专利名称：：O-对甲氧苯基-n，n-二苄基酪氨酸乙酯及合成方法
技术领域：
：本发明涉及有机合成与药物中间体制备方法，尤其是涉及有机合成与药物中间体制备0-对甲氧苯基_N，N-二苄基酪氨酸乙酯及合成方法，所得化合物可进一步开发用于L-左旋甲状腺素钠的合成。
背景技术：
：L-左旋甲状腺素钠(L-ThyroxineET仏/J^系节W、L_inyroxine，l_i4，g百fAj工、j^「闺尸/T不J定出夫PH1右牛'厶、口J旗下Sando公司与MOVA制药公司联合研制开发、并于2004年6月经美国FDA批准上市的治伏腺各类病症的特效药，这包括甲状腺肿大、克汀病、甲状腺功能病态综合症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能衰退、甲状腺炎和甲状腺癌等。L-T4在体内可代谢为甲状腺的同源合成激素L-T3，因此长期服用后不产生严重的毒副作用，是治疗各类甲状腺疾病的首选药物。(X-Thyroxine，L_T4)在该药物的合成步骤中，一般需经历L-酪氨酸的双官能团保护(即氨基与羧基的保护)、偶联形成二芳醚中间体、碘化、去保护、成盐等过程。尽管这些步骤的次序可以有先后的变化，但其中形成二芳醚的反应是最为关键的一步。目前，合成L-Thyroxine的已知路线和方法主要有以下几条(1)TetrahedronLett.，1998，39，2937.HOO'l2,30。/oH2O2,650COH-^——^HOO冰HOAc,浓HCI0H湖CkEtOhj2)Ac20,baseNH2INHAc^~~^》COOEt+(HO)2E-OMeCu(OAc)2,NHAcEt3N,r.t.4Asieves.COOEtNHAc碘化MeOCOOEtCOONa此法中的偶联步骤采用价格极为昂贵的对甲氧基苯硼酸为偶联组份，且乙酸铜需要使用化学计量的用量，三乙胺需要大为过量(5倍量)，反应需要至少进行18小时。显然，此路线的成本高，无法实现工业化生产。(2)J.Chem.Soc.，1949，3424.<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>此路线中二芳醚中间体需要经历两步反应才能获得。为了提高中间体上形成的OTs基团的离去能力，在酪氨酸底物上增加了两个强吸电子的硝基，而这两个基团的引入却给L-Thyroxine的合成带来了繁琐的后续步骤。(3)J.Am.Chem.Soc.，1959,81,871;TetrahedronLett.，1997，38，6965.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>此路线中偶联生成二芳醚一步的产率虽然很高，但偶联组份是化学性质不稳定的螺状环丙烷，其制备不仅步骤冗长，而且还需要使用价格昂贵并毒性较大的氧化剂和碘化剂，因此也是一条无法实现工业化的路线。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>这是已知合成L-Thyroxine路线中最简捷的一条，但在生成二芳醚的偶联步骤中存在着一些不利于大规模生产的安全与效率问题，例如需要使用高压的液态空气、反应时间需要至少24小时，且产率只有41%。由此可见，现有合成L-Thyroxine路线中关键性的偶联一步尚存在许多值得进一步提高和改进之处。0-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯(结构式如下图所示)是本发明研制开发的用于制备L-Thyroxine的重要中间体，经后续的碘化、去保护、成盐后即可得至Ll卜Thyroxineo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>0-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯选择双苄基对L-酪氨酸上的氨基进行保护的目的在于后续去保护时较为容易，同时与偶合组份发生偶联反应时不会引起产物手性中心的消旋化。Ullma皿反应是制备二芳醚的重要方法之一，但经典的Ullma皿反应是芳卤与酚盐在铜粉作用下于25030(TC高温下发生偶联，不仅条件苛刻，而且需要使用等化学计量或过量的铜粉，使得大规模生产面临巨大的环境压力，同时许多官能团因无法耐受如此高温条件而导致反应副产物较多，主产物收率低下。近年来人们进行了大量的研究以改善该反应，现在已可实现催化计量下的铜源促进的该反应，并发现推动该反应有效进行的主要因素是配体的种类与性质，以及缚酸剂的品种与性质。此外，反应温度、反应介质、偶联组份及铜源的种类等对该反应也有一定的影响。因此，本发明采用Ullma皿反应，以对溴苯甲醚为偶联组份、N，N-二苄基酪氨酸乙酯为底物、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐为配体，在五水硫酸铜或一水乙酸铜催化下，用磷酸钾为缚酸剂，以中等的化学产率和良好的光学纯度制备合成L-Thyroxine的重要中间体0-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯。
发明内容本发明的目的之一在于提供一种新的二芳醚化合物，即O-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯，它可用于L-Thyroxine的制备。本发明的目的之二在于提供一种上述化合物的制备方法。为达到上述目的，本发明的反应机理如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>根据上述反应机理，本发明采取如下技术方案，其特征在于该方法为以二价铜盐为催化剂，且用量范围为N，N-二苄基酪氨酸乙酯用量的15%30%;以N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐为配体，且其用量范围为N，N-二苄基酪氨酸乙酯用量的2245%;以磷酸钾为缚酸剂，且用量范围为N，N-二苄基酪氨酸乙酯用量的1.051.8倍；以对溴苯甲醚为偶联组分，且用量范围为N，N-二苄基酪氨酸乙酯用量的1.22倍；以N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，且用量范围为N，N-二苄基酪氨酸乙酯用量的5080倍(以上比例均为摩尔比)；反应的温度范围为90ll(TC;反应所需的时间为7-io小时；反应的最佳用量比是二价铜盐配体磷酸钾对溴苯甲醚n，n-二苄基酪氨酸乙酯为o.2:0.35:1.3:1.3:i;反应的最佳条件是反应温度为iocrc，反应时间为8小时；所述二价铜盐为五水硫酸铜或一水乙酸铜。