专利名称：4-取代甲基-2(1h)-喹啉酮类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，具体地涉及4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮类化合物 的合成。
背景技术：
喹啉及其衍生物存在于大量的天然生物中，自1966年美国的Wall等人首次报道 从落叶乔木喜树中分离提取出一种含喹啉环的生物碱_喜树碱，并证实了其抗癌和抗疟 疾的作用，引起了人们对该领域的关注(Wall, M.E. ;Wani， M. C. ;Cook， C. E. ， J. Am. Chem. Soc. ， 1966,88,3888)。通过长期的研究表明，喹啉及其衍生物除本身具有药理活性可作为 药物外，还可以应用于合成其它多种医药和农药，2-(lH)喹啉酮类化合物就是其中具有代 表性的一类。 含有2(lH)-喹啉酮结构的化合物具有多种生物活性，其环上引入不同的取代基 或/和侧链，可产生不同的药理作用。如7-羟基-3，4-二氢-2(lH)-喹啉酮可以用于 合成非典型抗精神病药阿立哌唑(0shiro Y， Tokushima， Sato S. ， US :5006528， Apr. 9， 1991) ;6-(3-氨基-2-羟基丙烷基)-2(lH)-喹啉酮具有正性肌力和扩血管作用(Fujioka T， Teramoto S， Mori T， et al. J. Med. Chem. ，1992,35,3607) ;3， 4- 二氢_1_(4-哌啶 基)-2(lH)_喹啉酮是新型抗高血压药0PC-21268的重要中间体(范成有，香料及应用， 1990，183)。 众所周知，由于人体或动、植物长期使用现有的某种药物就会出现不同程度的抗 药性，使原有的药效下降。因此为满足不断地开发研制新型药物的需要，设计和合成新型 2(1H)_喹啉酮及其衍生物就具有一定的重要科学意义。
发明内容
本发明的目的在于以4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮为起始原料，通过工艺简单、可操 作性强且具有普遍性的合成路线合成出高收率、高纯度的新型4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮 类化合物。 本发明采用的技术方案是4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮类化合物，具有通式(I)
的结构
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中，R代表以下基团<formula>formula see original document page 5</formula>
<formula>formula see original document page 5</formula>
上述4-取代甲基_2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法如下 方法一当R为下列基团时，
<formula>formula see original document page 5</formula>
按如下的方程式进行，
<formula>formula see original document page 5</formula> 具体合成方法如下取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮与有机胺置于无水乙醇中，加热 至沸腾，搅拌回流2 4小时后，向其中加入无水碳酸钠，继续搅拌回流2 4小时，TLC跟 踪反应终点，趁热过滤，滤液自然冷却慢慢析出沉淀，过滤，收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥， 得到目标产物。 所述的有机胺是四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉、l-叔丁氧羰基哌嗪或氨基 乙醛縮二醇。 方法二当R为以下基团时，
<formula>formula see original document page 6</formula> 按如下的方程式进行
<formula>formula see original document page 6</formula> 具体合成方法如下将邻苯二甲酰亚胺钾与4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮加入到N， N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热回流8小时，TLC跟踪反应终点，过滤，沉淀依次用DMF、水 洗涤，得中间产物，将此中间产物加热搅拌溶于乙醇中，向其中加入水合肼，升温至回流，反 应2个小时后产生絮状物，继续反应4小时，趁热过滤，收集滤液静置过夜，析出沉淀，过滤 收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥，得4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮。 