专利名称：胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的应用。
背景技术：
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示
因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
发明内容
本发明的技术方案如下 本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5、R6、R6’和R8各自为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，C6-14芳酰基，C6-14芳酰氧基，C1-6烷基C6-14芳基酰基，3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-6烷基； R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰胺基或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基或前体药物部分； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成至少含有一个氮原子的4-6元杂环基， 所述的C6-14芳基，3-14元杂环基，桥环基和4-6元杂环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； R9”为氢或C1-6烷基； n为0-3的整数。
优选为 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢； R5、R6、R6’和R8各自为氢，羟基或C1-6烷基； R7为氢，卤素或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，8-14元杂多环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基， 所述的C6-10芳基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，桥环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基； R9”为氢或甲基； n为0或1。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢； R7为氢或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为氢或C1-6烷基； R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，氟代C1-4烷基，氯代C1-4烷基，溴代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基， 所述的苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基或被羟基、氨基、羧基、氟取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基； n为0。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢； R7为氢或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟甲基，氨甲基，三氟甲基，甲胺基甲基，乙酰基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基， 所述的四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基，可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟基、羟甲基、氟原子、氯原子、氨基、甲基胺基、乙酰基、甲氧羰基或甲基羰氧基； n为0。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢； R7为-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基， 所述的苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氟原子、氯原子、氨基或甲基胺基； n为0。
进一步优选为； 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢； R7为-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，3-二(三氟甲氧基)苯基，2，4-二(三氟甲氧基)苯基，3，4-二(三氟甲氧基)苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷，吡咯烷，甲基哌啶，哌啶，3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪，哌嗪或甲基哌嗪； n为0。
特别优选为
术语“C1-6烷基”是指6个以下碳原子的直链烷基，3-6个碳原子的支链烷基和环烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，可进一步优选4个以下碳原子。
术语“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基烷基以共价键连接到氧原子，C1-6烷基如上所述。
术语“C1-6烷硫基”是指C1-6烷基以共价键连接到硫原子，C1-6烷基如上所述。
术语“C2-6烯基”是指长度与上述C2-6烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。在实施方案中，直链或支链链烯基的主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子(如C2-4直链链烯基、C3-4支链链烯基)，环烯基可以具有3-6个碳原子。
术语“C2-6炔基”是指长度与上述C2-6烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。在实施方案中，直链或支链链炔基主链可以具有6个以下碳原子，优选4个以下碳原子。
术语“C6-14芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。
术语“3-14元杂环基”是指含有杂原子的环状基团，包括“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”和“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”；术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的3-8元杂单环基”包括(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。
“饱和或者不饱和含有1-4个杂原子的8-14元杂多环基”，包括(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、3a，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑等。
术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“卤代烷基”中的“卤代”是指烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
术语“前体药物部分”包括在体内可以代谢为羟基的部分和有利地在体内保持酯化的部分。优选前体药物部分通过酯酶或其它机制在体内代谢为羟基或其它有益基团。药物前体实例及用途为本领域众所周知。前体药物可以在最终分离或提纯化合物时在原位制备，或通过使纯化合物以其游离酸形式或羟基形式分别与合适的酯化剂反应制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。药物前体部分的实例包括取代和未取代、直链或支链烷基羧酸酯部分(如丙酸酯)、低级链烯酸酯、二烷基-氨基-低级烷基酸酯(如二甲基氨基乙酸酯)、酰基氨基烷基酸酯(如乙酰氨基甲酸酯)、酰氧基烷基酸酯(如新戊酰氧甲酸酯)、芳基酸酯(苯基酸酯)、芳基-烷基酸酯(如苯甲酸酯)、取代的(如甲基、卤基或甲氧基取代基)苯基酸酯和芳基-烷基酸酯，酰基、烷基酰基、二烷基酰胺乙基羟基酰基。优选为烷基羧酸酯、酰氧基烷基酸酯和酰基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式
