具有脲基的四环素类化合物的制作方法

专利名称：：具有脲基的四环素类化合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及具有脲基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。20世纪卯年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclineS)，代表药物为替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
发明内容为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了具有脲基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R2a、R^分别独立为氢、Cw烷基、C^链烯基、C2.6链炔基或C"烷氧基；R5、R6a、R^和RS分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C"垸基、卤代Cn;垸基、Cw垸氧基、CL6烷基胺基、羟基CL6烷基、氨基C"垸基、羧基Cw垸基、Cw垸基羰基、磺酸基C^烷基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺酰基Cw垸基、Cu6烷基酰胺基、C^6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基Cu6烷基；W为氢、羟基、卤素、酰胺基或-NR73117、R4a、R4b、1173和R"分别独立的为氢、Cw烷基、卣代Cw垸基、羟基Cw垸基、羧基C^烷基、氨基dv烷基、Cw垸基胺基Cw垸基、Cw垸氧基羰基、Cw烷基磺酰基、磺酸胺基C"垸基、氨基磺酰基Cw烷基、氨基甲酰基、Cw4芳基CM烷基或314元杂环基CM烷基；R9a、R处分别独立的为氢、C"垸基、卤代Cl6院基、C^链烯基、Cw链炔基、d.6烷氧基、卤代Cw垸氧基、CL6烷氧基Cw垸基、卤代Cu6烷氧基cn6垸基、Ci-6烷硫基、羟基Cw烷基、羧基cl6垸基、氨基Cw垸基、C"烷基胺基Cw烷基、二(CL6烷基)胺基Cw烷基、cl6烷基羰基、(:2.6链烯基羰基、cl6垸氧基羰基、d-6烷硫基羰基、C"烷基亚磺酰基、CL6烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基Cw垸基、Cw烷基胺基磺酰基、二(dv烷基)胺基磺酰基、Cw烷基胺基甲酰基、二(c^烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cw垸基、C^链烯基胺基甲酰基、Cw4芳基、C6."芳基c"垸基、Cw4芳基酰基、<:6.14芳基氧酰基、a"芳基硫酰基、a,4芳基磺酰基、a"芳基Cni垸基酰基、Q."芳基Cw垸基胺基酰基、3~14元杂环基、3-14元杂环基Cw垸基、3-14元杂环基d-6酰基、桥环基或R93、RSb与相邻的氮原子连接成314元杂环基，所述的Cw烷基、06.14芳基、3~14杂环基或桥环基可以进一步被1~3个取代基取代，取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、Cw烷基、<:2.6链烯基、<:2.6链炔基、d-6烷氧基、Cw烷基胺基、二(Cw烷基)胺基、C^烷基胺基垸基、C^烷基羰基、d-6垸基羰氧基、C"垸氧基羰基、CL6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C^烷基胺基磺酰基、二(CL6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C"烷基、CL6垸基酰胺基、dv烷基胺基甲酰基、二(C"烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基dV烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的CL6烷基或C"烷氧基。优选为其中，R2a、R2b、R5、R6a、1161)和118分别为氢；R4a、R"分别为甲基；R7为-N(CH3)2;R9a、r^分别独立的为氢、c"烷基、氟代Cu4烷基、氯代cm烷基、Qw链烯基、Qm链炔基、Cw烷氧基CM烷基、氟代Cw烷氧基Cw烷基、氯代Cw垸氧基Cw烷基、羟基C,4烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci4烷基、CM烷基胺基Ci4烷基、Ci4烷基羰基、CM烷氧基羰基、CM垸基亚磺酰基、Cw烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基Q4垸基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺酰基Cw垸基、CM垸基胺基甲酰基、二(CM垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cw烷基、(:2.6链烯基胺基甲酰基、苯基、苯基Cw烷基、苯基酰基、苯氧酰基、苯硫酰基、苯基Cw垸基酰基、苯基dV烷基胺基酰基、414杂环基、4~14杂环基Cm院基、4~14杂环基Cw酰基、金刚垸基或R93、11%与相邻的氮原子连接成4~6元杂单环基，所述的Cw烷基、苯基、4~14杂环基、金刚烷基或46元杂单环基可以进一步被1~3个取代基取代，取代基选自Cw烷基、氟代Cw烷基、CM垸氧基、氟代Cw烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基CM烷基、羧基Cw垸基、氨基Cu4烷基、Cw烷氧基羰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基CM烷基或氨基甲酰基。进一步优选为其中，R2a、R2b、R5、R6a、R6b和R8分别为氢；R4a、R"分别为甲基；r7为-N(CH3)2;R9a、R"分别独立的为氢、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基,叔丁基、环丙基，环丁基，环戊基，环己基、氣代Cm院基、CM链烯基、Cw链炔基、Cm垸氧基C"烷基、氟代Cu4垸氧基Cw烷基、羟基Cw垸基、羧基Cu4烷基、氨基CM烷基、C"垸基胺基Cw垸基、Cu4垸基羰基、Qv烷氧基羰基、Cu4垸基磺酰基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基CM烷基、氨基磺酰基Cw垸基、Cw垸基胺基甲酰基、二(Cw烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基Cm院基、苯基Cu4烷基酰基、4~6元杂单环基、8~14元杂多环基、4~6杂单环基Cm院基、8~14元杂多环Cw烷基、金刚烷基或R9a、R^与相邻的氮原子连接成4~6元杂单环基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、46元杂单环基、814元杂多环基或金刚烷基可以进一步被1~3个取代基取代，取代基选自Cw烷基、氟代Cw烷基、C,4垸氧9基、氟代Cw烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基CM垸基、羧基Cw垸基、氨基CM烷基、氨基磺酰基或氨基甲酰基。进一步优选为其中，R2a、R2b、R5、R6a、1161)和118分别为氢；R4a、R"分别为甲基R7为-N(CH3)2;R9a、11%分别独立的为氢、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基、氟代Cw烷基、Qv垸氧基Cw烷基、Cm院基胺基Cw烷基、Cm院基幾基、Cw垸基磺酰基、磺酸基C"烷基、磺酸胺基Q4垸基、氨基磺酰基CM烷基、氨基甲酰基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吡啶甲基、苯基、金刚烷基或R98、R^与相邻的氮原子连接成氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3，4,5，6-四氢-2//-1，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑垸基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吡啶甲基、苯基、金刚垸基或RSa、R^与其相连的氮原子连接成的氮杂环丁垸基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3,4,5，6-四氢-2/M，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑垸基或哌嗪基可以进一步被12个取代基取代，取代基选自Cw烷基、氟代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代C"垸氧基、羟基、羧基或氨基。