将4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮与Na2C03加入到DMF中，在冰水浴条件下向此体系中 滴加二碳酸二叔丁酯，搅拌1小时，TLC跟踪反应终点，反应结束后加入蒸馏水，过滤，滤饼 用水洗涤，干燥，得4- (N-叔丁氧羰基)氨甲基_2 (1H)-喹啉酮。 本发明的有益效果是本发明以4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮为起始原料与不同的有 机胺反应制得八种带有不同取代基的4-取代甲基-2(lH)-喹啉酮。本发明反应工艺简单， 易于操作且具有普遍性，纯度高、收率高。
具体实施方案 实施例1 :4-(1_四氢吡咯基)甲基_2(1H)-喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)与四氢妣咯16. Og(O. 22mol)于800ml 乙醇中，加热至沸腾，出现浑浊，浑浊液继续搅拌回流2小时，仍有大量不溶物存在。称取事 先研磨好的Na2C03 12. Og(O. 12mol)慢慢加入上述体系中，有大量气体放出，加入后5分钟澄清，继续搅拌回流2小时，TLC跟踪反应终点，停止反应后，趁热滤出未反应的少量化20)3， 滤液静置过夜后析出白色针状晶体，过滤，收集白色针状晶体；滤液用旋转蒸发仪浓縮后继 续静置析出白色针状晶体，过滤，收集白色针状晶体；再次浓縮滤液，析出白色针状晶体，过 滤。将三次过滤所得到的白色针状晶体，合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得白色絮状晶 体4-(1-四氢妣咯基)甲基-2(lH)-喹啉酮38. 2g，产率为83. 7%。
mp :121. 4-122. 8°C。 力NMR(300MHz， CDC13) : 12. 503 (s， 1H) ， 7. 939 (d， 1H， J = 8. 4) ， 7. 442—7. 533 (m， 2H) ， 7. 232 (t， 1H， J = 7. 8) ， 6. 824 (s， 1H) ， 3. 870 (s， 2H) ， 2. 657-2. 614 (m， 4H)， 1. 839-1. 796(m，4H)。
MS， m/e :229(M+1)。 元素分析C14H16N20实测值(理论值)％ :C 73. 49 (73. 66) ， H 7. 08 (7. 06) ， N 12.31(12. 27) ，0 6.96(7.01)。
结构式为
实施例2 :4-(1-哌啶基)甲基-2(1H)_喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)与哌啶20. 4g(0. 24mol)于800ml乙醇 中，加热至沸腾，搅拌回流2小时，得到澄清溶液。称取事先研磨好的Na2C0312. 0g(0. 12mol) 慢慢加入上述体系中，有大量气体放出，继续搅拌回流2小时，TLC跟踪反应终点，停止反 应后趁热滤出未反应的少量^20)3，滤液静置过夜后析出白色沉淀，过滤，收集沉淀；滤液 用旋转蒸发仪浓縮后继续析出沉淀，过滤，收集沉淀；再次浓縮滤液，析出沉淀，过滤。将三 次过滤所得到的白色沉淀合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得白色针状晶体4-(l-哌啶 基)甲基-2(lH)-喹啉酮41.6g，产率为86.0X。
mp :219. 0-219. 6°C。 画R(300MHz， DMS0-d6) :11. 658 (s， 1H) ， 7. 881 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 454 (t， 1H，
J = 7. 5) ，7. 288 (d， 1H， J = 8. 1) ，7. 167 (t， 1H， J = 7. 5) ，6. 479 (s， 1H) ， 3. 611 (s，2H)， 2. 508-2. 416 (m， 4H) ， 1. 506-1. 400 (m， 6H)。
MS， m/e :243(M+1)。 元素分析C15H18N20实测值(理论值)％ :C 74. 43 (74. 35) ， H 7. 42 (7. 49) ， N 11. 61 (11. 56) ，0 6. 56(6.60)。
结构式为
实施例3 :4-(l-吗啉基)甲基-2(1H)_喹啉酮的合成 取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮47. 6g(0. 2mol)与吗啡啉21. Og(O. 24mol) 于800ml乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2小时，得到澄清溶液。称取事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述体系中，有大量气体放出，继续搅拌回流2小时，TLC 跟踪反应终点，停止反应后趁热滤出未反应的少量化20)3，滤液静置过夜后析出白色絮状沉 淀，过滤，收集沉淀；滤液用旋转蒸发仪浓縮后继续析出沉淀，过滤，收集沉淀；再次浓縮滤 液，析出沉淀，过滤。将三次过滤所得到的白色沉淀合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得 白色粉末4- (1-吗啉基)甲基-2 (1H)-喹啉酮42. 8g，产率为87. 7% 。
