专利名称：芳香胺类衍生物或其类似物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及芳香胺类衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一 种用于治疗与鞘磷脂水平异常增加相关疾病的芳香胺类衍生物及其类似物及其制备方法， 该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
背景技术：
心脑血管疾病是危害人类健康的主要疾病之一。在我国，随着经济社会的发展和 人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年也显著增加，已经成为除肿瘤外总死因的 第2位。而动脉粥样硬化(atherosclerosi^AS)是许多心血管疾病的主要病理基础之一， 因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。随着生物化学和分子药理学的发展，各种血浆脂蛋白调节因子及其调节机制被认 识，研究结果提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标，如鞘磷脂合成酶抑制剂、PPAR 激动剂，胆固醇酯转移蛋白抑制剂，输注载脂蛋白，肝脏X受体激活剂，磷脂转移蛋白抑制 剂等，特别是鞘磷脂合成酶(sphingomyelin synthase, SMS)这一新靶标的研究为动脉粥 样硬化的预防和治疗提供了更多的选择，展现了广阔的前景，正越来越受到本领域研究者 的重视。研究发现动脉粥样硬化(AS)由胆固醇富集的脂蛋白(如LDL)与动脉壁相互作 用引发。巨噬细胞提取胆固醇脂蛋白导致泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发生、发展过程的 中心事件。然而，LDL本身不具备从巨噬细胞产生泡沫细胞的能力。因此，一般认为LDL在 动脉壁中发生诸如氧化反应等修饰作用，是导致巨噬细胞趋化性和巨噬泡沫细胞提取修饰 后的LDL的原因。脂蛋白在内皮细胞下的基质中滞留、聚集，也是巨噬泡沫细胞形成及动 脉粥样硬化发展的中心致病因素，而这一过程受鞘磷脂(sphingomyelin，SM)水平的直接 影口向(Li，Z. ；Jiang，X-C. et. al. Biochimica etBiophysicaActa 2005，1735，130-134.)。 鞘磷脂及鞘磷脂的代谢酶在动脉粥样硬化进程中扮演了重要的角色，包括引起脂蛋白的改 变，和其介导的一系列细胞过程。动物研究显示血浆SM水平与动脉粥样硬化的发展密 切相关，载入动脉壁的SM在引起动脉粥样硬化病变脂蛋白(如LDL)中能被当地的鞘磷脂 酶(Sphingomyelinase，SMase)水解，从而增加脂蛋白的聚集和巨噬泡沫细胞的形成。流 行病学调查也显示，人类SM水平与动脉粥样硬化(AS)存在呈独立的相关性，血浆SM水平 在评价动脉粥样硬化发展过程中具有指标意义(Xian-cheng Jiang et. al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000，20，2614-2618)。SM有以下几种诱发动脉粥样硬化的性质(1) 脂蛋白中SM含量部分影响脂类代谢机制通过影响脂蛋白与卵磷脂胆固醇酰基转移酶 (lecithin-cholesterol acyltransferase)和脂蛋白脂肪酶的结合性及活性；(2)SM_rich 脂蛋白能够通过动脉壁的SMase转化为泡沫细胞的底物；(3)神经酰胺及SM合成或分解 的相关产物是细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，因此影响动脉粥样硬化斑块的生长与稳 定。因此，SM合成的抑制可能会产生抗动脉粥样硬化效果(Park，T. -S. et. al. Circulation 2004，110,3465-3471)。动物研究显示全新SM生物合成的抑制能有效降低apoE-KO小鼠 的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量，从而阻止动脉粥样硬化病变的发展，这些研究结果均指示调节血浆SM的水平的降低可能成为治疗动脉粥样硬化的新靶标 (Zhiqiang Li et. al. Biochimica et Biophysica Acta 2007，1771，1186—1194)。SMS 是从 头合成SM的最后步骤的关键酶。SM水平受SMS的直接调控，SMS的过度表达是动脉粥样硬 化病变组织中的普遍现象。SMS调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM的通路， 直接影响SM与PC在血浆中的浓度比，这是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一。