反应步骤 步骤1 式III化合物的制备 于反应瓶中投原料1的二盐酸盐，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌，反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥，将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，氢压下室温搅拌，过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入乙醚，过滤，干燥，得式III化合物。
步骤2 式II化合物的制备 低温将式III化合物加入二甲基乙酰胺和乙腈的混合溶液中，然后加入粉状碳酸钠，搅拌混合均匀后，缓慢滴加入原料2/二氯甲烷溶液，搅拌反应，过滤，剧烈搅拌下将滤液滴加至盐酸的乙醚中，收集所得固体并干燥得式II化合物。
步骤3 式I化合物的制备 室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入中间体二盐酸盐和二甲基乙酰胺，搅拌下加入原料3盐酸盐，搅拌反应，反应毕，加入乙醇，过滤，再加入乙醚，冰浴下滴加含三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得式I化合物。
以上反应方程式中的R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R9’、R9”、R10、R11、R12、n如前文所述。
本发明的碱性胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的酸性胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。
本发明所述的胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明进一步要求保护胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。
本发明进一步要求保护包括上面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。包括口服给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。
上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物0.002～100mg/kg患者体重，优选0.02～50mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。
还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌性和毒性作用。因此，通常公认的副作用胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。
本发明化合物或其衍生物以及包含本发明化合物或其衍生物的组合物可以采取现有技术的任意给药形式用于患者，可以制成现有技术公开的各种剂型，所述的现有技术参见《药剂学》中国医药科技出版社版次2002年8月第一版2006年1月第2次印刷，但不仅限于《药剂学》中国医药科技出版社版次2002年8月第一版2006年1月第2次印刷。
本发明还涉及含有甲酰肼基的四环素化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。
本发明的含有甲酰肼基的四环素化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明含有甲酰肼基的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。
本发明化合物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性；具有良好的药代动力学性质。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性 供试菌种以下菌株均在公众机构购买的临床分离菌株 革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。
供试品化合物1～20，其化学名称和结构式见前文；替加环素市购。
实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论 表1 本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性
由表1实验结果可见，本发明化合物1-20对供试革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素的抗菌活性强或相当。表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，抗菌谱广、抗菌活性高，具有很好的临床应用潜力。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’-叔丁基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)制备 步骤1[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备 于反应瓶中投11.4g(25mmol)[S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于80ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入3.4g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌1h，反应毕，将该混合物滴加至1000ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入50ml乙醇中，然后加入1g 10％的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌1.5h，过滤，减压浓缩，剩余物于剧烈搅拌下加入400ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物9.1g，收率76.8％。
步骤2[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐的制备 于0℃下将6.7g(10mmol)[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐加入二甲基乙酰胺60ml和10ml乙腈的混合溶液中，然后加入6.4g粉状碳酸钠，搅拌混合均匀后，缓慢滴加入1.4g氯乙酰氯/10ml二氯甲烷溶液，搅拌反应120min，过滤，剧烈搅拌下将滤液滴加至200ml含5ml 1M盐酸的乙醚中，收集所得固体并干燥得5.8g，收率93.3％。
步骤3 化合物1的制备 室温、氮气保护下，于干燥的反应瓶中加入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和二甲基乙酰胺50ml，搅拌下加入1.7g(15mmol)叔丁基胍盐酸盐，搅拌反应2h，反应毕，加入50ml的乙醇，过滤除去析出的过量叔丁基胍盐酸盐，再加入100ml的乙醚，冰浴下滴加100ml含6ml三乙胺的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物2.5g，收率79.6％。
分子式C30H41N7O8分子量627.69质谱(m/e)629(M+1) 元素分析实测值C，57.12％；H，6.85％；N，15.33％ 理论值C，57.40％；H，6.58％；N，15.62％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.11(s，9H)，1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(s，1H)，2.32(m，1H)，2.35(t，2H)，2.36(t，1H)，2.45(d，1H)，2.46(s，6H)，2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.17(d，1H)，3.58(t，2H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，7.01(s，1H)，11.17(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例2[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’，N’-二甲基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.3g(15mmol)N’，N’-二甲基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.4g，收率81.5％。
