专利名称：一种制备对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种西多福韦中间体的方法，特别是一种制备对甲苯磺酰氧基甲基磷 酸二乙酯的方法。 西多福韦(cidofovir)的化学名为1_[ (S) _3_羟基_2_(膦酰甲氧基)丙基]胞 嘧啶二水合物，其结构式如式I所示，是一种无环核苷磷酸酯类广谱抗病毒药。该药物由 Gilead(美国)公司开发，西多福韦注射剂于1996年5月FDA批准上市，法国和加拿大也 相继批准使用，商品名为Vistide，只供静脉注射，用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎，特 别是对痘病毒作用较强，美军用于天花的治疗药物进行战略储备。该药物的抗病毒作用机 理为西多福韦能抑制病毒DNA聚合酶，在细胞胸苷激酶的作用下转化为活性代谢物单磷酸 酯、二磷酸酯和与磷酸胆碱的加成物。西多福韦二磷酸酯通过抑制DNA聚合酶，竞争性地抑 制脱氧胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯整合入病毒的DNA，减缓DNA的合成，并使病毒DNA失去稳 定性，从而抑制病毒的复制，而发挥作用。(式 I)
权利要求
1.一种制备对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法，是将亚磷酸二乙酯和三乙胺，与 多聚甲醛于80-110°C进行反应，反应完毕后再加入有机溶剂，冷却至0-5°C，加入对甲苯磺 酰氯后进行反应，得到所述对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四 氢呋喃或二氧六环中的任意一种或几种以任意比例混合的混合物；所述多聚甲醛为三聚甲
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述多聚甲醛是分2-4次加入的。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述加入对甲苯磺酰氯后进行反 应的温度为室温，反应时间为10-20小时。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于所述亚磷酸二乙酯、三乙胺、多聚 甲醛与对甲苯磺酰氯的摩尔比为437 1000 500 500。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述有机溶剂的用量为每1摩尔 对甲苯磺酰氯加入400克有机溶剂。
全文摘要
本发明公开一种制备对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯的方法。该方法是将亚磷酸二乙酯和三乙胺，与多聚甲醛于80-110℃进行反应，反应完毕后再加入有机溶剂，冷却至0-5℃，加入对甲苯磺酰氯后进行反应，得到所述对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯。所用有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的任意一种或几种以任意比例混合的混合物。有机溶剂的用量为每1摩尔对甲苯磺酰氯加入400克有机溶剂。磷酸二乙酯、三乙胺、多聚甲醛与对甲苯磺酰氯的摩尔比为437∶1000∶500∶500。多聚甲醛是分2-4次加入的。在加入对甲苯磺酰氯后进行反应的温度为室温，反应时间为10-20小时。该方法操作安全，所得产物结构正确，纯度高，产率高，污染成本低，适用于工业化生产。
文档编号C07F9/40GK102108086SQ20091024403
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者丁建新, 张东娜, 徐力昆, 王印松, 王洪权, 窦媛媛 申请人:中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所