更进一步优选为其中，R2a、R2b、R5、R6a、11615和118分别为氣；R4a、1141>分别为甲基；R7为-N(CH3)2;R9a、11%分别独立的为氢、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2,3-二(三氟甲氧基)苯基，2,4-二(三氟甲氧基)苯基，3，4-二(三氟甲氧基)苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚垸基，金刚烷基甲基或1193和1191)与其相连的氮原子形成氮杂环丁垸基，吡咯垸基，甲基哌啶基，哌啶基，3，4，5，6-四氢-2//-1,24惡嗪基，哌嗪或甲基哌嗪基。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>术语"CL6垸基"是指饱和的脂肪基团，包括直链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)、支链烷基(如异丙基、叔丁基、异丁基等)、环垸基(脂环烃)基团(如环丙基、环戊基、环己基)、垸基取代的环垸基以及环烷基取代的烷基等。术语"CL6烷氧基"是指垸基以共价键连接到氧原子，包括直链烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基)、支链垸氧基(如异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基等)、环烷氧基(如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等)。术语"Q-6垸硫基"是指烷基以共价键连接到硫原子，包括直链垸硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基)、支链烷硫基(如异丙硫基、叔丁硫基、异丁硫基、异戊硫基等)、环烷硫基(如环丙硫基、环戊硫基、环己硫基)。术语"C^链烯基"是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。术语"Cw链炔基"是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。术语"C6-M芳基"是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。术语"3~14元杂环基"是指含有杂原子的环状基团，包括"饱和或者不饱和含有14个杂原子的3~8元杂单环基"和"饱和或者不饱和含有1~4个杂原子的8~14元杂多环基"；术语"杂原子"包括碳和氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。"饱和或者不饱和含有14个杂原子的38元杂单环基"包括(1)环中含有1~4个氮原子的饱和或不饱和的38元杂单环，如氮杂环丙垸、2iZ-氮杂环丙烷、二氮杂环丙垸、3//-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4,5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑垸、1,2,3-三唑、1,2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1,2,3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3,5-三嗪、1，2,4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等(2)环中含有1~2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3~8元杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁垸、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁垸、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊垸、2乐吡喃、2//-吡喃-2-酮、3,4-二氢2//-吡喃、4F-吡喃、四氢吡喃、4//-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1,4-二氧杂环己垸、1，3-二氧杂环己垸、1,3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元杂单环，如氧氮杂环丙垸、噁唑、4,5-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1，2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1，3,4-噻二唑、2/f-l,2-噁嗪、4/M,2-P惡嗪、6界l,2-噁嗪、2iZ-l，3-噁嗪、4/M，3-噁嗪、5，6-二氢-4//-1，3-噁嗪、6/M，3-噁嗪、2//-1，4-噁嗪、4//-1，4-噁嗪、2//-1，3-噻嗪、4乐l，3-噻嗪、5，6-二氢-4//-1，3-噻嗪、6iZ-l，3-噻嗪、2//-1，4-噻嗪、4/f-l,4-噻嗪、吗啉等。"饱和或者不饱和含有1~4个杂原子的8~14元杂多环基"，包括(1)环中含有14个氮原子的饱和或不饱和的814元杂多环，如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、l-异喹啉酮、吖啶、菲啶、嶒啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1,5-萘啶、2，7-萘啶、2,6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等；(2)环中含有1~2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8~14元杂多环，如苯并问呋喃、异苯并[6]呋喃、二苯并[6]呋喃、苯并问噻吩、苯并[c]噻吩、2乐色原烯、2//-色原烯-2-酮、4ZZ-色烯、4界色烯-4-酮、色满等；(3)环中含有12氧原子或硫原子和1~3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元杂多环，如苯并噁唑、苯并噻唑、4//-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1//-呋喃并[3,4-《咪唑、4,6-二氢-1仏噻吩并[3，4-d咪唑、4,6-二氢-l界吡咯并[3，4-rf)咪唑、4，5，6，7-四氢-1//-苯并问咪唑、3a,4，6,6a-四氢-l乐呋喃并[3，4-^l咪唑、3a，5，6,7,7a-六氢-lif-苯并M咪唑等。术语"桥环基"是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3丄0]己烷、二环[3,2.1]辛烷、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7//-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。术语"卤素"包括氟、溴、氯、碘等。术语"卤代烷基、卤代烷氧基、卤代垸氧基烷基"中的"卤代"是指垸基、烷氧基、垸氧基垸基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>通式(I)化合物反应步骤步骤l化合物A的制备于反应瓶中投原料1，溶于浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌。反应毕，将该混合物滴加至乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入乙醇中，然后加入钯炭，于氢压下室温搅拌，过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入乙醚，过滤，干燥，得固体化合物A。步骤2化合物B的制备于干燥的反应瓶中加入化合物A及THF,快速搅拌溶解后，然后，加入三乙胺，双(三氯甲基)碳酸酯和THF的溶液，搅拌反应。反应毕，过滤，真空除去溶剂，用水重结晶，得化合物B。步骤3通式(I)化合物的制备于干燥的反应瓶中加入化合物B，乙醇，原料2,搅拌回流后，在混合物中加入水，乙酸，用水重结晶，得通式(I)化合物。以上反应方程式中的R23、R2b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b如前文所述。本发明的碱性具有脲基的四环素类化合物能够与不同无毒无机或有机酸形成各种盐，所述的盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐等。