专利名称：治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体地说是新药莫扎伐普坦及其中 间体的合成工艺改进。
背景技术：
近年来随着精氨酸加压素(arginine vasopressin AVP)结合受体的克隆和测 序，许多具有拮抗AVP的药物已经问世，这些AVP制剂能够对集合管V2受体 的作用，增强游离排泄，而没有明显的钠钾丢失，从而使血钠浓度升高，为充血 性心力衰竭(CHF)水肿和低钠血症的治疗提供了一条新方法。
目前已知的AVP受体有两种:VI和V2，莫扎伐普坦为新型V2受体拮抗剂。 莫扎伐普坦的化学名为5-(二甲基氨基)-1-[4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并氮杂卓，英文名Mozavaptan，简称Moza-12。莫扎伐普坦的结构式 如下
莫扎伐普坦具有尿水排泄作用，能够提高血Na+浓度，产生有益的血液动力 学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF 低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提 供了一种新的有效方法。该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束。
文献报道的莫扎伐普坦的合成工艺(Dn^si^W. 1993,7S(P义SWJ (" / 1996,"， 3547-3555 J是以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，合成了关键中间体5-二甲氨基-2，3，4,5-四氢-lH-苯并氮杂卓(Moza-7),再与4-(2-甲基苯甲酰氨基) 苯甲酰氯縮合，终产物Mozavaptan (反应式如下)。<formula>formula see original document page 5</formula>
其中所用的5-二甲氨基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并氮杂卓可通过以下路线制备:<formula>formula see original document page 5</formula>
由此，可以通过以下路线制备莫扎伐普坦:<formula>formula see original document page 6</formula>文献所报道的方法中，在合成Moza-6时U A/ec . 1996,39,3547-3555)，
文献中采用了氰基硼氢钠，会有剧毒气体HCN产生，工业化生产难以控制，存 在潜在危险。
在合成Moza-7时，按照文献方法(T^ra/^fl raw. 2000,56,"67-46SW，可以
采用镁粉/甲醇体系，能够得到很好纯度和收率，但此反应过于剧烈，大量反应 难以控制，不适合工业化生产；而按照文献方法( / 1996, 39,
JW7-^5J"使用多聚磷酸进行反应，则所得产品的产率很低，而且杂质难以除去。
发明内容
本发明的目的是提供一条能减少环境污染，易于工业化生产的简便合成莫扎 伐普坦的路线。
在合成5-二甲氨基-2,3,4，5-四氢-l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-苯并氮杂卓 (Moza-6)时，我们采用了三乙酰氧基硼氢化钠替代了氰基硼氢钠，避免了反应 过程中溢出剧毒气体HCN，而且减少了其用量， 一般加入1.3当量就可以反应 完全，减小了试剂成本。
在合成5-二甲氨基-2，3，4,5-四氢-lH-苯并氮杂卓(Moza-7)时，按照文献方 法采用镁粉/甲醇体系进行反应，可以得到很好纯度和收率，但是由于该反应过 于剧烈，大量反应难以控制，不利与工业化生产；而按照文献采用多聚磷酸(PPA) 进行反应，产品的产率很低，而且杂质难以除去。我们通过改变加料顺序，降低 反应温度，可以将反应温度控制在较低的温度，得到很好收率和纯度，而且得到 很好的固体(文献为油状物)，便于进一步反应及检测分析。
因此，在本发明的一方面中，提供了制备莫扎伐普坦的方法，所述方法包括 (1)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得 到Moza-6，反应式如下
在本发明的进一步实施方案中，所述方法进一步包括 (2)向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步 骤(1)中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下
7PPA
T会
Moza-6 Moza-7 在上述步骤(2)中，优选所述适宜的温度为U0 13(TC，更优选120'C。
在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括
(3)使步骤(2)中得到的Moza-7与Moza-ll反应，从而得到莫扎伐普坦，
反应式如下
Py, CH2CI2
Moza-7 Moza-ll 莫扎伐普坦
在本发明的另一方面，本发明提供了制备莫扎伐普坦的中间体Moza-6的方
法，所述方法包括
在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到
Moza-6，反应式如下
CH20， NaBH(OAc)j
CH,OH
Moza-5 Moza-6
在本发明的另一方面，本发明提供了制备莫扎伐普坦的中间体Moza-7的方 法，所述方法包括
向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步骤(l) 中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下PPA
Moza-6 Moza-7
本发明优点
本发明具有反应易于操作，条件温和，环境污染很少，成本低，便于工业化