SMS催 化的反应处于磷脂生物合成循环的最后环节，抑制其反应活性可能引起潜在的毒副反应较 小。以上研究结果提示了 SMS作为抗动脉粥样硬化新靶标的潜在优越性，并且指示SMS抑 制剂可能成为新一类的抗动脉粥样硬化的治疗药物。有关鞘磷脂合成酶(SMS)的研究目前主要集中在生物学方面，即SMS的活性改变 对脂质代谢及动脉粥样硬化病变的影响。2004年首次有研究报道鞘磷脂合成酶(SMS)的一 级序歹Ij (Klazien Huitema et. al. EMBO Journal 2004，23，33-44)。SMS 三维结构至今未能 解析出来。SMS有两个天然底物鞘磷脂和神经酰胺。通过广泛筛选已发现一个小分子抑 制剂D609 (Aimin Meng et. al. Experimental Cell Research2004，292，385-392)，但由于该 化合物的酶抑制活性较弱(IC5tl = 375 μ Mol/L)，且因化学结构上含有原磺酸酯结构而高度 不稳定(Bai，A. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004，309，1051-1059.)，给结构优化和研究 SMS的生物作用带来困难。目前缺乏能提供研究SMS抑制剂对动脉粥样硬化的作用及其作 用机理所需的稳定的强效抑制剂，SMS抑制剂对动脉粥样硬化的作用尚未证实。因此寻找 高活性的SMS小分子抑制剂对深入研究SMS抑制剂的抗动脉粥样硬化作用和研发新作用类 型的抗动脉粥样硬化药物具有重大的理论意义和经济价值。
发明内容
本发明的目的是提供新的芳香胺类衍生物，其具有式I结构
权利要求
1.式(I)结构的芳香胺类衍生物或其类似物
2.根据权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物中，Ar 是苯撑基；R1-Het-是
3.根据权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物为式 (IA)化合物
4.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式 (I A-1)结构其中
5.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式 (I A-2)结构其中R1表示为H、卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；G是芳基、杂环芳香基、环烃基或杂环基，这些基团可以被任意取代，每个基团可与一个 或多个芳基或杂环基任意稠合或与一个或多个饱和或部分不饱和环烃基或杂环稠合，每个 环可被任意取代；
6.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物具有式 (I A-3)结构其中
7.根据权利要求3所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述化合物为式(I其中
8.按权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述类似物，具有式 II化合物结构，
9.按权利要求1所述的芳香胺类衍生物或其类似物，其特征在于所述类似物，具有式 III化合物结构，
10.一种药物组合物，其特征在于含有1个或多个权利要求1-9任意所述有效剂量的化 合物，以及可药用载体。
11.权利要求1-9所述的化合物在制备治疗人或动物体内鞘磷脂水平上调相关的动脉 粥样硬化或血脂异常的药物中的应用。
全文摘要
本发明属药物化学领域，涉及芳香胺类衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一种用于治疗与鞘磷脂水平异常增加相关疾病的芳香胺类衍生物及其类似物及其制备方法，该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。所述芳香胺类衍生物或其类似物具有式I、II或III的结构。本发明的芳香胺类衍生物及其类似物作为鞘磷脂合成酶抑制剂具有微摩尔级的抑制鞘磷脂合成酶的活性，可作为鞘磷脂合成酶的小分子抑制剂，抑制其合成鞘磷脂的活性，可进一步制成为靶向鞘磷脂合成酶的由鞘磷脂水平上调所引起的疾病，如动脉粥样硬化等的药物。
文档编号C07C255/43GK101993382SQ20091019442
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月21日 优先权日2009年8月21日
发明者叶德泳, 周璐, 张亚, 李勋, 林赋, 王任小, 邓晓东, 郑雪雁 申请人:复旦大学;中国科学院上海有机化学研究所