专利名称：一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种氨氯地平盐的制备方法，具体说是一种制备光学活性的氨氯 地平对甲苯磺酸盐的方法。
背景技术：
氨氯地平是大家所熟知的长效钙离子通道抑制剂，可以有效用于治疗心血管 病，如心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、冠心病等。氨氯地平的结构式为
氨氯地平具有一个手性中心，消旋氨氯地平是由等量的R-(+)-氨氯地平，S-(-)-氨氯地平混合组成；其药理学活性与其立体构象和盐的种类而有所不同；相对于 外消旋的氨氯地平，S-(-)-氨氯地平具有更有效的药理活性；R-(+)-氨氯地平还 显示出可以预防和治疗动脉粥样硬化，是平滑肌移行的有效抑制剂；由此需要一 种将外消旋体拆分为纯的对映体的方法。
对于拆分氨氯地平的方法，报道了(a)分离非对映体氮化物酯的方法J. E. Arrowsimth等人，/. 67 e瓜(1986) 29, 1696; (b)分离中间体的一种方法，
使用辛克宁丁羧酸酯[EP 0,331， 315] ;(c)分离非对映体酰胺酯的一种方法，利 用色谱[S. Goldman等人，ifed C/ e瓜(1992) 35， 3341];然而这些方法 都被认为不适合工业应用。这三种方法所得的氨氯地平的结构式为
在(a)方法中R = CH2CH(0CH3)Ph, X = N3; 在(b)方法中R = H， X = N3;
在(c)方法中R = CH线，X = (1S)-莰基(camphanoyl)胺。
而后陆续报道了一些工业应用性的改进技术1994年，辉瑞研究发展公司发明了用酒石酸进行拆分左旋氨氯地平的方法(W095/25722),产品的光学纯度 达到99%、收率也很高，但是该方法的局限是利用二甲亚砜作为溶剂，且只能得 到左旋的氨氯地平，并且二甲亚砜的沸点和熔点都比较高，低于18。C就会凝固， 从而给生产上带来很大不便。2003年，张喜田发明了利用酒石酸作为拆分试剂， 氖代的二甲亚砜做为溶剂的拆分方法(CN1100038C)，可以同时得到氨氯地平的 两个异构体，但该方法中的氘代二甲亚砜价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的 毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。S印racor公司的专 利(W0 03/035623)描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺 为溶剂拆分氨氯地平的方法，但是N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)的沸点164-166 °C， 沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。 2003年，石家庄制药集团欧意药业有限公司发明的以酒石酸为拆分试剂，2-丁 酮为溶剂，但是2-丁酮对眼、鼻、喉、粘膜具有刺激性。2005年，扬子江药业 集团上海海尼药业有限公司发明的专利(CN 1915674A)利用N-甲基吡咯烷酮作 为溶剂拆分，得到R、 S-氨氯地平，但是N-甲基吡咯垸酮对皮肤有刺激作用，而 且其慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。
发明内容
发明目的本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种制备光学活 性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法适合工业化生产。
技术方案为了解决上述技术问题，本发明所述的一种制备光学活性的氨氯 地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法具体步骤如下
1) 将(R，S)-氨氯地平和拆分剂O，O， -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇
溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的s-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯
甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；
2) 然后通过碱处理步骤l)所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对 甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；
3) 将碱处理后的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石
酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的s-(-)-氨氯地平对甲苯磺
酸盐；
4) 将步骤l)过滤后得到的母液浓縮至干后与对甲苯磺酸反应得到R-(+)_ 氨氯地平对甲苯磺酸盐；也可以将母液浓干后再经过碱处理，然后再与对甲苯磺 酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。
本发明中使用O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂，异丙醇为溶剂进行拆分从而得到高光学活性的(R， S)-氨氯地平，即通过使(R,S)-氨氯地平 与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应来制备S-(-)-氨 氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物，然后经过过滤，得到 S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物沉淀，然后将二 氯甲烷加入到此沉淀中，用氢氧化钠溶液进行水解，分离，将分离后的二氯甲烷 层水洗，再分离，将分离后的二氯甲垸层用适量的无水硫酸钠进行干燥，蒸出二
氯甲烷得到s-(-)-氨氯地平。
本发明中，通过用碱处理光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物，可以获得光 学纯度的氨氯地平异构体，但是在用碱处理之前，氨氯地平的盐或其溶剂化物可 以进行重结晶以提高光学纯度。具体操作为将步骤l)所得的S-(-)-氨氯地平 -半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物在异丙醇溶剂中进行重结晶，然 后再进行碱处理。