分子式C28H37N7O8分子量599.64质谱(m/e)601(M+1) 元素分析实测值C，55.84％；H，6.48％；N，16.11％； 理论值C，56.08％；H，6.22％；N，16.35％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.75(t，1H)，2.27(s，1H)，2.31(s，1H)，2.32(m，1H)，2.35(t，1H)，2.43(d，1H)，2.44(s，6H)，2.45(s，6H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.58(s，2H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.05(s，2H)，7.05(s，1H)，8.58(s，1H)，11.16(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例3[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’，N’-二乙基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.3g(15mmol)N’，N’-二乙基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.4g，收率76.3％。
分子式C30H41N7O8分子量627.69质谱(m/e)629(M+1) 元素分析实测值C，57.12％；H，6.85％；N，15.87％； 理论值C，57.40％；H，6.58％；N，15.62％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.02(t，6H)，1.44(t，1H)，1.76(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(s，1H)，2.34(m，1H)，2.36(t，1H)，2.45(d，1H)，2.46(s，6H)，2.60(q，4H)，2.68(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.58(s，2H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，8.55(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例4[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环丙基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.0g(15mmol)1-环丙烷基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.2g，收率71.5％。
分子式C29H37N7O8 分子量611.65质谱(m/e)613(M+1) 元素分析实测值C，56.74％；H，6.35％；N，15.87％； 理论值C，56.95％；H，6.10％；N，16.03％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ0.32(q，2H)，0.57(q，2H)，1.36(m，1H)，1.45(t，1H)，1.77(t，1H)，2.25(s，1H)，2.26(s，1H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(m，1H)，2.43(d，1H)，2.44(s，6H)，2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.57(s，2H)，5.16(s，1H)，5.39(s，1H)，6.09(s，2H)，7.05(s，1H)，8.51(s，1H)，11.15(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例5[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环丁基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)制备 步骤1 1-环丁烷基胍硫酸盐的制备 在反应瓶中，加入1-氨环丁烷1.5g(24mmol)、水12ml、0.1mol/L硫酸48.0ml、氰胺3.0g(72.0mmol)，在氮气保护下，于85℃搅拌48h后，再加入氰胺0.6g(12.0mmol)，继续保温反应24h，过滤，滤液减压浓缩至干，析出固体，向固体中加入甲醇120ml，加热搅拌回流后，加入无水乙醇450ml，同时蒸出溶剂(整个过程维持2～3h)，再加入无水乙醇-异丙醇(3∶1)混合液760ml，减压浓缩至110ml，于室温7～8h，析出结晶，过滤，干燥，得到目标产物3.6g，收率72.6％。
步骤2 化合物5的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.2g(15mmol)1-环丁烷基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.4g，收率76.8％。
分子式C30H39N7O8 分子量625.67 质谱(m/e)627(M+1) 元素分析实测值C，57.32％；H，6.45％；N，15.41％； 理论值C，57.59％；H，6.28％；N，15.67％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.78(t，1H)，1.91(m，1H)，2.01(m，1H)，2.06(m，2H)，2.23(s，1H)，2.26(s，1H)，2.31(s，1H)，2.33(m，2H)，2.36(m，1H)，2.37(t，1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.71(d，1H)，2.83(s，6H)，3.08(m，1H)，3.17(d，1H)，3.57(s，2H)，5.16(s，1H)，5.37(s，1H)，6.08(s，2H)，7.06(s，1H)，8.48(s，1H)，11.16(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例6[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环戊基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.4g(15mmol)1-环戊基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.4g，收率74.1％。
分子式C31H41N7O8 分子量639.70 质谱(m/e)641(M+1) 元素分析实测值C，57.94％；H，6.72％；N，15.12％； 理论值C，58.20％；H，6.46％；N，15.33％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)1.45(m，2H)，1.46(t，1H)，1.55(m，2H)，1.60(m，2H)，1.78(t，1H)，1.85(m，2H)，2.25(s，1H)，2.26(s，1H)，2.33(s，1H)，2.36(m，1H)，2.37(t，1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.68(m，1H)，2.71(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，3.57(s，2H)，5.17(s，1H)，5.37(s，1H)，6.08(s，2H)，7.06(s，1H)，8.48(s，1H)，11.16(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例7[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环己基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.7g(15mmol)1-环己基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.3g，收率69.1％。