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明四环素化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性化合物，接着将后一游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的酸性具有脲基的四环素类化合物能够与不同无毒无机或有机碱形成各种盐，所述的盐包括但不限于所述药学上可接受的阳离子产生的盐例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、镁和锌)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)15和低级烷醇铵)乙基药学上可接受的有机胺的其它碱盐。本身为酸性的本发明的四环素化合物的药学上可接受的碱加成盐可以用常规方法与药学上可接受的阳离子形成。本发明所述的具有脲基的四环素类化合物结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。本发明要求保护包括上面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型，包括口服给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型或腔道给药剂型。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等,其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸櫞酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。本发明还涉及具有脲基的四环素类化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。本发明具有脲基的四环素类化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的"四环素类敏感性疾病"包括给予本发明含有脲基的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。本发明的具有脲基的四环素类化合物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。本发明的具有脲基的四环素类化合物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的具有脲基的四环素类化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的具有脲基的四环素类化合物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性供试菌种以下菌株均在公众机构购买临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；17革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。供试品化合物1~20，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。替加环素市购；实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编:徐叔云等，版次1982年8月第1版2t)02年l月第3版第5次印刷。实验结果和结论_表1本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性_抗菌活性MIC9fl(tig/ml)—菌株A/rcOA粪肠球~~屎肠球~~~~流感嗜血杆菌由表i实验结果可见，本发明化合物对临床以上革兰阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，绝大部分化合物比替加环素的抗菌活性强或相当。上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，效果更优，具有抗菌谱广、抗菌活性高的优点，为具有很好的临床应用潜力的新化合物。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者180.510.50.250.50.250.1250.1250.12510.250.1250.250.1250.250扁0.1251120.0630.0630.250.1250.50.1250.250.0630.2510.1250.1250.0630.12520.1250.250.12510.250.250.1250.50.250.50.12510.1250.0630.50.0630.0630.1250.12520.1250.1250.12520.0630.0630.250.1250.250.510.1250.250.250.1250.0630.12520.1250.250.0630.1250.50.12510.1250.0630.1250.2510.1250.1250.1250.12510.510.250.0630.250.250.250.06310.250.1250.250.0630.1250.2510.50.1250.125110.0630.0630.2510.12520.1250.250.250.0630.1250.50.1250.1252w合合合合合合合合合，雄，JJJ,JJ,J/J/1-yl一l>t乂-"-一-一>一-乂-减少、增加。1、W-f4a,12att)卜9誦氨基誦4,7-双f二甲胺基)墨l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1.11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备于反应瓶中投4.6g(lOmmol)[S-(4a，12aa)]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a，5，5a^，ll，12a-八氢-3,10，12，123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐，溶于70ml的浓硫酸中，搅拌下冰浴冷却，然后加入1.3g硝酸钠，混合物在冰浴中搅拌lh，反应毕，将该混合物滴加至800ml乙醚中，析出固体，用少量乙醚洗涤后干燥。将该固体加入20ml乙醇中，然后加入0.4g100/。的钯炭，于2MPa氢压下室温搅拌lh,过滤，减压浓縮，剩余物于剧烈搅拌下加入200ml乙醚。过滤，干燥，得固体化合物3.98，收率82.5%。2、15^8(.113()1-5,8-双f二甲胺基、-9.11a,12-三羟基-2.11.13-三氧代-2,3,6,63,7,72,8,11,11"3-十氢并四苯2,1-</|噁唑-10-甲酰胺的制备于干燥的反应瓶中加入[S-(4a，12aa)]-9-氨基-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a^，5a，6，ll，12a-八氢-3，10,12，123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺9.4g(2Ommo1)，150ml的THF，快速搅拌溶解后，然后在(TC下，加入4.0g(40mmo1)的三乙胺，2.0g(6.7mmo1)的双(三氯甲基)碳酸酯和20mlTHF的溶液，在O'C搅拌反应lh，反应毕，过滤，真空除去溶剂，用水重结晶，得产物7.8g，收率78.2%。实施例S-"a,12aa)l-9-N，-f叔丁基胺基)脲基l-4,7-双f二甲胺基Vl,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物l)的制备于干燥的反应瓶中加入[S-(8a,llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla,12-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，63/7，7058，11，113513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.(^UOmmol)，80ml的乙醇，叔丁基肼6,2g(70mmo1)，搅拌回流4h后，在混合物中加入水50ml，乙酸25ml，用水重结晶，得目标化合物3.3g，收率55.8%。分子式C28H38N608分子量586.64质谱(m/e):587(M+l)元素分析C，57.11%;H,6.87%;N，14.09%计算C，57.33%;H，6.53°/。;N,14.33%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.15(s,9H),1.44(t,1H)，1.75(t，1H)，2.09(s,1H)，2.25(s,1H),2.33(t,1H),2.35(m，1H),2.42(s,6H)，2.43(d,1H),2.68(d，1H),2.87(s，6H),3.16(d,1H)，5.43(s，1H)，6.05(s，2H)，6.08(s，1H)，6.16(s,1H)，7.01(s，1H)，11.17(s，1H)，12.49(s，1H)实施例2^-"仏12肌、1-9-1^二甲基胺基)脲基1-4.7-观二甲胺基、-1.4.