异丙醇溶剂可以是异丙醇本身，或是异丙醇与共溶剂的混合物；重结晶的溶 剂可以使用反应溶剂，即单独的异丙醇或异丙醇与共溶剂的混合物。水、醇、醚、 烃、氯代烃、腈、酮、酰胺、酯和二甲亚砜可以用作共溶剂。酮优选丙酮或甲基 乙基酮；醇优选d-C7饱和醇，该d-C7饱和醇可以为甲醇、乙醇、叔丁醇；醚优 选乙醚和四氢呋喃；酰胺优选N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N，N-二 甲基亚丙基脲；酯优选乙酸乙酯；烃类优选Cs-d。烃，该Cs-d。烃可以为己垸和 甲苯；卣代烃优选氯仿、二氯甲垸或1,2-二氯乙垸；腈优选C2-C7腈，该C2-C7
腈可以为乙腈和丙腈。
在本发明中分离沉淀物的方法除了采用过滤分离法外，还可以采用离心和倾 泌分离法，优选使用过滤或离心分离，更优选使用过滤分离。
在步骤3)和步骤4)中，与对甲苯磺酸的反应要在水溶液中并在N2保护下 进行。
碱处理中所用的碱可以为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、 碳酸氢盐，优选碱土金属的氢氧化物或氧化物，最优选氢氧化钠。
有益效果与现有技术相比，本发明的优点是能适合工业化生产，所采用的
溶剂毒性小，生产过程中不易造成环境污染，而且与N-甲基吡咯烷酮相比对皮
肤的刺激性小，不会引起中枢神经系统机能障碍，不会引起呼吸器官、肾脏、血
管系统的病变；能降低生产成本。
附图为本发明中S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐的^ NMR图。
具体实施例方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明，应理解这些实施例仅 用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实例1:由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒
石酸盐
0.13 g O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸(0.25摩尔当量)和0.50 g氨氯 地平分别溶解在10 mL的异丙醇中；氨氯地平的异丙醇溶液在55""C下搅拌10 15分钟，在搅拌条件下向上述溶液中加入0, 0' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的异 丙醇溶液，继续搅拌10分钟，停止加热，继续搅拌2个小时，无白色沉淀生成， 溶液澄清透明，加入0.02 g 0,0' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸氨氯地平盐作为 晶种，迅速有白色沉淀产生；继续搅拌3个小时，过滤，干燥，称重0.37 g， 真空干燥3个小时称量得毛重0. 36 g (实际重量为0. 34 g，即毛重减去0. 02 g 晶种的质量)产率85% (理论产量0.4 g)。 m.p. : 123 127°C。 实测值C: 59.81%, H: 5.86%, N: 4.61%， C2。H25N205C1 0. 5 [C2。H2。08]; 计算值C: 59.75%， H: 5.81%， N:4. 65%;手性HPLC: 99.8% d. e.。 如附图所示力NMR (DMSO-oQ: 7.96 (d， 2H， /=7.2Hz), 7.57 (t， IH)， 7,44 (t， 2H, /=7.2Hz), 7.01 7. 39 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.91 (m， 2H)， 3.94 (m， 2H)， 3.76 (m, IH)， 2.91 (s， IH)， 2,24 (s, 3H), 2.05 (s， IH)， 1. 10 (m， 6H)。
实例2:由S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐制备S-(-)-氨 氯地平对甲苯磺酸盐
将实例1中制备的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐0. 34 g 固体置于100 mL的锥形瓶中，加入10 mL 二氯甲烷和10 mL的氢氧化钠溶液(2 mol/L)。室温下搅拌1.5小时。将混合液体转移之分液漏斗中，静置，分液，水 层用二氯甲烷洗涤两次，每次10mL，合并有机层，有机层用水洗涤两次，每次 10 mL，然后再用10 mL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至干 燥的锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟；过滤，无水硫酸钠用二氯甲垸洗 涤；旋干二氯甲垸得到黄色粘稠状物，然后再加入0.2 g对甲苯磺酸和20 mL 水， 一分钟后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却3 个小时，有白色固体析出，过滤，干燥，称重0.28g产率93.3W (理论产量0.30 g)。手性HPLC: 99.4% d. e.。
实例3: R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐的制备
将实例1中的母液旋干，加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氢氧化钠溶液(2mol/L);室温下搅拌1.5小时；将混合液体转移之分液漏斗中，静置，分液，水 层用二氯甲烷洗涤两次，每次10mL，合并有机层，有机层用水洗漆两次，每次 10 mL,然后再用10 mL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至干 燥的锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，无水硫酸钠用二氯甲垸洗 涤；旋干二氯甲垸得到黄色粘稠状物；加入0.2g对甲苯磺酸和20mL水， 一分 钟后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却3个小时， 有白色固体析出。过滤，干燥，称重0.24 g，产率80%。(理论产量0.3g)。手 性HPLC: 99.7% d. e.。
实例4:由(R， S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒 石酸盐
