Ucm/min，柱温保持35。C，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集， 收集液体，用水洗涤，活性氧化铝干燥，减压浓缩，蒸除洗脱液，得尼美舒利纯 化品26.9g，收率96.1%,熔点15厂C，纯度99.9%。 对比例1
将15g尼美舒利粗品(纯度98.5%)溶于350ml三氯甲烷-甲醇(1: 0.25)中， 加到硅胶柱上方，填充剂为粒径75-150 um、孔径20-30A0的细孔硅胶，柱子长 20cm,直径3cm，柱压4.2pa，再泵入三氯甲烷-甲醇(1: 0.25)进行柱层析， 流速为0.08cm/min，柱温保持50'C，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收 集，收集液体，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美舒 利纯化品10.9g，收率72.6%，熔点15厂C，纯度98.9%。 对比例2
将42g尼美舒利粗品(纯度98.3%)溶于1000ml三氯甲垸中，加到硅胶柱上 方，填充剂为粒径75-150ym、孔径20-30AD的细孔硅胶，柱子长20cm，直径 3cm，柱压0.08pa，再泵入三氯甲垸进行柱层析，流速为2.2cm/min，柱温保持 25'C,开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集液体，用水洗涤，无水 硫酸镁干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美舒利纯化品31.3g，收率74.5%, 熔点150°C,纯度99.0%。
通过上述实施例和比较例所用参数和结果进行比较，可以看出，本发明提供 的尼美舒利化合物的精制方法范围内，制得的纯化品收率高，纯度好；而本发明 范围外的参数得到的产品，纯度低，收率也低。充分说明了本发明方法的实际应 用效果。
己经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例 仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域
技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发 明的保护范围之内。
权利要求
1、一种式(I)结构的尼美舒利化合物及其纯化方法，其特征在于包括通过柱层析分离得到尼美舒利纯品的步骤，且所述的柱层析是以硅胶作为固定相，三氯甲烷和甲醇的混合溶剂作为流动相。
2、 根据权利要求l所述的精制方法，其特征在于所述的流动相是三氯甲烷:甲醇体 积比为l:(0 0,2)的混合溶剂，其中甲醇体积不为O;优选所述的流动相是三氯甲 院:甲醇体积比为1:(0 0.1)的混合溶剂。
3、 根据权利要求1一2所述的精制方法，其特征在于所述的固定相是柱层析专用硅 胶，粒径为45-250iim，孔径为20-100AQ;优选粒径为75-150u m，孔径为20-30八G的细孔硅胶。
4、 根据权利要求1一3所述的精制方法，其特征在于所述的柱层析的压力为O.l-4.0pa,优选为0.5-2.0pa。
5、 根据权利要求1一4所述的精制方法，其特征在于所述的柱层析的柱温保持30-40°C。
6、 根据权利要求1 —5所述的精制方法，其特征在于所述的柱层析的流速为O.l-2.0cm/min。
7、 根据权利要求1一6所述的精制方法，其特征在于所述的柱层析的上样量为 100 300mg/ml柱体积。
8、 根据权利要求1—7所述的精制方法，其特征在于所述的柱层析分离是将尼美舒 利粗品用流动相溶解后进行硅胶柱上样，用流动相洗脱，收集尼美舒利部位，用水 洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得尼美舒利纯品。
9、 根据权利要求8所述的精制方法，其中所述的固体干燥剂选自无水硫酸镁、无 水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几种。
10、 根据权利要求1一9所述的精制方法，其中所述尼美舒利纯品的纯度不低于 99.8%。
全文摘要
本发明涉及一种尼美舒利化合物及其纯化方法。所述方法选用简便的硅胶柱层析方法，使用适宜的固定相和流动相，具体地说，采用硅胶为固定相，一定比例的三氯甲烷和甲醇混合溶剂为流动相，可以有效率地精制和纯化尼美舒利，其得率和纯度均很高，是获得高纯度尼美舒利的一种有效方法。该方法简便、易行，成本低廉。
文档编号C07C311/08GK101643440SQ200910146948
公开日2010年2月10日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者邓菊娟 申请人:邓菊娟