分子式C32H43N7O8 分子量653.73 质谱(m/e)655(M+1) 元素分析实测值C，58.68％；H，6.81％；N，14.82％； 理论值C，58.79％；H，6.63％；N，15.00％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.38(m，2H)，1.43(m，1H)，1.45(m，1H)，1.48(t，1H)，1.49(m，2H)，1.52(m，2H)，1.76(t，1H)，1.77(m，2H)，2.28(s，1H)，2.29(s，1H)，2.35(s，1H)，2.38(t，1H)，2.39(m，1H)，2.41(d，1H)，2.45(s，6H)，2.56(m，1H)，2.70(d，1H)，2.86(s，6H)，3.16(d，1H)，3.60(s，2H)，5.16(s，1H)，5.39(s，1H)，6.07(s，2H)，7.05(s，1H)，8.46(s，1H)，11.19(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例8[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-呋喃-2-基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)制备 步骤1 2-呋喃基胍硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入2-氨基呋喃2.1g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应得目标化合物3.6g，收率68.5％。
步骤2 化合物8的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.3g(15mmol)2-呋喃基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.3g，收率69.1％。
分子式C30H35N7O9 分子量637.64 质谱(m/e)639(M+1) 元素分析实测值C，56.30％；H，5.84％；N，15.12％； 理论值C，56.51％；H，5.53％；N，15.38％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.49(t，1H)，1.78(t，1H)，2.32(s，1H)，2.35(s，1H)，2.38(t，1H)，2.39(m，1H)，2.43(d，1H)，2.46(s，6H)，2.71(d，1H)，2.87(s，6H)，3.22(d，1H)，3.61(s，2H)，4.28(s，1H)，5.17(s，1H)，5.39(s，1H)，6.09(s，2H)，6.35(d，1H)，6.39(t，1H)，7.06(s，1H)，7.35(d，1H)，8.49(s，1H)，11.19(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例9[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-噻吩-2-基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)制备 步骤1 2-噻吩基胍硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入2-氨基噻吩2.1g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应得目标化合物4.0g，收率70.3％。
步骤2 化合物9的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.6g(15mmol)2-噻吩基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.0g，收率62.5％。
分子式C30H35N7O8S 分子量653.71 质谱(m/e)655(M+1) 元素分析实测值C，54.87％；H，5.64％；N，14.78％；S，4.70％ 理论值C，55.12％；H，5.40％；N，15.00％；S，4.91％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.77(t，1H)，2.31(s，1H)，2.37(t，1H)，2.38(s，1H)，2.42(m，1H)，2.43(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.83(s，6H)，3.21(d，1H)，3.62(s，2H)，4.27(s，1H)，5.19(s，1H)，5.41(s，1H)，6.02(d，1H)，6.08(s，2H)，6.34(d，1H)，6.50(t，1H)，7.05(s，1H)，8.47(s，1H)，11.18(s，1H)，12.49(s，1H) 实施例10[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-噻唑-2-基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)制备 步骤1 2-噻唑基胍硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入2-氨基噻唑2.4g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应得目标化合物3.7g，收率65.1％。
步骤2 化合物10的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.6g(15mmol)噻唑-2-基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.5g，收率75.8％。
分子式C29H34N8O8S 分子量654.69 质谱(m/e)656(M+1) 元素分析实测值C，52.95％；H，5.44％；N，15.92％；S，5.14％ 理论值C，53.20％；H，5.23％；N，17.12％；S，4.90％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.77(t，1H)，2.31(s，1H)，2.37(t，1H)，2.38(s，1H)，2.40(s，6H)，2.41(d，1H)，2.42(m，1H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.22(d，1H)，3.61(s，2H)，4.25(s，1H)，5.19(s，1H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.52(d，1H)，7.02(s，1H)，7.51(d，1H)，8.47(s，1H)，11.18(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例11[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(4-三氟甲基苯基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)制备 步骤1 4-三氟甲苯基胍硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入4-三氟甲苯胺3.9g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应得目标化合物5.4g，收率74.3％。
步骤2 化合物11的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和4.5g(15mmol)4-三氟甲苯基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.5g，收率70.2％。
分子式C33H36F3N7O8分子量715.68 质谱(m/e)717(M+1) 元素分析实测值C，55.15％；H，5.34％；N，13.42％；F，8.12％ 理论值C，55.38％；H，5.07％；N，13.70％；F，7.96％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.77(t，1H)，2.31(s，1H)，2.37(t，1H)，2.39(s，1H)，2.41(d，1H)，2.42(m，1H)，2.44(s，6H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.20(d，1H)，3.61(s，2H)，4.23(s，1H)，5.19(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.40(d，2H)，7.01(s，1H)，7.21(d，2H)，8.46(s，1H)，11.17(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例12[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(4-三氟甲氧基苯基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)制备 步骤1 4-三氟甲氧苯基胍硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入4-三氟甲氧苯胺4.2g(24.0mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应得目标化合物5.8g，收率76.7％。