化5.58,6.11.12通-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制备参照实施例1,[5K8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla，12-三羟基-2,11,13-三氧代19-2，3，6,6057，7358，11，110513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，N，N-二甲基肼4.2g(70mmo1)，得目标化合物3.3g，收率59.6%。分子式C26H34N608分子量558.58质谱(m/e):559(M+l)元素分析C，55.68%;H,6.48%;N,14.81%计算C，55.91%;H，6.14°/。;N，15.05%'H-丽R(600MHz,CDC13):S1.45(t，1H)，1.76(t,1H)，2.26(s，1H)，2.32(t,1H),2.36(m，1H),2.41(s，6H),2.43(d,1H)，2.45(s，6H),2.69(d，1H),2.86(s，6H),3.16(d，1H),5.41(s,1H)，6.07(s,1H)，6.08(s,2H)，6.15(s，1H)，7.01(s，1H)，11.15(s,1H)，12.47(s,1H)实施例S-f4a,12act、l-9-N，-(二乙基胺基)脲基14,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6.1U2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制备参照实施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，llaJ2-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，607，7058，11，11&，13-十氢并四苯[2，1-^0噁唑-10-甲酰胺5.(^(1011111101),>1，>^二乙基肼6.2g(70mmo1)，得目标化合物3.3g，收率56.8%。分子式C28H38N608分子量586.64质谱(m/e):587(M+l)元素分析C,57.14%;H,6.84°/。;N，14.09%计算C,57.33%;H，6.53%;N，14.33%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.03(t,6H),1.46(t，1H),1.77(t，1H),2.25(s，1H),2.31(t，1H)，2.35(m,1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.61(q，4H)，2.68(d，1H)，2.87(s，6H)，3.17(d，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.14(s，1H),6.17(s，1H)，7.02(s，1H),11.16(s，1H)，12.45(s，1H)实施例4L^4a,12act)卜9-〖NV环丙烷基胺基)脲基l-4,7-双f二甲胺基、-1,4,48,5.5通,6,11,128-八氢-3.10.12.128-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)制备参照实施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，1la，12-三羟基-2,11,13-三氧代-2，3,6,6057，7058，11，110513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，环丙烷基肼5.0g(70mmo1)，得目标化合物3.5g,收率61.3%。分子式C27H34N608分子量570.59质谱(m/e):571(M+l)元素分析C，56.60%;H,6.36%;N,14.48%计算C，56.83%;H，6.01%;N,14.73%'H-NMR(600MHz，CDC13):S0.32(q，2H)，0.57(q,2H)，1.36(m，1H)，1.47(t,1H)，1.75(t，1H)，2.08(s，1H)，2.26(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.69(d，1H)，2.88(s，6H),3.16(d，1H)，5.43(s,1H)，6.11(s，2H)，6.14(s，1H)，6.17(s，1H)，7.05(s，lH)，1U5(s，1H)，12.47(s，1H)实施例5Ly-"oul2act)l-9-INV环丁烷基胺基)脲基1-4,7-双f二甲胺基、-l,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备参照实施例1，投[S-(8a,llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla42-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6,63,7，7&，8,11，11&，13-十氢并四苯[2，1^噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，环丁烷基肼6.0g(70mmo1)，得目标化合物3.6g，收率60.8%。分子式C28H36N608分子量584.62质谱(m/e):585(M+l)元素分析C，57.32%;H，6.53%;N，14.14%计算C，57.52%;H，6.21%;N,14.380/o'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t1H)，L73(t,1H),1.92(m,1H),2.02(m,1H),2.05(q,2H)，2.09(s,1H),2.25(s，1H)，2.30(q，2H)，2.32(t，1H),2.37(m,1H)，2.41(d，1H)，2.42(s，6H)，2.65(d，1H)，2.86(s，6H)，3.10(m，1H)，3.17(d，1H)，5.42(s，1H)，6.08(s，2H)，6.15(s，1H)，6.18(s，1H)，7.03(s，1H)，1U6(s，1H)，12.49(s，1H)实施例6W-f4a,12aot)l-9-INV环戊垸基胺基)脲基1-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-A氢-3,10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9,lla,12-三羟基-2,11,13-三氧代-2，3，6，63，7,7^8,11，11&,13-十氢并四苯[2,1-^]噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，环戊烷基肼7.0g(70mmo1)，得目标化合物3.6g，收率59.6°/。。分子式C29H38N608分子量598.65质谱(m/e):599(M+l)元素分析C，57.94%;H，6.77%;N，13.81%计算C，58.18%;H，6.40%;N，14.04%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.45(m，2H),1.46(t，1H)，1.55(m，2H)，1.62(q，2H)，1.75(t,1H)，1.85(q，2H)，2.08(s，1H)，2.26(s,1H),2.33(t，1H),2.35(m，1H)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.65(m，1H)，2.68(d，1H),2.87(s,6H)，3.15(d,1H)，5.43(s，1H),6.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.16(s,1H)，7.05(s，1H)，11.15(s，1H),12.47(s，1H)实施例W4oq2aot)l-9-〖N，-(环己垸基胺基)脲基1-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-A氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的Ml:参照实施例1,投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla^2-三羟基-2，ll,13-三氧代-2，3，6，60>7，7&，8，11，11&，13-十氢并四苯[2，1-《噁哇-10-甲酰胺5.0gUOmmol)，环己烷基肼8.0g(70腿o1),得目标化合物3.6g,收率58.3%。