Q是氨基喹啉且a是抗生素残基的杂化qa分子,其合成及抗菌剂用途的制作方法

专利名称：Q是氨基喹啉且a是抗生素残基的杂化qa分子,其合成及抗菌剂用途的制作方法
技术领域：
本发明的目的是杂化分子“OA”，其包含共价连接于抗生素残基(A)的氨基喹啉部分(Q)。本发明还涉及它们的合成和它们用作抗菌剂的应用。
背景技术：
在过去的50年，青霉素及随后许多其它的抗菌剂的引入代表现代药物在治疗细菌感染中的最大成功之一(Greenwood，D等，antimicrobialChemotherapy；Greenwood，D.，Ed.；Oxford University PressNewYork，United States，2000)。对事实上目前存在的所有的抗菌剂具有抗性的细菌菌株的出现和增殖正在成为公众健康的严重问题(World HealthOrganization.Anti-microbial resistancea gobal threat.EssentialdrugsMonitor，2000，28 and 29，1-35.Accessible on www.who.int). 细菌抗性的问题还由Coates，A.；et al在Nature Rev.Drug Discov.2002，1，895-910，题为“The Future Challenges Facing the Development of Newantimicrobial Drugs”中进行分析。
氨基喹啉(Q)是已知分子。
而且，已经由Malléa等在文献中证实，氨基喹啉(Q)以与各类抗生素的混合物的形式抑制了抗生素的活性流出(vide Malléa，M.；等，Alkylaminoquinolines inhibit the bacterial antibiotic efflux pump inmultidrug-resistant clinical isolates.Biochem.J.2003，376，801-805)。发明人认为该出版物是与本发明最接近的文献。各类文献显示特定的抗生素可以通过特定的共价键与由通式所限定的芳香族化合物偶联从而提高抗生素的性能。然而，这些文献所公开的与抗生素偶联的芳香族部分非常宽泛并且没有显示氨基喹啉取代基的特殊活性。
发明目的 本发明的主要目的是解决新的技术问题，其由提供这样的解决方案组成，所述解决方案使发现细菌抗性倾向小的新型抗生素分子成为可能。
本发明的另一个主要目的是发现比目前的抗生素更有效的新的抗生素分子。
本发明的另一个目的是发现可以对细菌菌株具有活性的新的抗生素分子，所述细菌菌株对于目前的某些抗生素具有抗性。
本发明的另一个主要目的是通过提供新的抗生素分子来解决这些新的技术问题，所述抗生素分子的制备按照得到良好工业产率的廉价的生产方法进行是相对容易的。
本发明首次以令人满意、安全和可靠的方式解决了全部这些技术问题，其可以以工业规模使用，特别是以药学规模使用。


发明内容
本发明的创新特征涉及杂化分子“QA”的制备和评估。按照本发明，这些新分子的氨基喹啉部分(Q)已经共价固定于抗生素残基(A)。
这些杂化分子QA通常命名为“antibioquines”或特别是“peniciquines”，“cephaloquines”，“quinoloquines”，“nitoimidaquines”，“streptogramiquines”，“diaminopyrimiquines”，“vancomyquines”或“oxazoquines”，其中A部分是抗生素残基，分别是青霉素、头孢菌素、喹诺酮、硝基咪唑、普那霉素、二氨基嘧啶(diamnopyrimidine)、万古霉素或噁唑烷部分。
以一种非预期的和非显而易见的方式，根据本发明已经发现氨基喹啉共价固定在抗生素上没有导致抗生素活性的损失，而相反，导致了增加抗生素活性的协同效应，这构成了本发明的基础。没有任何发明人已知的现有技术的公开内容显示，或明显地提示，当与抗生素共价偶联时，氨基喹啉型的化合物使获得增加抗生素活性的协同效应成为可能。而本领域技术人员却宁愿认为在将抗生素残基与氨基喹啉共价偶联中，存在损失活性的风险。
特别地，氨基喹啉使对某些抗性细菌的流出泵的抑制效果和抗生素的抗菌作用组合起来成为可能。
出乎意料地，与组分A或Q的一种或另一种被单独采用相比，杂化分子AQ具有大得多的抗菌活性。
本发明的另一个特别出乎意料的效果存在于这样的事实，即已经令人惊讶地发现在将氨基喹啉共价键合于各类抗生素的情形中，抗生素的活性被保存。因此，这种意料之外的活性改善不局限于具体类型的抗生素。
就目前抗生素治疗不再使用广谱抗生素的趋势而言，这构成了本发明的特别显著的技术改善。事实上，广谱抗生素目前深入参与抗性生物的选择中，此外，随着有时危险的次级并发症的发展，它们本身具有使菌群深度变异的固有危险。因此，抗生素的应用应该倾向于应用在尽可能短的时间内，尽可能地对目标病菌具有选择性的抗生素。
由于本发明不限于具体类别的抗生素，因此，相反地，可能修饰各个家族的抗生素而不减少它们的有效性。
因此，本发明使获得对抗性菌株具有活性并且能够根据它们具体活性的功能进行使用的任意使用的一组分子成为可能。
本领域技术人员将可能评价本发明的显著意义，其将氨基喹啉类型的部分(Q)共价固定于表示抗生素残基的残基(A)，它们通过由-(Y1)p-(U)p’-(U2)p”表示的共价结合彼此连接，所述共价结合可以是直接的(即直接的共价键)或通过使用间隔臂成为间接的。

具体实施例方式 本发明主要涉及新的杂化抗生素分子，其由通式(I)所表示 Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A(I) 其中 -Q表示氨基喹啉型分子； -A表示抗生素残基； 其通过由-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-表示的共价结合彼此连接在一起，所述共价结合可以是直接的或通过使用间隔臂成为间接的。
