专利名称：氯诺昔康化合物及其纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的纯化方 去具体涉及一种氯诺昔康化合物的纯化方 法，属于药物技术领域。
背景技术：
氯诺昔康(Lornoxicam)，化学名为6-氯-4-羟基-2_甲基-N-2-吡啶基-2H-噻 吩-(2， 3-e〕 -1， 2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-l， 1-二氧化物，分子式 d孔。ClNAS2，分子量371.82，化学结构式
氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和
抗炎作用。它的作用机制包括1)通过抑制环氧化酶(C0X)活性进而抑制前列
腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5—脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的
合成，也不将花生四烯酸向5—脂质氧化酶途径分流。2)激活阿片神经肽系统，
发挥中枢型镇痛作用。动物体内安全性研究显示，毒性特征与环氧化酶抑制作用
是一致的。消化道和肾脏是对毒性作用最敏感的器官。临床上适用于急性轻度至
中度疼痛和由某些类型的风湿性疾病引起的关节疼痛和炎症。
中国医药工业杂志，第2002， 33 (8)期，报道了一种氯诺昔康的合成方法，
以2， 5-二氯噻吩为原料，经氯磺化、甲胺化、N-垸基化、环合、氨基取代等反
应合成氯诺昔康。该合成方法缺点在于使用了大量的有机溶剂，反应步骤繁琐，
成本高，而且制得的氯诺昔康纯度较低。
目前，国内氯诺昔康原料药的生产厂家很少，合成工艺大都存在工艺复杂，成本高，产品纯度低的缺点， 一种高纯度的氯诺昔康原料成为当今市场上的紧俏 产品。
发明内容
为了解决目前氯诺昔康化合物产品纯度低的难题，本发明提供了一种利用硅 胶柱层析分离的方法将低纯度氯诺昔康化合物进行纯化的方法。 本发明技术方案如下
本发明提供一种下述式(I)结构的氯诺昔康化合物的精制方法，
其特征在于该方法包括通过柱层析分离得到氯诺昔康纯品的过程,该过程 的操作步骤为
(1) 将氯诺昔康粗品用流动相溶解后进行层析柱上样；
(2) 用流动相洗脱；
(3) 收集氯诺昔康洗脱部位，除去溶剂后得氯诺昔康纯品；
其中，所述的柱层析是以硅胶作为固定相，异丙醇和丙酮的混合溶剂作为流 动相，并且在柱温髙于室温条件下进行。
其中，上述所述的精制方法，其所述的流动相是异丙醇丙酮体积比为(1 5): l的混合溶剂；优选所述的流动相是异丙醇丙酮体积比为3: 1的混合溶剂。
优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述固定相为粒径为45-250 um、孔径为80-100A。的细孔硅胶；优选为粒径75-150 nm、孔径为20-30A。的细 孔硅胶。
优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的压力为0.1-4.0pa， 优选为0. 5-2. Opa。优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的流速为 0. 3-1.8cm/min。
优选地，上述所述的精制方法，其特征在于柱层析的上样量为80 300mg/ml柱体积。
优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的柱温保持30 4(TC。 优选地，上述所述的精制方法，其特征在于步骤(3)收集氯诺昔康洗脱 部位，用水洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得氯诺昔康纯品。 优选地，上述所述的精制方法，其特征在于所述的固体干燥剂选自无水硫
酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几种。
本发明上述所述的精制方法，其中所述的氯诺昔康纯品的纯度不低于99. 8 %。纯度检测方法为高效液相色谱法色谱柱Alltimads柱(4.6mmX150mm， 5um)，流动相0. 05mol/L磷酸二氢钾溶液(含0. 05%四丁基氢氧化铵)-乙腈-甲醇(57: 33: 10),流速1. Oml/min，柱温40°C，检测波长264nm。理论塔 板数按氯诺昔康峰计算为5100。
本发明通过反复试验和摸索，意外地发现通过选用简便的硅胶柱层析方法， 使用适宜的柱层析条件，具体地说，采用硅胶为固定相， 一定比例的异丙醇和丙 酮混合溶剂为流动相，在柱温保持高于室温条件下，可以有效率地精制和纯化氯 诺昔康，得到氯诺昔康的收率和纯度均很高，方法较现有技术公开的氯诺昔康精 制方法简便易行，而且收率和纯度更高是获得高纯度氯诺昔康的一种有效方法。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1
将12g氯诺昔康粗品(纯度98.7%)溶于500ml异丙醇-丙酮(1: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压0. lpa，再泵入异丙醇-丙酮(1: 1) 进行柱层析，流速为1.8cm/min，柱温保持3(TC,开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品U.2g，收率93.3%，熔点225。C，纯度99.8%。