步骤2 化合物12的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和4.8g(15mmol)4-三氟甲氧苯基胍硫酸盐，反应得目标化合物2.7g，收率73.1％。
分子式C33H36F3N7O9 分子量731.68 质谱(m/e)733(M+1) 元素分析实测值C，53.89％；H，5.24％；N，13.12％；F，7.54％ 理论值C，54.17％；H，4.96％；N，13.40％；F，7.79％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.77(t，1H)，2.31(s，1H)，2.37(t，1H)，2.38(m，1H)，2.39(s，1H)，2.40(d，1H)，2.44(s，6H)，2.65(d，1H)，2.83(s，6H)，3.18(d，1H)，3.62(s，2H)，4.21(s，1H)，5.18(s，1H)，5.41(s，1H)，6.06(s，2H)，6.33(d，2H)，6.50(d，2H)，7.04(s，1H)，8.48(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例13[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(吡啶-3-基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.6g(15mmol)吡啶-3-基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.4g，收率75.1％。
分子式C31H36N8O8 分子量648.67质谱(m/e)650(M+1) 元素分析实测值C，57.20％；H，5.85％；N，17.02％； 理论值C，57.40％；H，5.59％；N，17.27％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.78(t，1H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.38(s，1H)，2.39(m，1H)，2.41(d，1H)，2.45(s，6H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.17(d，1H)，3.60(s，2H)，4.20(s，1H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，7.25(d，1H)，7.41(t，1H)，8.24(d，1H)，8.46(s，1H)，8.51(s，1H)，7.03(s，1H)，11.19(s，1H)，12.49(s，1H) 实施例14[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(吡啶-3-甲基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.8g(15mmol)吡啶-3-甲基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.3g，收率69.7％。
分子式C32H38N8O8 分子量662.69质谱(m/e)664(M+1) 元素分析实测值C，57.78％；H，6.02％；N，16.72％； 理论值C，58.00％；H，5.78％；N，16.91％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.78(t，1H)，2.31(s，1H)，2.34(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(s，1H)，2.38(m，1H)，2.43(d，1H)，2.46(s，6H)，2.68(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.60(s，2H)，3.93(s，2H)，5.14(s，1H)，5.42(s，1H)，6.05(s，2H)，7.06(s，1H)，7.41(t，1H)，7.85(d，1H)，8.42(s，1H)，8.57(d，1H)，8.73(s，1H)，11.17(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例15[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环丁烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)制备 步骤1 氮杂环丁烷-1-脒硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入环丁胺1.4g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应制得目标化合物3.1g，收率65.2％。
步骤2 化合物15的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.0g(15mmol)氮杂环丁烷-1-基脒硫酸盐，反应得目标化合物2.0g，收率65.2％。
分子式C29H37N7O8 分子量611.65 质谱(m/e)613(M+1) 元素分析实测值C，56.71％；H，6.29％；N，15.81％； 理论值C，56.95％；H，6.10％；N，16.03％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.78(t，1H)，2.25(m，2H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(s，1H)，2.38(m，1H)，2.41(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.82(s，6H)，3.16(d，1H)，3.53(t，2H)，3.56(t，2H)，3.60(s，2H)，5.16(s，1H)，5.42(s，1H)，6.07(s，2H)，7.06(s，1H)，8.41(s，1H)，11.18(s，1H)，12.49(s，1H) 实施例16[S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡咯烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.2g(15mmol)吡咯烷-1-基脒盐酸盐，反应得目标化合物2.1g，收率68.1％。
分子式C30H39N7O8 分子量625.67质谱(m/e)627(M+1) 元素分析实测值C，57.31％；H，6.40％；N，15.52％； 理论值C，57.59％；H，6.28％；N，15.67％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.60(m，4H)，1.78(t，1H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(s，1H)，2.38(m，1H)，2.41(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.83(t，4H)，2.86(s，6H)，3.17(d，1H)，3.61(s，2H)，5.15(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，7.05(s，1H)，8.43(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例17[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环己烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.4g(15mmol)氮杂环己烷-1-基脒盐酸盐，反应得目标化合物2.3g，收率72.5％。