所述抗生素残基A直接共价结合于氨基喹啉，或共价结合于间隔臂，并且可以特别通过与化合物A的反应性官能团之一反应来在任何固定位特别连接于，尤其是如下定义的，Q，Y1，U，或Y2。
本发明还涉及它们的制备方法，它们的各种应用，涉及包含它们的药物组合物，以及治疗性处理的方法。这些新分子还可以被用作抗菌剂。
按照第一个方面，本发明提供杂化的氨基喹啉-抗生素化合物，其特征在于其具有下列通式(I) Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A(I) 其中 -Q表示具有下列式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)的氨基喹啉
在上述式中 -符号

表示其它片段，例如Y1，或U，或Y2，或A的固定位； -n和n’彼此独立地表示0，1，2或3； -R1a和R1b表示相同或不同的一个或多个取代基，其占据任何位置并且表示这样的取代基，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根、硝基、氰基、芳基、杂芳基(诸如本文下面定义的那些)或烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷基羰氧基、烷氧基羰基，烷基羰基氨基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6个碳原子，其是直链、支链或环状的，饱和的或不饱和的，如果必要，包含一个或多个胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酰胺、羧基、硫代羧基、羰基、硫代羰基、羟基亚胺、醚或硫醚取代基并且它们本身能够具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同的或不同的，并且其选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羰基、胺、硝基、脲、芳基、或杂芳基(诸如在下面定义的那些)， -R2a和R2b(通称R2)是相同或不同的取代基，R2a和R2b(通称R2)如果必要能够一起形成环结构或与Y1，Y2，U或A形成环结构，并且表示氢原子或如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基的直链、支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，并且R2a和R2b(通称R2)可以具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的，并且其选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或杂芳基(诸如在本文后面定义的那些)， -p，p’，p”彼此独立地是0或1， -Y1和Y2是相同的或不同的，并且可以通过单键或多重键连接于Q，U或A，并且表示如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚，芳基或杂芳基取代基(诸如本文后面定义的那些)的饱和或不饱和，直链，支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链，其中烷基链可以另外具有选自由下列各项组成的组的相同的或不同的1-4个取代基卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，肟，芳基或杂芳基诸如在本文后面定义的那些，或选自下面类型的取代基烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，烷基氨磺酰，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷氧基羰基，烷氧基亚胺，所述烷基包含1-6个直链、支链或环状碳原子，其本身可以包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，醚，硫醚，芳基或杂芳基取代基(诸如在本文后面定义的那些)，其中C1，C2，C3，C4，C5或C6链可以与含来自氨基喹啉部分的N的R2形成环状结构和/或官能团U和Y1和Y2可以连接在一起，或通过单键或多重键连接于Q，U或A或通过单键或多重键用Q，U或A连接。-U，其可以通过单键或多重键连接于Q，Y1，Y2或A，并且是胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，醚，硫醚，硫代羰基，磺酸酯，肟，氧化胺，烷氧基亚胺(C＝N-OR)或烷氧基亚氨基羰基(C(O)-C＝N-OR)官能团，其中R表示氢原子或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，其是直链、支链或环状的，如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基， -A表示抗生素残基。
要理解的是，芳基或杂芳基取代基优选地是包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元芳香环，并且所述芳基或杂芳基取代基本身可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自下组卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硝基或氰基。
至于杂原子，优选地理解为下列杂原子包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的5-6元饱和或不饱和的环，并且环本身可以具有一个或多个取代基，所述取代基选自下组卤素、羟基、氧代、三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基或氰基。