反应结束并将反应液冷至室温后过滤，滤液中加入适量水后用乙醚萃取，滤饼用适量乙醚洗涤，合并的有机液用水洗涤23次后干燥。浓縮后得到粗产品，在硅胶柱色谱上用石油醚/乙酸乙酯(io:i)为淋洗剂进行层析分离，最终获得的浅黄色透明粘稠液体即为O-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯。产物的光学纯度(e.e.%值为85.495.3%)在高效液相色谱仪上测定(Waters600E-2487型，DaicelOJ-H手性毛细管柱，流动相正己烷/乙醇/三氟乙酸(85:15:0.l体积比，流速1.0mL/min，紫外检测器220nm)，比旋光值在AutopolIV型数显微量旋光仪上测定。该化合物的物性数据如下分子式C32H33N04分子量495.62外观浅黄色透明粘稠液体比旋光值-47.5°(C=1，乙醇)红外光谱(VarianAvatar-II型红外光谱仪，KBr薄膜法)v=3026,2933,2832，1722，1496，1228，1029，823，791，695cm_l核磁共振^谱(BruckerAvanceII型400MHz液体超导核磁仪，氖代氯仿)S=1.30(t，J=7.2Hz，3H)，2.96(m，1H);3.06(dd，^=7.2Hz，J2=14Hz，1H)，3.58(m，3H)，3.81(s，3H)，3.96(d，J=14Hz，2H)，4.18(d，J=7.2Hz，1H)，4.23(d，J=7.2Hz，1H)，6.806.98(m，8H)，7.24(m，10H)ppm核磁共振13C谱(BruckerAvanceII型100MHz液体超导核磁仪，氖代氯仿)S=14.55，35.00，54.52，55.70，60.27，62.44，114.86，117.71，120.33，127.06，128.22，128.84，130.58，150.72，155.74，156.79，172.13ppm质谱(HP1198型质谱分析仪，70eV电子轰击)m/z(%)495(M+，2)，422(M_C02Et，27)，282([M+1]_CH30C6H40_C6H5CH2，100)，213(32)，181(30)，91(C6H5CH2，97)，77(15)，65(25).本发明具有的有益效果是(1)用廉价的磷酸钾做缚酸剂，代替碳酸铯或氟化铯等昂贵的碱，使反应成本大大降低；(2)用廉价且对空气稳定的二价铜盐水合物代替对空气敏感和价格昂贵的一价铜盐做催化剂，从而可大大简化反应的操作流程并降低产物制备的成本；(3)以便宜的溴化物代替昂贵的碘化物作为生成二芳醚的偶联组份，显著节省了反应的成本；(4)合成反应无需惰性气体保护，也无需使用经除水脱氧纯化的有机溶剂，有效地减少了反应成本并简化了操作流程；(5)反应产物具有优异的光学纯度；(6)反应时间短、温度较低且操作安全，无需使用高温高压合成条件；7(7)催化剂和配体来源丰富、价格低廉，且用量少，催化效率高。上述这些优点，使得本发明具有反应成本低、合成周期短、操作安全性高、设备要求少、产物光学纯度优异等特点，非常适合于工业化生产，并可进一步开发用于L-左旋甲状腺素钠的大规模生产中。具体实施例方式以下的实验举例用于阐述本发明，而不是用于局限本发明。实施例1:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二节基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1,2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和五水硫酸铜(2mmo1，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。反应结束并将反应液冷至室温后过滤，滤液中加入适量水后用乙醚萃取，滤饼用适量乙醚洗涤，合并的有机液用水洗涤23次后用无水硫酸钠干燥过夜。将干燥剂过滤，滤液在旋转蒸发仪上减压浓縮后得到粗产品。在硅胶柱色谱上用石油醚/乙酸乙酯(10:1)为淋洗剂进行层析分离，得到浅黄色透明粘稠液体即为目标化合物。产率为54.7%，e.e^为93.8%。实施例2:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二苄基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1,2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和一水合乙酸铜(2mmo1，0.40g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为48.5%，e.e^为92.7%。实施例3:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二苄基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1,2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和五水硫酸铜(2mmol，0.49g)置于盛有N-甲基吡咯烷酮(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为56.1%，e.e^为90.2%。实施例4:实施例5:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二苄基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1,2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和五水硫酸铜(2mmo1，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在IO(TC下加热搅拌反应10小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为56.7%，e.e^为89.4%。