分子式C31H41N7O8分子量639.70 质谱(m/e)641(M+1) 元素分析实测值C，58.00％；H，6.69％；N，15.12％； 理论值C，58.20％；H，6.46％；N，15.33％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.52(m，2H)，1.56(m，4H)，1.78(t，1H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(s，1H)，2.38(m，1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.66(d，1H)，2.75(t，4H)，2.86(s，6H)，3.18(d，1H)，3.61(s，2H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，7.05(s，1H)，8.43(s，1H)，11.16(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例18[S-(4α，12aα)]-9-[[(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)脒基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物18)制备 步骤1 3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-脒硫酸盐的制备 参照实施例5步骤1，投入3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪2.1g(24mmol)，氰胺2.6g(84.0mmol)，0.1mol/L硫酸48.0ml，反应制得目标化合物3.4g，收率62.8％。
步骤2 化合物18的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.4g(15mmol)3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基脒硫酸盐，反应得目标化合物2.1g，收率65.6％。
分子式C30H39N7O9 分子量641.67 质谱(m/e)643(M+1) 元素分析实测值C，55.87％；H，6.39％；N，15.02％； 理论值C，56.15％；H，6.13％；N，15.28％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.46(m，2H)，1.56(m，2H)，1.78(t，1H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.37(s，1H)，2.38(m，1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.63(t，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.53(t，2H)，3.62(s，2H)，5.18(s，1H)，5.41(s，1H)，6.08(s，2H)，7.06(s，1H)，8.41(s，1H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和2.7g(15mmol)4-甲基哌嗪-1-基脒盐酸盐，反应得目标化合物2.2g，收率68.1％。
分子式C31H42N8O8分子量654.71质谱(m/e)656(M+1) 元素分析实测值C，56.62％；H，6.79％；N，16.85％； 理论值C，56.87％；H，6.47％；N，17.11％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，3H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(s，1H)，2.37(m，1H)，2.40(d，1H)，2.43(s，6H)，2.46(t，4H)，2.63(t，4H)，2.65(d，1H)，2.87(s，6H)，3.17(d，1H)，3.60(s，2H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.05(s，2H)，7.06(s，1H)，8.41(s，1H)，11.19(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例20[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(金刚烷-1-基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备 制备方法参照实施例1步骤3，投入[S-(4α，12aα)]-9-[(氯乙酰基)胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐3.1g(5mmol)和3.5g(15mmol)金刚烷-1-基胍盐酸盐，反应得目标化合物2.2g，收率63.7％。
分子式C36H47N7O8分子量705.80质谱(m/e)707(M+1) 元素分析实测值C，61.03％；H，6.98％；N，13.62％； 理论值C，61.26％；H，6.71％；N，13.89％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.18(t，4H)，1.37(d，1H)，1.41(m，3H)，1.44(t，1H)，1.45(d，1H)，1.56(t，4H)，1.70(d，1H)，1.72(d，1H)，1.75(t，1H)，2.28(s，1H)，2.29(s，1H)，2.32(s，1H)，2.33(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(s，6H)，2.45(d，1H)，2.69(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，3.58(s，2H)，5.13(s，1H)，5.41(s，1H)，6.08(s，2H)，7.01(s，1H)，8.42(s，1H)，11.17(s，1H)，12.46(s，1H) 参考以上制备方法，还可制备以下化合物。
实施例21 冻干粉针的制备 1、处方 处方1处方2 化合物2 50g 化合物14100g 甘露醇 300g 右旋糖酐500g 注射用水适量 注射用水适量 共制备 1000支 共制备 1000支 2、制备工艺 按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-40℃预冻3小时，以平均每小时2℃进行升温，升温至0℃进行低温真空干燥，快速升温到30℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
实施例22 无菌粉针的制备 1、处方 处方1处方2 化合物910g 化合物10 100g 精氨酸 990g 共制备 1000支 共制备 1000支 2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例23 片剂的制备 1、处方 处方1 处方2 化合物6 25g化合物8 50g 淀粉50g淀粉 30g 羟丙基纤维素40g羟丙基纤维素 15g 微晶纤维素 40g微晶纤维素 40g 1％HPMC的50％乙醇水溶液 40g2％PVP-K30水溶液 25g 微粉硅胶4.0g 微粉硅胶 1.0g 硬脂酸镁4.0g 硬脂酸镁 1.5g 共制备 1000片 共制备 1000片 2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例24 本发明化合物凝胶剂的制备 1、处方 处方1 处方2 化合物310g化合物1330g 卡波普940 1g 卡波普940 1g 乙醇 50g乙醇50g 甘油 50g甘油50g 吐温80 2g 吐温80 2g 尼泊金乙酯 0.5g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 至1000g蒸馏水 至1000g 共制备 100支 共制备 100支 2、制备工艺在搅拌下，向水中搅拌加入卡波普940，向甘油和吐温80中加入化合物3或化合物13，搅拌溶解，加入上述分散体系中；将尼泊金乙酯用乙醇溶解，加入上述溶液中，搅匀，即成水溶性基质的凝胶剂。
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5、R6、R6’和R8各自为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，C6-14芳酰基，C6-14芳酰氧基，C1-6烷基C6-14芳基酰基，3-14元杂环基或3-14元杂环基C1-6烷基；
R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰胺基或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基或前体药物部分；
R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，C6-14芳基，C6-14芳基C1-6烷基，3-14元杂环基，3-14元杂环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成至少含有一个氮原子的4-6元杂环基，