1H),6.08(s，2H),6.12(s,1H),6.16(s，1H),6.33(d，1H),6.50(t,1H),7.06(s，1H),11.16(s，1H)，12.45(s，1H)实施例10S-f4(U2ao)l-9-N，"噻唑-2-基胺基、脲基14,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制备参照实施例1，投[S-(8a,llaa)]-5,8-双(二甲胺基)-9，lla,12-三羟基-2，ll，13-三氧代-2,3,6,6&,7，7&58,11,110513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，2-噻唑基肼8.1g(70mmo1)，得目标化合物3.6g,收率58.7%。分子式C27H31N708S分子量613.64质谱(m/e):614(M+l)元素分析C,52.62%;H，5.39°/。;N，15.75%计算C，52.85%;H,5.09%;N，15.98%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.46(t，IH)，1.75(t，1H)，2.28(s,IH)，2.32(m，IH)，2.36(t，IH)，2.41(s,6H)，2.44(d,IH),2.66(d,IH),2.86(s，6H)，3.15(d，1H)，4.07(s,1H)，5.41(s，IH)，6.09(s，2H)，6.11(s，IH)，6.14(s，IH)，6.55(d，1H)，7.05(s，1H)，7.51(d，1H)，U.17(s，IH),12.47(s,IH)实施例11[5-"(,123001-9-1^-"-三氟甲基苯胺基)脲基1-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5,8-双(二甲胺基)-9，llaJ2-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，6057，7358，11，113，13-十氢并四苯[2，1-司噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),4-三氟甲基苯肼12.3g(70mmol)，得目标化合物3.5g，收率52.3%。分子式C31H33F3N608分子量674.62质谱(m/e):675(M+1)元素分析C，54.97%;H，5.21%;N,12.24°/。;F，8.61%计算C，55.19%;H，4.93%;N,12.46°/。;F，8.45%'H-画R(600MHz,CDC13):S1.47(t，IH),1.76(t,IH)，2.27(s，IH)，2.35(m，IH)，2.36(t，IH)，2.40(d,IH),2.42(s,6H),2.65(d,IH),2.87(s,6H),3.16(d，1H)，4.06(s，1H)，5.41(s，IH)，6.08(s，IH),6.10(s，2H),6.13(s,IH),6.58(d,2H)，7.06(s，1H)，7.35(d，2H),U.15(s，IH)，12.48(s,IH)实施例12_Ly-"oa2att)l-9-〖NV4-三氟甲氧基苯胺基、脲基1-4,7-双f二甲胺基M,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的鹏参照实施例1,投[S-(8a，1laa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla，12-三羟基-2，11，13-三氧代分子式C3oH4oN608分子量612.67质谱(m/e):613(M+1)元素分析C，57.58%;H，6.91%;N,13.49%计算C,58.81%;H,6.58°/。;N，13.72%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.38(m，2H)，L42(m,IH),1.45(m，IH)，1.46(t，IH)，1.48(m,2H)，L54(q，2H)，1.76(t，1H)，L78(q，2H)，2.07(s，IH)，2.27(s，IH),2.32(t，1H)，2.37(m，IH)，2.41(d,IH)，2.42(s,6H)，2.56(m,IH)，2.66(d，IH)，2.86(s,6H),3.16(d，IH)，5.41(s，IH)，6.07(s，2H)6.13(s，IH)，6.16(s，IH)，7.04(s,IH),1U6(s，IH),12.49(s，IH)实施例8S"4ot,12aa)l-9-N，-f呋喃-2-基胺基)脲基1-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla42-三羟基-2,ll,13-三氧代-2，3，6，60!7，7058，11，110513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),2-呋喃基肼6.9g(70mmol)，得目标化合物3.6g，收率60.4%。分子式C28H32N609分子量596.59质谱(m/e):597(M+1)元素分析C,57.17%;H，5.73°/。;N，13.85%计算C,56.37%;H,5.410/。;N，14.09%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.46(t,1H),L75(t，IH)，2.27(s,IH),2.32(t,IH)，2.37(m，IH),2.40(d，IH),2.42(s,6H),2.65(d,IH)，2.87(s,6H)，3.16(d,IH),4.07(s,IH),5.42(s，IH),6.09(s,2H),6.12(s，IH)，6.15(s，IH),6.33(d,IH),6.36(t,IH),7.05(s,IH),7.43(d，IH),U.16(s,IH)，12.47(s,IH)实施例9S-"ct,12att)l-9-N，-f噻吩-2-基胺基)脲基卜4,7-双f二甲胺基l-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla，12-三羟基-2,ll，13-三氧代-2,3,6，6097，7&，8，11，11&，13-十氢并四苯[2，1-^噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，2-噻吩基肼8.0g(70mmol)，得目标化合物3.7g，收率60.2%。分子式C28H32N608S分子量612.65质谱(m/e):613(M+1)元素分析C，54.65%;H,5.61°/。;N,13.49%计算C，54.89%;H，5.26%;N，13.72%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.45(t，1H)，L73(t，1H)，2.27(s，1H)，2.35(t，IH)，2.37(m，IH)，2.41(s，6H)，2.43(d，1H)，2.65(d，1H)，2.87(s,6H)，3.16(d，1H)，4.06(s，1H)，5.42(s，IH)，6.00(d，-2，3，6,6&，7,73，8，11,11^13-十氢并四苯[2，1-^]噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，4-三氟甲氧基苯肼13.4g(70mmo1)，得目标化合物3.6g，收率51.6%。分子式C31H33F3N609分子量690.62质谱(m/e):691(M+l)元素分析C，53.72%;H，5.11%;N,11.95%;F，8.41%计算C，53.91%;H,4.82%;N，12.17%;F，8.25%'H隱NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t，1H),1.75(t，IH),2.28(s,IH),2.35(t，IH),2.37(m，IH)，2.41(s,6H)，2.44(d，IH),2.68(d，IH)，2.88(s，6H),3.15(d,IH)，4.08(s，1H)，5.41(s，IH)，6.09(s,1H):6.11(s,2H)，6.12(s,IH),6.53(d，2H),6.68(d,2H)，7.05(s,1H),U.16(s，IH),12.47(s，IH)实施例13W-"ct,12att)l-9-N，-f吡啶-3-基胺基)脲基M,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla，12-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3,6,6&，7,73,8，11,11&,13-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，3-吡啶基肼4.2g(70mrno1)，得目标化合物3.2g,收率52.2%。分子式C29H33N708分子量607.61质谱(m/e):608(M+1)元素分析C,57.11%;H,5.79%;N，15.91%计算C，57.32%;H,5.47°/。