专利名称：一种(±)-肾上腺素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(±)-肾上腺素的制备方法，尤其是一种以s-肾上腺素为原料制
备(士)-肾上腺素的方法。
背景技术：
肾上腺素(Adrenaline, Epin印hrine， AD)能激动a 、 p 二类受体，产生强烈快速 而短暂的兴奋a和|3型效应。对心脏Pl-受体的兴奋，可使心肌收縮力增强，心率加快， 心肌耗氧量增加；同时作用于骨骼肌P2-受体，使血管扩张，降低周围血管阻力而减低舒 张压；兴奋P2-受体，可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛；对a-受体兴 奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收縮。临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休 克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。 药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成，其结构式如(I)所示
在肾上腺素中，存在二个对映体R-肾上腺素和S-肾上腺素。主要具有生理活性 的为R-肾上腺素。 R-肾上腺素一般通过拆分(±)_肾上腺素而获得。在将合成的(±)_肾上腺素 拆分后，除了得到活性产物R-肾上腺素外，还将至少得到等量的、低生理活性的S-肾上腺
素。目前这些s-肾上腺素还没有明确的用途，一般只能当做污水被处理，造成极大地浪费，
并且不利于环境保护。 如果能将S-肾上腺素进行消旋、得到R-肾上腺素的拆分原料——(±)_肾上腺 素，则能够使S-肾上腺素得到充分的利用、大幅度地降低R-肾上腺素生产成本。
因此，通过设计工艺路线和优化工艺条件的，发明一条具有路线简单、原料易得、 成本低、污染小的S-肾上腺素消旋工艺，以满足(±)_肾上腺素的生产需求、降低R-肾上 腺素生产成本、提高生产效益，具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以S-肾上腺素为原料制备(±)_肾上腺素的方法。
—种如式(I)所示的(±)_肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤
(a)在酸性介质中，将如式(II)所示的S-肾上腺素与亚硫酸钠混合进行消旋反 应，S-肾上腺素与亚硫酸钠的重量比为1 : 0. 1 0. 5，控制反应温度为40 8(TC，反应 3 8小时； (b)将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8. 5，搅拌8 12h，过滤，对滤饼进
3行洗涤、干燥，得(士)-肾上腺素灰白色粉末。
<formula>formula see original document page 4</formula> 进一步地，所述的酸性介质是浓度为0. 5 3M的硫酸溶液，优选为0. 5 2M。
反应温度优选为55 75°C 。 S-肾上腺素与亚硫酸钠的重量比优选为1 : 0. 2 0. 3。
反应时间优选为6 8小时。 本发明制备方法的产物(士)-肾上腺素，可被拆分得到活性产物R-肾上腺素和等 量的S-肾上腺素，其中的R-肾上腺素被分离后，剩余的S-肾上腺素仍可按照本发明制备 方法生成(士)-肾上腺素，再进一步拆分。 本发明的有益效果主要体现在(1)、提供了一种新的(士)-肾上腺素制备工艺， 具有较大应用前景；(2)、工艺过程简便、原料易得；(3)反应条件温和，成本低廉、环境污染 小，有利于工业生产。
具体实施方式
实施例1 : 将2.016g S-肾上腺素([a] =+37.25° )加入到20ml 1M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应7h。 将反应物料冷却至室温，用25X氨水调pH至8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 992g，收率为98. 8%。检测反应产物熔点 为205-208°C，比旋光度[a ] = +0. 17° 。
实施例2 : 将2. 008g S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到20ml 1M H2S04中，然后加入 0. 2g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应3h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 805g，收率为89. 9%。检测反应产物熔点 为204-208°C，比旋光度[a ] = +3. 50° 。
实施例3 : 经(士)-肾上腺素拆分反应后得到的S-肾上腺素([a] =+37.25° )2.011g加 入到20ml 1M H2S04中，然后加入0. 3g NaHS03，控制消旋反应温度为55。C，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌8h。过滤，对滤饼进 行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 822g，收率为90. 6%。检测反应产物熔点为205-208°C，比 旋光度[a] = +15.25° 。
实施例4 : 将2. 023g S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到20ml 1M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为75"，反应7h。
将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 807g，收率为89. 3%。检测反应产物熔点 为204-208°C，比旋光度[a ] = +0. 17° 。
实施例5 : 将2. 017g S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到40ml 1M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65°C ，反应6h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 807g，收率为89. 6%。检测反应产物熔点 为205-208°C，比旋光度[a ] = +0. 25° 。
实施例6 : 将2. 012g S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到10ml 1M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应7h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH = 8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 917g，收率为95. 3%。检测反应产物熔点 为204-208°C，比旋光度[a ] = +2. 00° 。
实施例7 : 将2. OlOg S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到40ml 2M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65°C ，反应4h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 717g，收率为85. 4%。检测反应产物熔点 为205-208°C，比旋光度[a ] = +0. 15° 。
实施例8. 将2. 015g S-肾上腺素([a ] = +37. 25° )加入到20ml 2M H2S04中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应7h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH = 8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 938g，收率为96. 2%。检测反应产物熔点 为205-208°C，比旋光度[a ] = +0. 08° 。
实施例9 : 将2. 022g S-肾上腺素([a ] =+37. 25° )加入到20ml 2MHC1中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应7h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH为8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 721g，收率为85. 1%。检测反应产物熔点 为204-208°C，比旋光度[a ] = +19. 35° 。
实施例10 : 将2.003g S-肾上腺素([a ] =+37. 25° )加入到20ml 2MAcOH中，然后加入 0. 5g NaHS03，控制消旋反应温度为65。C，反应7h。 将反应物料冷却至室温，用25%氨水调pH = 8. 5，室温下搅拌反应过夜，约12h。 过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得到灰白色固体1. 562g，收率为78. 0%。检测反应产物熔点 为204-208°C，比旋光度[a ] = +24. 26° 。
权利要求
一种如式(I)所示的(±)-肾上腺素的制备方法，其特征在于包括以下步骤(a)在酸性介质中，将如式(II)所示的S-肾上腺素与亚硫酸钠混合进行消旋反应，S-肾上腺素与亚硫酸钠的重量比为1∶0.1～0.5，控制反应温度为40～80℃，反应3～8小时；(b)将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8.5，搅拌8～12h，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得(±)-肾上腺素灰白色粉末。F2009101555603C00011.tif
2. 如权利要求l所述的(士)-肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述的酸性介质是浓 度为0. 5 3M的硫酸溶液。
3. 如权利要求2所述的(士)-肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述硫酸溶液的浓度 为0. 5 2M。
4. 如权利要求l所述的(士)-肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为 55 75°C。
5. 如权利要求1所述的(±)_肾上腺素的制备方法，其特征在于，S-肾上腺素与亚硫 酸钠的重量比为1 : 0. 2 0. 3。
6. 如权利要求l所述的(士)-肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为 6 8小时。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的(±)-肾上腺素的制备方法，包括以下步骤(a)在酸性介质中，将如式(II)所示的S-肾上腺素与亚硫酸钠混合进行消旋反应，S-肾上腺素与亚硫酸钠的重量比为1∶0.1～0.5，控制反应温度为40～80℃，反应3～8小时；(b)将反应物料冷却至室温，用氨水调节pH至8.5，搅拌8～12h，过滤，对滤饼进行洗涤、干燥，得(±)-肾上腺素灰白色粉末。本发明工艺过程简便、原料易得；反应条件温和，成本低廉、环境污染小，有利于工业生产。
文档编号C07C215/60GK101781220SQ200910155560
公开日2010年7月21日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者方岳亮, 胡映松, 钟光祥 申请人:杭州亚培克生物科技有限公司