所述的C6-14芳基，3-14元杂环基，桥环基和4-6元杂环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R9”为氢或C1-6烷基；
n为0-3的整数。
2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢；
R5、R6、R6’和R8各自为氢，羟基或C1-6烷基；
R7为氢，卤素或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；
R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，8-14元杂多环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，
所述的C6-10芳基，4-6元杂单环基，8-14元杂多环基，桥环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、二(C1-4烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰胺基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R9”为氢或甲基；
n为0或1。
3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；
R7为氢或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为氢或C1-6烷基；
R9和R9’各自为氢，C1-6烷基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，氟代C1-4烷基，氯代C1-4烷基，溴代C1-4烷基，C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基，
所述的苯基，苯基C1-4烷基，4-6元杂单环基，4-6元杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成4-6元杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基或被羟基、氨基、羧基、氟取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；
n为0。
4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；
R7为氢或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟甲基，氨甲基，三氟甲基，甲胺基甲基，乙酰基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基，
所述的四氢呋喃基，四氢噻吩基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基或哌嗪基，可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟基、羟甲基、氟原子、氯原子、氨基、甲基胺基、乙酰基、甲氧羰基或甲基羰氧基；
n为0。
5、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；
R7为-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊烷基，异戊烷基，新戊烷基，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，2，3-二甲基丁烷，2，2-二甲基丁烷，2-乙基丁烷，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基，
所述的苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氟原子、氯原子、氨基或甲基胺基；
n为0。
6、如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R9”、R10、R11和R12各自为氢；
R7为-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，3-二(三氟甲氧基)苯基，2，4-二(三氟甲氧基)苯基，3，4-二(三氟甲氧基)苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基，金刚烷基甲基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷，吡咯烷，甲基哌啶，哌啶，3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪，哌嗪或甲基哌嗪；
n为0。
7、如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，所述的化合物为
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’-叔丁基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’，N’-二甲基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(N’，N’-二乙基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环丙基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环丁基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环戊基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-环己基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-呋喃-2-基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-噻吩-2-基胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N’-噻唑-2-胍基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(4-三氟甲基苯基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(4-三氟甲氧基苯基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(吡啶-3-基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(吡啶-3-甲基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环丁烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡咯烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮杂环己烷-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[[(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)脒基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基脒基)乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[N’-(金刚烷-1-基)胍基]乙酰胺基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8、包括权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物。
9、包括权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10、如权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物、药学上可接受的盐及其异构体，其中R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R9’、R9”、n如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的应用。
文档编号C07D307/66GK101684083SQ20091017429
公开日2010年3月31日 申请日期2009年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者黄振华, 蕙 张, 周广连 申请人:山东轩竹医药科技有限公司