;N,16.14%^-NMR(600MHz，CDC13):S1.49(t，1H)，L76(t，1H)，2.29(s，1H)，2.36(t，IH)，2.38(m，IH),2.41(s，6H)，2.43(d，IH),2.69(d，IH)，2.86(s，6H),3.17(d，IH),4.08(s，IH)，5.42(s，IH)，6.07(s，2H)，6.09(s，IH)，6.12(s,IH)，7.02(s，IH)，7.27(d，IH),7.41(t，1H)，8.24(d，IH)，8.52(s，IH)，U.17(s，IH),12.49(s,IH)实施例14Ly-"oul2aom-9-fN'-f吡啶-3-基1甲胺基1脲基M,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的Ml参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5,8-双(二甲胺基)-9,lla,12-三羟基-2,ll,13-三氧代-2,3,6，6&,7,7&,8，11,113513-十氢并四苯[2,1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，3-吡啶基甲肼8.6g(70rnrno1)，得目标化合物3.7g，收率60.3%。分子式C3QH35N708分子量621.64质谱(m/e):622(M+1)元素分析C，57.75%;H，5.99%;N，15.54%计算C，57.96%;H，5.67%;N，15.77%'H-NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t，1H)，L75(t，1H)，2.08(s，1H)，2.28(s，1H)，2.35(t，IH)，242.37(m，1H),2.42(s,6H),2.43(d,IH),2.69(d,IH),2.87(s,6H)，3.16(d，IH)，3.90(s，2H)，5.41(s，IH),6.07(s,IH)，6.09(s,2H),6.12(s，IH),7.04(s,1H)，7.41(t,IH)，7.86(d，IH),8.58(d,IH)，8.73(s,IH)，lU6(s，IH),12.47(s,IH)实施例1W4tt,12act)l-9-N，4氮杂环丁烷-l-基、脲基1-4.7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制备参照实施例1，投[S-(8a,llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9,lla,12-三羟基-2，ll，13-三氧代-2,3,6,6^7，78，8,11,11&，13-十氢并四苯[2,1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),1-氨基吖丁啶5.0g(70mrno1)，得目标化合物3.3g,收率58.4%。分子式C27H34N608分子量570.59质谱(m/e):571(M+1)元素分析C，57.61%;H，6.35%;N，14.50%计算C，56.83%;H，6.01o/o;N，14.73%iH墨NMR(600MHz,CDC13):S1.48(t,1H),l'75(t，1H)，2.25(m，2H),2.28(s，IH)，2.33(m，IH)，2.36(t，IH),2.41(s，6H)，2.45(d，IH)，2.68(d，IH),2.86(s,6H)，3.15(d，IH)，3.53(t，2H),3.56(t，2H),5.40(s,IH),6.07(s,2H)，6.15(s,IH),6.32(s，IH),7.05(s,IH),U.15(s,IH)，12.48(s,IH)实施例16W-f4a,12aa)l-9-fNV吡咯垸-1-基)脲基1-4,7-双(二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9,llaJ2-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，6&，7，7058，11，110513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol)，1-氨基吡咯烷6.0g(70mrno1)，得目标化合物3.3g，收率57.2%。分子式C28H36N608分子量584.62质谱(ra/e):585(M+1)元素分析C，57.31%;H，6.53°/。;N，14.15%计算C，57.52%;H,6.21%;N，14.38%^-NMR(600MHz,CDC13):S1.47(t,1H)，1.58(m，4H)，1.76(t,IH),2.27(s，IH)，2.32(m,IH),2.35(t,IH),2.42(s，6H)，2.44(d,IH),2.69(d,IH),2.86(t，4H),2.87(s,6H)，3.16(d，IH),5.41(s，IH),6.09(s,2H),6早16(s,IH),6.34(s,IH),7.06(s，IH),lU6(s,IH),12.45(s,IH)实施例17W"4a,12acm-9-fN，-f哌啶-l-基)脲基l-4,7-双f二甲胺基M,4,4a,5,5a,6,lU2a-八氢-3,10.12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物17)的制备参照实施例1,投[SK8a，llaa)]-5,8-双(二甲胺基)-9，llaJ2-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3，6，63，7，7358，11，11313-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),1-氨基哌啶7.0g(70mmol),得目标化合物3.3g，收率55.8%。分子式C29H38N608分子量598.65质谱(m/e):599(M+1)元素分析C，57.98%;H,6.73%;N，13.81%计算C，58.18°/。;H，6.40%;N，14.04%'H冊NMR(600MHz，CDC13):S1.48(t，1H)，1.52(m,2H)，1.56(m，4H)，1.75(t，1H)，2.28(s，IH)，2J5(m，IH)，2.36(t,IH)，2.41(s，6H)，2.43(d，IH),2.68(d，IH)，2.78(t，4H)，2.86(s,6H),3.15(d，IH)，5.40(s,IH)，6.06(s，2H),6.18(s，IH)，6.32(s，IH),7.03(s，1H)，lU5(s,IH)，12.49(s,IH)实施例185-(4<,12801)1-9-1^-(3,4,5.6-四氢-2Jy-12-噁嗪-2-基、脲基14,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,U,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)的制备参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，lla，12-三羟基-2，ll，13-三氧代-2，3,6，6&，7，7&，8，11，113513-十氢并四苯[2，1-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lOmmol),2-氨基-3，4,5，6-四氢-2//-1，2-噁嗪8.2轻(70mmo1)，得目标化合物3,2g，收率53.1%。分子式C28H36N609分子量600.62质谱(m/e):601(M+l)元素分析C，55.78%;H，6.37%;N，13.76%计算C，55.99%;H，6.04%;N，13.99%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.19(m，2H)，1.47(t,1H),1.56(m，2H),1.74(t,1H)，2.27(s，1H)，2.35(t,1H)，2.36(m,1H),2.42(s,6H),2.45(d,1H),2.66(t，2H),2.69(d，1H),2.88(s，6H)，3.16(d,1H)，3.52(t，2H)，5.41(s，1H)，6.09(s，2H)，6.17(s，1H),6.31(s，1H)，7.04(s，1H)，11.16(s，1H),12.47(s，1H)施例19>S-f4a,12a(i)l-9-N，-f4-甲基哌嗪-1-基)脲基，-4,7-双f二甲胺基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-Ul-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物19)的纖参照实施例1，投[S-(8a，llaa)]-5，8-双(二甲胺基)-9，llaJ2-三羟基-2，ll，13-三氧代陽2，3，6,6a，7，7a,8，ll，lla,13-十氢并四苯[2，l-《噁唑-10-甲酰胺5.0g(lO腿ol)，l-氨基-4-甲基哌嗪8.1g(70mmo1)，得目标化合物3.4g,收率54.7%。