mp :241. 8-243. 0°C。 力NMR (300MHz ，DMS0-d6) :11. 679 (s， 1H) ， 7. 894 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 485 (t， 1H， J = 7. 5) ， 7. 291 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 177 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 505 (s， 1H) ， 3. 664 (s， 2H) ， 3. 579 (t， 4H， J = 4. 5) ， 2. 508-2. 443 (m， 4H)。
MS， m/e :245(M+1)。 元素分析C14H16N202实测值(理论值)％ :C 68. 72 (68. 83) ， H 6. 54 (6. 60) ， N 11. 55(11. 47) ， 0 13. 06(13. 10)。
结构式为
实施例4 :4_(4-甲基哌嗪-l-基)甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
取4-溴甲基-2 (1H)-喹啉酮47. 6g (0. 2mol)与N_甲基哌嗪24. 0g (0. 24mol) 于800ml乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2小时，得到澄清溶液。将事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述体系中，放出大量气体，继续搅拌回流2小时，TLC跟 踪反应终点，停止反应后趁热滤出未反应的少量Na2C03，滤液静置过夜后析出白色沉淀，过 滤，收集沉淀；滤液用旋转蒸发仪浓縮后继续析出沉淀，过滤，收集沉淀；再次浓縮滤液，析 出沉淀，过滤。将三次过滤所得到的白色沉淀合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得白色晶 体4- (4-甲基哌嗪-1-基)甲基-2 (1H)-喹啉酮45. 3g，产率为88. 1 % 。
mp :222. 5-223. 2°C。 'H NMR (300MHz，DMS0-d6) :7. 949 (d， 1H， J = 8. 4) ， 7. 518 (t， 1H， J = 7. 8) ， 7. 340 (d，1H， J = 8. 4) ，7. 237 (t， 1H， J 2. 289(s，3H)。 MS， m/e :258(M+1)。
元素分析C15H19N30实 16. 26(16. 33) ， 0 6. 25(6. 22)。
结构式为
实施例5 :4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
取4-溴甲基-2(1H)_喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)与1_叔丁氧羰基哌嗪 43. 6g(0. 24mol)于800ml乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2小时，得到澄清溶液。将事先研 磨好的Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述体系中，放出大量气体，继续搅拌回流2小时， TLC跟踪反应终点，停止反应后趁热滤出未反应的少量Na2C03，滤液静置过夜后析出白色沉 淀，过滤，收集沉淀；滤液用旋转蒸发仪浓縮后继续析出沉淀，过滤，收集沉淀；再次浓縮滤 液，析出沉淀，过滤。将三次过滤所得到的白色沉淀合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得 白色粉末4- (4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基_2 (1H)-喹啉酮57. 8g，产率为84. 6% 。
mp :223. 7-224. 8°C。 力NMR(300MHz， CDC13) : 12. 664 (s， 1H) ， 7. 907 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 471—7. 553 (m， 2H) ，7. 237 (t， 1H， J = 7. 8) ，6. 832 (s， 1H) ，3. 743(s，2H) ，3. 472 (br， 4H) ， 2. 519(br，4H)， 1. 469(s，9H)。 MS， m/e :344(M+1)。 元素分析C19H25N303实测值(理论值)％ :C 66. 56 (66. 45) ， H 7. 42 (7. 34) ， N 12. 16(12. 24) ， 0 14. 05(13. 98)。