生产的优点。通过本发明的合成方法，解决了文献方法的安全性差，污染环境， 成本高等缺点，提供了一条制备莫扎伐普坦的新产业化方法。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方 法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本 发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在lL三颈瓶中加入Moza-5 (100g;_300mmol)，甲醇(600mL)，甲醛(60mL), 分批加入NaBH(OAc)3 (95g，450mmo1)，室温下反应3h， HPLC监测反应完全， 停止反应，旋除溶剂，加二氯甲烷(500mL)溶解，稀氢氧化钠(400mLxl)洗，分 液，水洗(400mLxl)，有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得浅黄色油状物 93.1g，产率89%。 NMR (400 MHz, CDC13)51.64-1.79 (m， 4H)， 2.44(s, 4H)，2.40 (s， 3H) ,2.76-2.79 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H) ，7.35-7.39 (d, 2H),7.61隱7.66 (m, 4H)。实施例2:
PPA
Moza-6 Moza-7 在lL单口瓶中加入多聚磷酸(1200g)，升温至120。C,加入Moza-6 (84g， 240mmo1)，反应3h，趁热倒入冰水，加浓氢氧化钠至出现白色固体(PH约为 11)，乙酸乙酯(1L)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状液 体，加入甲醇，活性炭脱色，旋干，得浅黄色固体45.6g，产率95%。 Purity〉95%， 丄H應R (300 MHz, CDC13)S1.59-1.73 (m, 4H)， 2.14(s, 6H),2.38-2.44 (m,2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 6.68國6.71(d, 1H),6.78-6.84 (m，lH) ,7.03-7.26 (m， 1H)，7.27-7.29 (m， 1H)。
实施例3:
Moza-7 Moza-ll 莫扎伐普坦
在3L的三颈瓶中，加入Moza-7 (67g，0.353mo1), 二氯甲垸(900mL),吡啶 (130g,1.64mo1)，机械搅拌，冰浴至-20。C，将Moza-ll(107g，0.392mol)直接加入 该溶液中，搅拌，温度上升，控制温度在l(TC以下，约10Min后，室温反应12h， 加水(1L)搅拌，分液，有机层以稀氢氧化钠(800mL， 1N)洗涤一次，水层 二氯甲烷(500mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得黄色粗 产品(162g， HPLC〉82%)，将该粗产品以乙醇(1.2L)重结晶(少量固体未溶)， 第二次以25倍乙醇加热溶解，10%的活性碳脱色，旋除部分乙醇至析出白色固 体，自然冷却至室温(约25'C)，抽滤，得白色固体82g,本反应产率54%。Purity>99.5%，单个杂质含量<0.1%。 画R (400 MHz， DMSO-d6,room temperature): Si.15-1.85 (m， 2H)， 1.90-2.40 (m, 2H) ,2.13(s， 3H)， 2.35(s, 6H)， 2.76-3.70 (m, 2H), 3.90-5.00 (m， 1H), 6.60-6.90 (m, 1H) ,7.00-7.20 (m,3H),7.20-7.38 (m， 3H)， 7.38-7.50 (m, 3H)，7.51-7.62 (m， 2H) ，10.20-10.40 (d, 1H)， ESI-MS: 428.4 (M+H) — ， 450.4 (M+Na) — ， 482.5 (M+Na+MeOH) — 。 mp: 215-216°C。
权利要求
1、一种制备莫扎伐普坦的方法，所述方法包括(1)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到Moza-6，反应式如下
2、根据权利要求1的方法，所述方法进一步包括(2)向反应容器中加入多聚磷酸，升温至适宜的温度，然后向其中加入步 骤(1)中得到的Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3、 根据权利要求2的方法，其中在步骤(2)中，所述适宜的温度为110 130°C。
4、 根据权利要求3的方法，其中所述温度为120°C。
5、 根据权利要求2的方法，所述方法进一步包括(3)使步骤(2)中得到的Moza-7与Moza-ll反应，从而得到莫扎伐普坦， 反应式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
6、 一种制备莫扎伐普坦的中间体Moza-6的方法，所述方法包括 在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使Moza-5与甲醛在甲醇中反应，得到 Moza-6，反应式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
7、 一种制备莫扎伐普坦的中间体Moza-7的方法，所述方法包括 向反应容器中加入多聚磷酸(PPA)，升温至适宜的温度，然后向其中加入 Moza-6，反应得到Moza-7，反应式如下<formula>formula see original document page 3</formula>
8、 根据权利要求7的方法，其中所述适宜的温度为110 13(TC,
9、 根据权利要求8的方法，其中所述温度为120°C。
全文摘要
本发明涉及治疗充血性心力衰竭的莫扎伐普坦的合成工艺。本发明具有反应易于操作，条件温和，环境污染很少，成本低，便于工业化生产的优点。通过本发明，解决了文献方法的安全性差，污染环境，成本高等缺点，提供了一条制备莫扎伐普坦的新产业化方法。其合成反应式如下右。
文档编号C07D223/00GK101613317SQ20091014789
公开日2009年12月30日 申请日期2009年6月17日 优先权日2009年6月17日
发明者周庆武, 唐开勇, 戴文科, 李玲玲, 程宜兴 申请人:扬子江药业集团上海海尼药业有限公司;扬子江药业集团有限公司