分子式C29H39N708分子量613.66质谱(m/e):614(M+l)元素分析C,57.53%;H,6.74%;N,15.74%计算C，56.76%;H，6.41%;N，15.98%'H-NMR(600MHz，CDC13):S1.48(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.29(s，3H)，2.34(t，1H)，2.36(m，1H)，2.41(s，6H)，2.44(t，4H)，2.46(d，1H)，2.66(t，4H),2.69(d，1H)，2.86(s，6H)，3.15(d，<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制剂实施例1本发明化合物冻干粉针的制备1、处方处方l450g300g水适量1000支~处方2化合物15100g右旋糖酐500g注射用水适量共制备1000支2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80%的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05%针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-40〔预冻4小时，以平均每小时2'C进行升温，升温至3'C进行低温真空干燥，快速升温到33'C高温真空干燥，真空度控制在O.lmm汞柱以下。制剂实施例2本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l化合物610g精氨酸990g_共制备1000支处方2化合物9100g赖氨酸900g_共制备扁支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。31物醇用备合露射制化甘注共制剂实施例3本发明化合物片剂的制备1、处方处方l处方2化合物ll25g淀粉50g羟丙基纤维素40g微晶纤维素20g1%HPMC的50%乙醇水溶液20g微粉硅胶2.0g硬脂酸镁2.0g共制备1000片化合物1750g淀粉30g羟丙基纤维素15g微晶纤维素40g2/oPVP-K30水溶液25g微粉硅胶l.Og硬脂酸镁1.5g共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1%HPMC的50%乙醇水溶液(或2。/。PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60'C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验;按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。制剂实施例4本发明化合物软膏的制备1、处方处方l1310g940lg50g50g)乙酯0.5g胺4g_至画g共制备处方2化合物1830g32物普S金醇水合波醇油温泊乙馏化卡乙甘吐尼三蒸940lg50g50g)乙酯0.5g胺4g_至1000g共制备100支2、制备工艺取卡波普940加适量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解),再加入甘油、吐温80，搅拌混匀，加入原料搅拌混匀或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基质的软膏。本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。普ss金醇水波醇油温泊乙馏卡乙甘吐尼三蒸权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2a、R2b分别独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-6烷氧基；R5、R6a、R6b和R8分别独立的为氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基或氨基甲酰基C1-6烷基；R7为氢、羟基、卤素、酰胺基或-NR7aR7b；R4a、R4b、R7a和R7b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、C6-14芳基C1-6烷基或3～14元杂环基C1-6烷基；R9a、R9b分别独立的为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酸基C1-6烷基、磺酸胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C2-6链烯基胺基甲酰基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C6-14芳基酰基、C6-14芳基氧酰基、C6-14芳基硫酰基、C6-14芳基磺酰基、C6-14芳基C1-6烷基酰基、C6-14芳基C1-6烷基胺基酰基、3～14元杂环基、3～14元杂环基C1-6烷基、3～14元杂环基C1-6酰基、桥环基或R9a、R9b与相邻的氮原子连接成3～14元杂环基，所述的C1-6烷基、C6-14芳基、3～14杂环基或桥环基可以进一步被1～3个取代基取代，取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。2、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R2a、R2b、R5、R6a、R6b和RS分别为氢；R4a、R"分别为甲基；R为-N(CH3)2;R9a、R"分别独立的为氢、Cw烷基、氟代Cw烷基、氯代Cw垸基、C24链烯基、CM链炔基、Cw烷氧基Cw烷基、氟代CM垸氧基Cw烷基、氯代C"垸氧基CM垸基、羟基C,4烷基、羧基Ci4烷基、氨基Ci4烷基、CM烷基胺基Ci4烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷氧基羰基、Cw烷基亚磺酰基、Cw垸基磺酰基、磺酸基、磺酸基Cw浣基、磺酸胺基c"烷基、氨基磺酰基CM垸基、Cw垸基胺基甲酰基、二(Cw垸基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cw垸基、<:2.6链烯基胺基甲酰基、苯基、笨基Cm嫁基、苯基酰基、苯氧酰基、苯硫酰基、苯基Cu4烷基酰基、苯基Cw垸基胺基酰基、4~14杂环基、4~14杂环基Cw烷基、4~14杂环基C"酰基、金刚烷基或R93、R^与相邻的氮原子连接成46元杂单环基，所述的Cw烷基、苯基、414杂环基、金刚烷基或4~6元杂单环基可以进一步被13个取代基取代，取代基选自C,4烷基、氟代Cw垸基、Cw烷氧基、氟代CM烷氧基、羟基、羧基、氨基、羟基dv烷基、羧基Cw烷基、氨基Cw垸基、CM垸氧基羰基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C14垸基或氨基甲酰基。3、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体R9a、R"分别独立的为氢、甲基乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基、环丙基环丁基，环戊基，环己基、氟代Cw烷基、qm链烯基、Cw链炔基、C14垸氧基Cw垸基、氟代CM烷氧基Cw烷基、羟基Cw垸基、羧基Cw烷基、氨基Cw垸基、Cw垸基胺基d,烷基、Cw垸基羰基、Cw垸氧基羰基、C"烷基磺酰基、磺酸基Cw烷基、磺酸胺基CM烷基、氨基磺酰基Cw烷基、Cw烷基胺基甲酰基、二(C"烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、苯基Cw烷基、苯基Cw烷基酰基、4~6元杂单环基、8~14元杂多环基、4~6杂单环基Cm烷基、8~14元杂多环Cw烷基、金刚烷基或R9a、R9b与相邻的氮原子连接成4~6元杂单环基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4~6元杂单环基、8~14元杂多环基或金刚烷基可以进一步被13个取代基取代，取代基选自Cw烷基、氟代Cw垸基、Cw烷氧基、氟代Cw垸氧基、羟基、羧基、氨基、羟基d4垸基、羧基Cw垸基、氨基Q4垸基、氨基磺酰基或氨基甲酰基。4、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体R9a、R^分别独立的为氢、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基、氟代CM垸基、Cw垸氧基CM烷基、Cw烷基胺基Cw垸基、Cw垸基羰基、Cw烷基磺酰基、磺酸基d4垸基、磺酸胺基Cw烷基、氨基磺酰基Cw垸基、氨基甲酰基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吡啶甲基、苯基、金刚烷基或R98、R^与相邻的氮原子连接成氮杂环丁垸基、吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、批啶酮基、噁嗪基、3，4，5，6-四氢-2乐l,2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基或哌嗪基，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、妣啶基、吡啶酮基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吡啶甲基、苯基、金刚烷基或R93、R^与其相连的氮原子连接成的氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯垸基、咪唑基、哌啶基、吡啶基、吗啉基、吡啶酮基、噁嗪基、3，4，5,6-四氢-2//-1，2-噁嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡唑烷基或哌嗪基可以进一步被12个取代基取代，取代基选自Cw垸基、氟代Cw烷基、Cw烷氧基、氟代Cu4垸氧基、羟基、羧基或氨基。