专利名称：盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸米诺环素。具体涉及盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法。
背景技术：
盐酸米诺环素，化学名为4，7-双(二甲氨基)-l，4，4a，5，5a，6，ll，12a-八氢-3， 10， 12， 12a-四氧基-l，ll-二氧_2-并四苯羧酰胺盐酸盐，分子式:C23H27N307 'HC1，其结
构如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 米诺环素(二甲胺四环素、美满霉素，Minocycline minocin)系第二代四环素， 是一种半合成四环素，用于治疗敏感病原菌所致的各种轻、中度感染，临床疗效较好。由于 米诺环素具有高亲脂性，有极好的组织渗透性，能广泛分布于身体各组织及体液中，半衰期 也长于四环素，且血药浓度高，杀菌能力强。同时，该药能几乎无变化地从尿道排除，即使分 解，其分解代谢物也具抗菌活性，因此，具有高效、广谱、速效、长效、口服吸收快的特点。它 在皮肤疾病、泌尿系统、呼吸道感染等方面都有一定疗效，虽有一定副作用，但较四环素类 轻，是一种值得推广应用的抗感染药。 美国专利US3148212, US3226436, US4948136报道了米诺环素的合成。专 利W02008/102161A2报道了米诺环素(碱)的三种晶型及其制备方法。中国专利 CN02132673. 8报道了盐酸米诺环素冻干粉针剂及其制备方法，CN200710018775. 1报道了 盐酸米诺环素微球及其制备方法等。米诺环素和米诺环素的有机酸盐、无机酸盐如硫酸盐、 三氯乙酸盐、盐酸盐等均可作为药用原料。与米诺环素(碱)相比，米诺环素的盐酸盐，即 盐酸米诺环素具有更好的溶解性，目前的大多数制剂如针剂、缓释片剂、滴丸等中使用的是 盐酸米诺环素。因此提供稳定性好，便于生产、运输和贮存晶型的盐酸米诺环素有利于盐酸 米诺环素的使用。
发明内容
本发明目的提供盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环
素水合物晶型(命名为晶型A和晶型B)，具有稳定性好，便于生产、运输和贮存。 本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A，所述晶型A的X射线衍射图谱在2 9 (° ， ±0.2)7.2° ，7.8° ，12.5° ，12.8° ，13.9° ，15.5° ，17.0° ，17.5° ，17.9° ，
18.8° ，20.0° ，20.8° ，21.9° ，22.3° ，23.3° ，24.3° ，25.0° ，26.8° ，27.3° ，29.5° ，
31.4°等处，显示出特征衍射峰。热重分析表明，所述晶型A中包含有7.0-8.0X溶剂
(水)，在差热分析曲线中约在103t:有一宽吸热峰，201. 9t:有一尖吸热峰。 结晶学参数如下 晶系正交 空间群P212121(19) 晶胞参数a=7. 405 (3) A，b=22. 315 (8) A,c=:l4. 452 (5) AV:2388. 28A:!， Z = 4。 本发明提供另一种盐酸米诺环素的水合物晶型B，所述晶型B的X射线衍射图谱
在29 (° ， ±0.2)7.7° ，8.3° ，9.6° ，10.0° ，12.3° ，13.8° ，14.9° ，15.8° ，16.8° ，
18.3° ，20.5° ，20.8° ，21.5° ，22.7° ，23.4° ，24.3° ，26.8° ，27.0° ，28.3° ，28.9° ，
29.8°等处，显示出特征衍射峰。热重分析表明，晶型中包含有15.5-16.5%溶剂(水)，在
差热分析曲线中约在ll(TC和218t:有宽吸热峰。 结晶学参数如下 晶系六方 空间群P3121(152) 晶胞参数a:13. 143 (5) A,c=27. 417 (7) A,V=4:K):1. 85A3, Z = 6。
本发明提供盐酸米诺环素的水合物晶型A的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定 量的醇或醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种盐酸米诺环素的水合物结 晶 A。制备步骤如下 (a)将盐酸米诺环素加入到醇或醇和水中，加热回流，搅拌溶解(2-5小时)，形成 盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为1 : 10 100;
(b)将上述溶液在0-5°C的冰水浴中结晶； (c)过滤分离得到固体，在35-45t:下真空烘干(4_10小时)干燥，得盐酸米诺环 素结晶A。 本发明提供另一种盐酸米诺环素的晶型B的制备方法，是将盐酸米诺环素用一定 量的醇和水中溶解，结晶，过滤、干燥，形成一种的盐酸米诺环素的水合物晶型B。
制备步骤如下 (a)将盐酸米诺环素加入到10-70% (w/w)醇溶液中，加热回流，搅拌溶解(2_5小 时)，形成盐酸米诺环素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为l : 5
80 ; (b)将上述溶液在(0-15°C )的水浴中结晶； (c)过滤分离得到固体，在35-45t:下真空烘干(4_10小时)干燥，得盐酸米诺环 素结晶B。 本发明所述的制备盐酸米诺环素晶型的方法中，所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙 二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇；优选的是甲醇、乙醇，更优选的是甲醇。
附图1是盐酸米诺环素晶型A的X射线粉末衍射图谱(XRD);