0. 10 g 0， 0' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸(0. 2摩尔当量)和0. 50 g氨氯地 平分别溶解在10 mL的异丙醇中。氨氯地平的异丙醇溶液在55t)下搅拌10 15 分钟。搅拌下向上述溶液中加入O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的异丙醇溶 液，继续搅拌10分钟，停止加热，继续搅拌2个小时，无白色沉淀生成，溶液 澄清透明，加入0.02g0,0， -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸氨氯地平盐作为晶种， 迅速有白色沉淀产生；继续搅拌3个小时，过滤，干燥，称重0.28 g，真空干 燥3个小时称重得毛重0.28 g。(实际重量0.26 g，即毛重减去0.02 g晶种的 质量)产率65% (理论产量0.4 g)。 m.p. : 123 126'C;手性HPLC (高效液相 色谱法):99.4% d.e.。
实例5:由S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐制备S-(-)-氨 氯地平对甲苯磺酸盐
将实例4中制备的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐0. 26 g 固体置于100 mL的锥形瓶中。加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氢氧化钠溶液(2 mol/L)。室温下搅拌1.5小时。将混合液体转移之分液漏斗中，静置，分液，水 层用二氯甲烷洗涤两次，每次10mL，合并有机层，有机层用水洗涤两次，每次 10 mL。然后再用10 mL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至干 燥的锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，无水硫酸钠用二氯甲垸洗 涤，旋干二氯甲烷得到黄色粘稠状物；加入0. 2 g对甲苯磺酸和20mL水中进行 反应， 一分钟后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却 3个小时，有白色固体析出。过滤，干燥，称重0. 21g产率91. 3% (理论产量0. 23g)。 手性HPLC: 99.4% d. e.。
实例6: R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐的制备
将实例4中的母液旋干，加入10 mL 二氯甲垸和10 mL的氢氧化钠溶液(2mol/L);室温下搅拌1.5小时；将混合液体转移之分液漏斗中，静置，分液，水
层用二氯甲烷洗涤两次，每次10 mL。合并有机层，有机层用水洗涤两次，每次 10 mL，然后再用10 mL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至干 燥的锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，无水硫酸钠用二氯甲烷洗 涤；旋干二氯甲烷得到黄色粘稠状物；加入0.2 g对甲苯磺酸和20mL水中进行 反应， 一分钟后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却 3个小时，有白色固体析出；过滤，干燥，称重得0.28 g R-(+)-氨氯地平对甲 基苯磺酸盐，产率93. 3%(理论产量0. 30 g)。手性HPLC: 87. 8% d. e.。
实例7:由(R， S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒 石酸盐
0.26 g O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸(0.5摩尔当量)和0.5 g氨氯地 平分别溶解在10 mL的异丙醇与共溶剂的混合溶液中，氨氯地平的异丙醇溶液在 55X:下搅拌10 15分钟，在搅拌条件下向上述溶液中加入O，O' -二对甲基苯甲 酰-D-酒石酸的异丙醇溶液，继续搅拌20分钟，停止加热，继续搅拌2. 5个小时， 无白色沉淀生成，溶液澄清透明，加入0.02g0，0， -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸 氨氯地平盐作为晶种，迅速有白色沉淀产生；继续搅拌3个小时，过滤，干燥， 称重得0. 4 g，真空干燥3个小时后称重得毛重0. 39 g;将所得0. 39g S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐加入到异丙醇与共溶剂的混合溶液中 重结晶，过滤，干燥，称重得0.36 g (实际重量0.34 g，即毛重减去0.02 g 晶种的质量)产率90呢(理论产量0.4g)。m. p.为123 128°C; HPLC: 85. 6% d. e.。 在本实例中共溶剂可以为丙酮、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氢呋喃、乙酸乙 酯中的一种。
实例8:由S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐制备S-(-)-氨 氯地平对甲苯磺酸盐
将实例7中制备的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐0. 36 g 固体置于100 mL的锥形瓶中，加入15 mL 二氯甲烷和15mL的氢氧化钠溶液(2 mol/L)，室温下搅拌2小时，将混合液体转移之分液漏斗中，静置、分液，然后 水层用二氯甲烷洗涤两次，每次15mL，合并有机层，有机层用水洗涤两次，每 次15mL;然后再用10 mL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至 干燥的锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟；过滤，无水硫酸钠用二氯甲垸 洗涤；旋干二氯甲烷得到黄色粘稠状物，加入0. 26g对甲苯磺酸和20ml水进行 反应， 一分钟后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却 4个小时，有白色固体析出，过滤，干燥，称重得0.29gS-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐，产率90.6% (理论产量O. 32 g)。手性HPLC: 90.3% d. e.。 实例9: R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐的制备