对比例1将12g氯诺昔康粗品(纯度98.7%)溶于500ml异丙醇-丙酮(0.8: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压0. lpa，再泵入异丙醇-丙酮(0.8: 1)进行柱层析，流速为2. Ocm/min，柱温保持45。C，开始计时、取样，跟踪监 测，进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓 縮，蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品8. 93g，收率74.4%，熔点225'C，纯度99. 2%。
实施例2
将42g氯诺昔康粗品(纯度98.6%)溶于800ml异丙醇-丙酮(5: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压4. Opa，再泵入异丙醇-丙酮(5: 1) 进行柱层析，流速为0. 3cm/min,柱温保持40'C，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品38.5g，收率91.6%，熔点226。C，纯度99.9%。
对比例2
将42g氯诺昔康粗品(纯度98.6%)溶于800ml异丙醇-丙酮(6: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压4. 5pa，再泵入异丙醇-丙酮(6: 1) 进行柱层析，流速为0.2cm/min，柱温保持2(TC，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集液体，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液， 得氯诺昔康纯化品32.4g，收率77.1%，熔点226' C，纯度99.1%。
实施例3
将30g氯诺昔康粗品(纯度98.3%)溶于600ml异丙醇-丙酮(3: 1)中， 加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm,柱压2. Opa，再泵入异丙醇-丙酮(3: 1) 进行柱层析，流速为1. lcm/min，柱温保持35'C，开始计时、取样，跟踪监测， 进行分段收集，收集氯诺昔康洗脱液，用水洗涤，活性氧化铝干燥，减压浓縮， 蒸除溶剂，得氯诺昔康纯化品28. 3g，收率94.3%，熔点225。C，纯度99. 9%。
对比例3
将30g氯诺昔康粗品(纯度98.3%)溶于600ml异丙醇-丙酮(3: 1)中，加到柱上方，柱子长20cm，直径3cm，柱压2.0pa，柱子填充硅胶粒径为300pm， 孔径为150AQ，再泵入异丙醇-丙酮(3: 1)进行柱层析，流速为2.3cm/min，柱 温保持1(TC，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集液体，用水洗 涤，活性氧化铝干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得氯诺昔康纯化品22.4g，收率 74.6%，烙点225。C，纯度98.5%。
通过上述实施例和比较例所用参数和结果进行比较，可以看出，本发明提供 的氯诺昔康化合物的精制方法范围内，制得的纯化品收率高，纯度好；而本发明 范围外的参数得到的产品，纯度低，收率也低。充分说明了本发明方法的实际应 用效果。
权利要求
1、一种下述式(I)结构的氯诺昔康化合物及其纯化方法，其特征在于该方法包括通过柱层析分离得到氯诺昔康纯品的过程，该过程的操作步骤为(1)将氯诺昔康粗品用流动相溶解后进行层析柱上样；(2)用流动相洗脱；(3)收集氯诺昔康洗脱部位，除去溶剂后得氯诺昔康纯品；其中，所述的柱层析是以硅胶作为固定相，异丙醇和丙酮的混合溶剂作为流动相，并且在柱温高于室温条件下进行。
2、 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述固定相为粒径为 45-250ym、孔径为80-100A°的细孔硅胶；优选为粒径75-150 ii m、孔径为20-30A° 的细孔硅胶。
3、 根据权利要求1一2所述的精制方法，其特征在于柱层析的压力为 0. 1-4. Opa，优选为0. 5-2. Opa。
4、 根据权利要求1一3所述的精制方法，其特征在于柱层析的流速为 0. 3-1. 8cm/min。
5、 根据权利要求1一4所述的精制方法，其特征在于柱层析的上样量为 80 300mg/ml柱体积。
6、 根据权利要求1一5所述的精制方法，其特征在于所述的柱温保持30 40°C。
7、 根据权利要求l-6所述的精制方法，其特征在于所述的流动相是异丙 醇丙酮体积比为U 5): l的混合溶剂；优选所述的流动相是异丙醇丙酮体 积比为3: l的混合溶剂。
8、 根据权利要求1一7所述的精制方法，其特征在于步骤(3)收集氯诺昔康洗脱部位，用水洗涤，固体干燥剂干燥，减压浓縮，蒸除洗脱液，得氯诺昔 康纯品。
9、 根据权利要求8所述的精制方法，其特征在于所述的固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝中的一种或几 种。
10、 根据权利要求1一9所述的精制方法，其中所述的氯诺昔康纯品的纯度 不低于99.8%。
全文摘要
本发明公开了一种氯诺昔康化合物及其纯化方法。此法选用简便的硅胶柱层析方法，使用适宜的固定相和流动相，具体地说，采用硅胶为固定相，一定比例的异丙醇和丙酮混合溶剂为流动相，保持柱温高于室温，可以有效率地纯化氯诺昔康。其得率和纯度均很高，是获得高纯度氯诺昔康的一种有效方法。
文档编号C07D513/04GK101633667SQ20091014782
公开日2010年1月27日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