附图2是盐酸米诺环素晶型A的差热分析(DSC)图； 附图3是盐酸米诺环素晶型A的热重分析(TGA)图； 附图4是盐酸米诺环素晶型B的X射线粉末衍射图谱(XRD); 附图5是盐酸米诺环素晶型B的差热分析(DSC)图； 附图6是盐酸米诺环素晶型B的热重分析(TGA)具体实施方式
实施例1 : 在室温下，将O. 5g盐酸米诺环素溶于40mL90X (w/w)乙醇中，加热回流，搅拌2小 时，待完全溶解澄清后置于冰水浴中(0_5°C )搅拌析晶，过滤，真空干燥(45°C )8小时，得 盐酸米诺环素水合物晶型A。
实施例2 : lOg盐酸米诺环素溶于100mL90% (w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解 (约4小时)，冰水浴中冷却(0_5°C)搅拌析晶，过滤，真空干燥(45t08小时，得盐酸米诺 环素水合物晶型A。
实施例3 : lg盐酸米诺环素溶于20mL70% (w/w)甲醇中，加热回流，搅拌直至完全溶解(约 2小时)，缓慢冷却至0-5t:析晶，过滤，真空干燥(40°C ) 6小时，得盐酸米诺环素水合物晶 型B。 实施例4 : 20g盐酸米诺环素溶于lOOmL甲醇、20mL乙醇、60mL水组成的混合溶剂中，加热回 流，搅拌，直至完全溶解(约5小时)，冷却至10-15t:，析晶，过滤，真空干燥(45t08小时， 得盐酸米诺环素水合物晶型B。
实施例5: 2g盐酸米诺环素溶于30mL甲醇、5mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至完全 溶解(约3小时)，0-5t:冰水浴中冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥(4(TC)7小时，得盐酸米 诺环素水合物晶型A。
实施例6 : 5g盐酸米诺环素溶于60mL甲醇、30mL水组成的混合溶剂中，加热回流，搅拌至溶 液澄清(约4小时)，冰水浴(0-5°C)中冷却，静止析晶，过滤，真空干燥(45t08小时，得 盐酸米诺环素水合物晶型B。
权利要求
一种盐酸米诺环素水合物晶型，其特征是所述盐酸米诺环素水合物晶型A的X射线衍射图谱，在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°处，显示出特征衍射峰，晶型中包含有7.0-8.0％的水，在差热分析曲线中在103℃有一宽吸热峰，201.9℃有一尖吸热峰；结晶学参数如下晶系正交空间群P212121(19)晶胞参数Z＝4。
2. 权利要求1所述的盐酸米诺环素水合物晶型A的制备方法，其特征是将盐酸米诺 环素用一定量的醇或醇和水的混合溶剂溶解，结晶，过滤，干燥，形成盐酸米诺环素水合物 晶型A，制备步骤如下(a) 将盐酸米诺环素加入到醇或醇和水中，加热回流，搅拌溶解，形成盐酸米诺环素溶 液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为1 : 10 100;(b) 将上述溶液在0-5t:的冰水浴中结晶；(c) 过滤分离得到固体，在35-45t:下真空烘干4-8小时干燥，得盐酸米诺环素水合物 结晶A。
3. —种盐酸米诺环素水合物晶型，其特征是所述盐酸米诺环素水合物晶型B的X 射线衍射图谱，在2e (° ， ±0.2)7.7° ，8.3° ，9.6° ，10.0° ，12.3° ，13.8° ，14.9° ， 15.8° ，16.8° ，18.3° ，20.5° ，20.8° ，21.5° ，22.7° ，23.4° ，24.3° ，26.8° ，27.0° ， 28.3° ，28.9° ，29.8°处，显示出特征衍射峰，晶型中包含有15. 5_16. 5%水，在差热分析 曲线中在ll(TC和218t:有宽吸热峰，结晶学参数如下晶系六方空间群:P3121(152)晶胞参数a=13. 143(5)A，c=27.417(7)A，V=4101.85A:i，Z = 6。
4. 权利要求3所述的盐酸米诺环素水合物晶型B的制备方法，其特征是将盐酸米诺 环素用一定量的醇和水的混合溶剂溶解，结晶，过滤，干燥，形成盐酸米诺环素水合物晶型 B，制备步骤如下(a) 将盐酸米诺环素加入到10-70%醇溶液中，加热回流，搅拌溶解，形成盐酸米诺环 素溶液；所述溶液中盐酸米诺环素的重量与溶剂的体积比为l : 5 80;(b) 将上述溶液在0-15t:水浴中结晶；(c) 过滤分离得到固体，在35-45t:下真空烘干4-8小时干燥，得盐酸米诺环素结晶B。
5. 根据权利要求2或4所述盐酸米诺环素水合物晶型A或B的制备方法，其特征是 所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、丁醇、丁二醇、异丁醇的1种或2种。
6. 根据权利要求5所述盐酸米诺环素水合物晶型A或B的制备方法，其特征是所述 的醇为甲醇或乙醇。
全文摘要
盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法，提供两种的盐酸米诺环素水合物晶型，晶型A的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等处，显示出特征衍射峰；晶型B的X射线衍射图谱在2θ(°，±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°，20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等处，显示出特征衍射峰；是将盐酸米诺环素用一定量的醇加水的混合溶剂中溶解，结晶，过滤、干燥形成盐酸米诺环素的水合物结晶，制备工艺简单、晶型具有稳定性好，便于生产、运输和储存等优点。
文档编号C07C231/00GK101693669SQ20091015278
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月13日 优先权日2009年10月13日
发明者胡秀荣, 陈林深, 顾建明 申请人:浙江大学;