5、如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体R9a、R"分别独立的为氢、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，3-二(三氟甲氧基)苯基，2,4-二(三氟甲氧基沐基，3，4-二(三氟甲氧基傳基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚垸基，金刚烷基甲基或RSa和R^与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，甲基哌啶基，哌啶基，3，4,5，6-四氢-2界1,2-噁嗪基，哌嗪或甲基哌嗪基。6、如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，所述的化合物选自[S-(4ct,12aa)]-9-[N'-(叔丁基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4C5aAll，12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(二甲基胺基)脲基]-4,7-双(二甲胺基^lAAa^SaAll'Ua-八氢-3，10,12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(二乙基胺基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4a^，5a^6，1l，12a-八氢-3,10，12，12&四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(环丙垸基胺基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4，4aA5aAll,12a-八氢-3,10,12,123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(环丁烷基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a,6，11,12a-八氢-3，10,12，12&四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(环戊垸基胺基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-1,4，4a,5，5a,6，11,12a-八氢-3，10，12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(环己烷基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a^，5aA11，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N'-(呋喃-2-基胺基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11,12a-八氢-3，10,12，123-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aot)]-9-[N'-(噻吩-2-基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a,5,5aA11,12a-八氢-3,10,12,123-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]陽9-[N，-(噻唑-2-基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a,5，5a，6，11,12a-八氢-3，10，12，12&-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(4-三氟甲基苯胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4,4a^，5aAll，12a-八氢-3，10，12，12&四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(4-三氟甲氧基苯胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a,5,5a，6，ll，12a-八氢-3，10,12，12a-四羟基-l,ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4cc，12aa)]-9-[N，-(吡啶-3-基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l,4，4a^，5a，6,1l，12a-八氢-3,10,12,12&四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4ci，12aa)]-9-[[N'-(吡啶-3-基)甲胺基]脲基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4,4a,5，5a,6，ll,12a-八氢-3,10,12,12&-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(氮杂环丁烷-l-基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-l，4，4a^,5a,6，ll,12a-八氢-3，10，12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S誦(4a，12aa)]-9-[N，-(吡咯垸-卜基)脲基]-4，7-双(二甲胺基VlAAaASaAlL^a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a,12aa)]-9-[N，-(哌啶-1-基)脲基]-4,7-双(二甲胺基HAAaASaAll'Ka-八氢-3，10，12，12^四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(3，4，5，6-四氢-2//-1，2-噁嗪-2-基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a,5，5aAll,12a-八氢-3，10，12,12a-四羟基-l，ll-二氧代-2-并四苯甲酰胺，[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(4-甲基哌嗪-l-基)脲基]-4,7-双(二甲胺基)-l,4，4aA5aAll,12a-八氢-3,10，12，12^四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和[S-(4a，12aa)]-9-[N，-(金刚烷-l-基胺基)脲基]-4，7-双(二甲胺基)-l，4，4a,5,5a^6，ll，12a-八氢-3，10，12，12&四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。7、包括权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物。8、包括权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。9、包括权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物为注射剂。10、如权利要求17任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的具有脲基的四环素类化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R^2a、R^2b、R^4a、R^4b、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07D213/42GK101684084SQ20091017429公开日2010年3月31日申请日期2009年9月17日优先权日2008年9月17日发明者周广连,蕙张,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司