实施例6:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二节基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1，2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1，0.49g)和五水硫酸铜(2mmol，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在11(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为52.4%，e.e^为90.9%。实施例7:常温下，将对溴苯甲醚(20mmol，3.73g)、N，N-二苄基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1，2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1，0.49g)和五水硫酸铜(2mmol，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为59.3%，e.e^为92.8%。实施例8:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二苄基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(18mmol，3.81g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5mmol，0.49g)和五水硫酸铜(2mmo1，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为51.8%，e.e^为85.4%。实施例9:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二节基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13mmo1，2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(4.5mmo1，0.63g)和五水硫酸铜(2mmo1，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为50.5%，e.e^为95.3%。实施例10:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二节基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(10.5,1,2.22g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和五水硫酸铜(2mmo1，0.49g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为55.1%，e.e^为92%。实施例11:常温下，将对溴苯甲醚(13mmol，2.43g)、N，N-二节基酪氨酸乙酯(lOmmol，4.21g)、磷酸钾(13,1,2.75g)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5,1,0.49g)和五水硫酸铜(3mmo1，0.74g)置于盛有N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的100mL三口瓶中。上述混合物的悬浊液在10(TC下加热搅拌反应8小时。后处理操作同实施例l，得到浅黄色透明粘稠液体产物。产率为55.6%，e.e^为91.6%。权利要求O-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯，其结构式如下2.0-对甲氧苯基-n，n-二苄基酪氨酸乙酯的合成方法，其特征是以二价铜盐为催化剂，且用量范围为n，n-二苄基酪氨酸乙酯用量的15%30%;以n，n-二甲基甘氨酸盐酸盐为配体，且其用量范围为n，n-二苄基酪氨酸乙酯用量的2245%;以磷酸钾为缚酸剂，且用量范围为n，n-二苄基酪氨酸乙酯用量的1.051.8倍；以对溴苯甲醚为偶联组分，且用量范围为n，n-二节基酪氨酸乙酯用量的1.22倍；以n，n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮为溶剂，且用量范围为n，n-二苄基酪氨酸乙酯用量的5080倍，以上比例均为摩尔比；反应的温度范围为90ll(TC;反应所需的时间为7-10小时。3.根据权利要求2所述的0-对甲氧苯基-n，n-二苄基酪氨酸乙酯的合成方法，其特征是反应的最佳用量比是二价铜盐配体磷酸钾对溴苯甲醚n，n-二苄基酪氨酸乙酯为o.2:0.35:1.3:1.3:i;反应的最佳条件是反应温度为io(rc，反应时间为8小时。4.根据权利要求2所述的0-对甲氧苯基-n，n-二苄基酪氨酸乙酯的合成方法，其特征是所述二价铜盐为五水硫酸铜或一水乙酸铜。5.根据权利要求2所述的0-对甲氧苯基-n，n-二苄基酪氨酸乙酯的合成方法，其特征是反应产物的光学纯度e.e^值为85.495.3%。全文摘要本发明公开了O-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯及合成方法。以N，N-二苄基酪氨酸乙酯和对溴苯甲醚为原料，在五水硫酸铜或一水乙酸铜催化下以磷酸钾为碱、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐为配体，在N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶液中于100℃下进行偶联反应，以中等产率和优异的光学纯度得到O-对甲氧苯基-N，N-二苄基酪氨酸乙酯。该方法避免了使用对空气稳定差且价格昂贵的亚铜盐为催化剂，以廉价的磷酸钾作为缚酸剂，用便宜的对溴苯甲醚作为偶联组分，反应无需惰性气体保护和溶剂纯化。本发明制备方法操作简便、设备要求少、反应成本低、工艺流程短，具有良好的工业化应用前景，并可开发用于甲状腺素钠的生产中。文档编号C07C229/36GK101696174SQ20091015322公开日2010年4月21日申请日期2009年10月29日优先权日2009年10月29日发明者华允宇,夏敏,韩益丰申请人:浙江理工大学;