将实例7中的母液旋干，加入15 mL 二氯甲烷和15 mL的氢氧化钠溶液(2 mol/L);室温下搅拌l小时；将混合液体转移之分液漏斗中，静置，分液，水层 用二氯甲烷洗涤两次，每次10mL，合并有机层，有机层用水洗涤两次，每次IO mL，然后再用lOmL饱和食盐水洗涤一次，有机层变的澄清透明，分液至干燥的 锥形瓶中；加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，无水硫酸钠用二氯甲垸洗涤； 旋干二氯甲烷得到黄色粘稠状物；加入0.3g对甲苯磺酸和20mL水， 一分钟后 会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却4个小时，有白 色固体析出；过滤，干燥，称重得0.26g R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐，产 率86.7%(理论产量0.30 g)。手性HPLC: 99.6% d. e.。
实例10:由(R，S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐
本实例的制备过程与实例7相同，所不同的是氨氯地平与O，O' -二对甲基 苯甲酰-D-酒石酸的摩尔比为1: 0.2，所用的异丙醇溶剂为异丙醇与共溶剂的混 合溶液，其中共溶剂为水、丙腈、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、己烷、 甲苯、甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。
实例11:由S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐制备S-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐
本实例的制备过程与实例8相同，所不同的是碱处理中所用的碱为碱金属、 或为碱土金属的氢氧化物、或为碱土金属的氧化物、或为碱土金属的碳酸盐、或 为碱土金属的碳酸氢盐。
实例12: R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐的制备
将实例10中的母液旋干，然后加入0. 15 g对甲苯磺酸和20 mL水， 一分钟 后会有白色固体析出，N2保护下加热至固体全溶，然后室温下冷却4个小时，有 白色固体析出；过滤，干燥，称重得0.21g R-(+)-氨氯地平对甲基苯磺酸盐， 产率87.5%(理论产量0.24 g)。手性HPLC: 99.6% d. e.。
权利要求
1、一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于该方法具体步骤如下1)将(R，S)-氨氯地平和拆分剂O，O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物，并收集母液；2)然后通过碱处理步骤1)所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；3)将碱处理后的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的S-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；4)将步骤1)过滤后得到的母液浓缩至干与对甲苯磺酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。
2、 根据权利要求1所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于步骤l)中，所述(R,S)-氨氯地平与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩尔比是1: 0. 2 0. 5。
3、 根据权利要求2所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于所述(R，S)-氨氯地平与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩尔比是l: 0.25。
4、 根据权利要求1所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于将步骤l)所得的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物进行重结晶，然后再进行碱处理。
5、 根据权利要求4所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于所述的重结晶是在异丙醇溶剂中进行的。
6、 根据权利要求1或5所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于所述的异丙醇溶剂为异丙醇或异丙醇与共溶剂的混合物。
7、 根据权利要求6所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于所述的共溶剂包括水、醇、醚、烃、氯代烃、腈、酮、酰胺、酯、二甲亚砜中的一种。
8、 根据权利要求1所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于在步骤3)和步骤4)中，与对甲苯磺酸的反应要在水溶液中并在N2保护下进行。
9、 根据权利要求1所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于在步骤4)中，母液浓干后再经碱处理，然后再与对甲苯磺酸反应。
10、根据权利要求1或4所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐 的方法，其特征在于:所述碱处理中所用的碱为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法为将(R，S)-氨氯地平和拆分剂0，0’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物并收集母液；然后通过碱处理所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；将碱处理后的盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的S-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；最后将过滤后得到的母液浓缩至干与对甲苯磺酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。本发明能适合工业化生产、对环境污染小，能降低生产成本。
文档编号C07D211/90GK101648903SQ20091018331
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2009年9月17日
发明者婧 张, 杰 王, 纪宪勇 申请人:南京大学