结构式为
实施例6 :4-(2，2_甲氧基乙氨基)甲基_2 (1H)-喹啉酮的合成取4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮47. 6g(0. 2mo1)与氨基乙醛縮二醇25. 8g(0. 24mol)
7. 8) ， 6. 672 (s， 1H) ， 3. 753 (s， 2H) ， 2. 517—2. 602 (m， 8H)，
值(理论值)％ :C 69. 86 (70. 01) ， H 7. 48 (7. 44) ， N
,CH3
9于800ml乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2小时，得到澄清溶液。将事先研磨好的 Na2C0312. Og(O. 12mol)慢慢加入上述体系中，放出大量气体，继续搅拌回流2小时，TLC跟 踪反应终点，停止反应后趁热滤出未反应的少量Na2C03，滤液静置过夜后析出白色沉淀，过 滤，收集沉淀；滤液用旋转蒸发仪浓縮后继续析出沉淀，过滤，收集沉淀；再次浓縮滤液，析 出沉淀，过滤。将三次过滤所得到的白色沉淀合并后用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得白色固 体4- (2， 2- 二甲氧基乙氨基)甲基_2 (1H)-喹啉酮45. 3g，产率为86. 5% 。
mp :108. 2-109. 1°C。 力NMR (300MHz, CDC13) :11. 635 (br， 1H) ， 7. 772 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 485 (t， 1H， J = 7. 5) ， 7. 308 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 171 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 559 (s， 1H) ， 4. 469 (t， 1H， J = 5. 4)， 3. 957 (s， 2H) ， 3. 284 (s， 6H) ， 2. 686 (d， 2H， J = 5. 7) ， 2. 141 (br， 1H)。
MS， m/e :263(M+1)。 元素分析C14H18N203实测值(理论值)％ :C 66. 56 (64. 10) ， H 7. 42 (6. 92) ， N 12. 16(10. 68) ， 0 14. 05(18. 30)。
结构式为
实施例7 :4-氨甲基-2(lH)-喹啉酮的合成 称取邻苯二甲酰亚胺50g(0. 34mol)加热溶解于1L无水乙醇中，在剧烈搅拌下，向 其中缓慢加入氢氧化钾的无水乙醇溶液(19. 05gK0H溶于200ml乙醇)，待出现沉淀后停止 加热，冷却，过滤，得到白色固体邻苯二甲酰亚胺钾55. 69g。 称取邻苯二甲酰亚胺钾40. 7g (0. 22mol)与4_溴甲基_2 (1H) _喹啉酮 47.6g(0. 2mol) —起加入到500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热回流反应8小时，溶液 变浑浊，TLC跟踪反应终点，冷却过滤，滤饼依次用DMF(150ml)、水(150ml)洗涤，得到白色 粉末状的中间体产物。将所得中间体加热搅拌溶于800ml乙醇中，向其中慢慢加入水合肼 50ml，升温至回流，反应2个小时后出现白色絮状物，继续反应4小时，TLC跟踪反应终点， 停止反应后趁热滤出沉淀，滤液静置过夜，析出白色沉淀，过滤。滤饼用乙醇重结晶，干燥后 得到白色粉末4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮28. 5g，产率为81.8%。
mp :203. 8-203. 9°C。 力NMR(300MHz， DMS0_d6) :1 1. 594 (br， 1H) ，7. 701 (d， 1H， J = 8. 1)， 7. 507-7. 452 (m， 1H) ， 7. 298 (d， 1H， J = 8. 1) ， 7. 19-7. 138 (m， 1H) ， 6. 613 (s， 1H) ， 3. 960 (s， 2H) ， 2. 032 (br)。
MS， m/e :175(M+1)。 元素分析C^Hw^O实测值(理论值)％ :C 68. 88 (68. 95) ， H 5. 82 (5. 79) ， N 16. 16(16. 08) ， 0 9. 24(9. 18)。
结构式为
实施例8 :4-(N-叔丁氧羰基)氨甲基-2(lH)-喹啉酮的合成
称取按实施例7制得的4-氨甲基-2(1H)_喹啉酮17. 4g(0. lmol)与 Na2C0310. Og(O. lmol)加入到150ml DMF中，在冰水浴条件下，向上述体系中滴加二碳酸二 叔丁酯21. 8g(0. lmol) (30分钟滴完)，继续搅拌1小时，TLC跟踪反应终点。反应结束后， 停止搅拌，向反应体系中加入300ml蒸馏水，过滤，滤饼用水(3X50ml)洗涤，干燥。粗产 品用乙醇重结晶，过滤，干燥，即得白色絮状的4- (N-叔丁氧羰基)氨甲基_2 (1H)-喹啉酮 23. 6g，产率为86. 3%。
mp :232. 3-232. 8°C。 力NMR (300MHz, CDC13) :11. 694 (s， 1H) ，7. 759 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 513 (t， 1H， J =
7. 5) ， 7. 322 (d， 1H， J = 7. 8) ， 7. 188 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 321 (s， 1H) ， 3. 761 (s， 2H) ， 1. 423 (s，
9H)，1.331(br，lH)。 MS， m/e :275(M+1)。 元素分析C15H18N203实测值(理论值)％ :C 65. 76 (65. 68) ， H 6. 56 (6. 61) ， N 10. 15(10. 21) ， 0 17. 57(17. 50)。
结构式为
CH3
1权利要求
一种4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮类化合物，其特征在于具有通式(I)的结构其中，R代表以下基团F2009102207585C00011.tif,F2009102207585C00012.tif
2. —种权利要求1所述的4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在 于方法如下取4-溴甲基-2 (1H)-喹啉酮与有机胺置于无水乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2 4 小时后，向其中加入无水碳酸钠，继续搅拌回流2 4小时，TLC跟踪反应终点，趁热过滤， 滤液自然冷却，慢慢析出沉淀，过滤，收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥，得到目标产物。
3. 按照权利要求2所述的4-取代甲基-2 (1H)-喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述的有机胺是四氢吡咯、哌啶、吗啡啉、N-甲基哌嗪、l-叔丁氧羰基哌嗪或氨基乙醛縮 二醇。
4. 按照权利要求1所述的4-取代甲基-2 (IH)-喹啉酮类化合物，其特征在于当R 为-朋2时，合成方法如下将邻苯二甲酰亚胺钾与4-溴甲基-2(lH)-喹啉酮加入到N， N-二甲基甲酰胺中，加热 回流8小时，TLC跟踪反应终点，过滤，沉淀依次用N， N- 二甲基甲酰胺和水洗涤，得中间产 物，将此中间产物加热搅拌溶于乙醇中，向其中加入水合肼，升温至回流，反应2个小时后 产生絮状物，继续反应4小时，趁热过滤，收集滤液，静置过夜，析出沉淀，过滤收集沉淀，用 乙醇重结晶，干燥，得目标产物。
5. 按照权利要求1所述的4-取代甲基-2(lH)-喹啉酮类化合物，其特征在于当R为<formula>formula see original document page 3</formula>时，合成方法如下<formula>formula see original document page 3</formula>将4-氨甲基-2 (1H)-喹啉酮与Na2C03加入到N， N_ 二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下 向此体系中滴加二碳酸二叔丁酯，搅拌1小时，TLC跟踪反应终点，反应结束后加入蒸馏水， 过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得目标产物。
全文摘要
本发明涉及一种4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮类化合物及其合成方法。采用的技术方案是4-取代甲基-2(1H)-喹啉酮类化合物具有通式(I)的结构。合成方法如下取4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮与有机胺置于无水乙醇中，加热至沸腾，搅拌回流2～4小时后，向其中加入无水碳酸钠，继续搅拌回流2～4小时，TLC跟踪反应终点，趁热过滤，滤液自然冷却慢慢析出沉淀，过滤，收集沉淀，用乙醇重结晶，干燥，得到目标产物。本发明工艺简单、可操作性强，收率高、纯度高。
文档编号C07D215/00GK101747266SQ200910220758
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者严欣宁, 孙继昌, 张慧东, 李祥乾, 王冠中, 董明东 申请人:丹东恒悦新材料有限公司