在具有上述式(I)的化合物的定义和在下面的定义中，将术语“卤素”理解为氟、氯、溴或碘原子。
在具有上述式(I)的化合物的定义和在下面中，将术语“抗生素残基”理解为由杂化分子的部分A构成的含义，即一种来自抗生素、来自抗生素的修饰形式或抗生素前体的化学个体。
某些化合物“无意地/捎带地”出现在现有技术中，因此本发明不涵盖如下这些化合物 1)当A是1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸或1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸时，并且当在A和Q之间的连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是哌嗪时，那么Q不是7-氯-4-氨基喹啉；即具有式
的化合物； 2)当A是(4S，5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸并且当在A和Q之间的连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是3-硫代氮杂环丁烷时，那么取代基Q的喹啉部分不能通过2位连接于连接体，即，例如具有式
的化合物； 3)当A是具有在4位取代的式3-氯-氮杂环丁烷-2-酮的β-内酰胺时，并且当连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-，p，p’和p”等于0由此在A的氮N1和2-氨基喹啉的环外氮之间形成直接的共价键时，那么Q不是2-氨基-4-甲基喹啉，即，例如具有式
的化合物； 4)当A是头孢菌素时，并且当连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-位于头孢菌素的3位，且该连接体包含酰胺官能团时，那么Q不是6，7-二羟基-4-二甲基氨基喹啉-3-基，即例如具有式
的化合物； 5)当A是青霉素，并且当连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能团时，以及当Q是通过3位连接的4-氨基喹啉时，那么4-氨基喹啉的胺官能团不可以是游离胺，即，例如具有式
的化合物； 6)当A是在3位由连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代的青霉素或头孢菌素，并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-包含酰胺，硫代酰胺，脲或硫脲官能团时，那么Q不是3-氨基喹啉或6-氨基喹啉，即，例如，具有下式的化合物
7)当A是青霉素，并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-包含酰胺官能团时，那么Q不是4-羟基-6-乙酰基氨基-喹啉-3-基，即，例如具有式
的化合物； 8)当A是(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2(Z)-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯羧酸，并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亚甲基连接体时，那么Q不是5-氨基喹啉-1-基，即具有式
的化合物； 9)当A是(5S)-4-{5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3基}-2-氟-苯基，并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是包括R2和氨基喹啉的N的4-哌嗪-1-基连接体时，那么Q不是喹啉-4-基，即具有式
的化合物； 10)当A是二氨基嘧啶并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是亚甲基连接体时，那么Q不是下列喹啉“2-吗啉代-4-甲基-喹啉-7-基”，“4-甲基-8-氨基喹啉-6-基”，“4-甲基-5-氨基喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4-甲基-喹啉-6-基”，“2-二甲基氨基-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-吗啉代-4，8-二甲基-喹啉-6-基”，“2-甲基-4-二甲基氨基-8-甲氧基喹啉-6-基”，即，例如具有式
的化合物； 11)当A是直接连接于氨基喹啉Q的环外氮原子的2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基时(p＝p’＝p”＝0)，那么Q不是下列喹啉“7-氯-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-8-羟基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-3-n-丙基-8-羟基-喹啉-4-基氨基”，“2-甲基-5-硝基-8-羟基-喹啉-4-基氨基”，即，具有式
的化合物； 12)当A是2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基，并且连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-是2-乙基-(1-环己烷-4-基)-胺时，那么Q不是7-氯-喹啉-4-基氨基，即具有式
的化合物。
按照本发明的优选化合物，具有式(I)的杂化分子的Q部分表示具有式(IIa)或(IIb)的氨基喹啉，其中抗生素部分固定于胺官能团，或具有式(IIIa)，(IIIb)(IIIc)或(IIId)的氨基喹啉，其中抗生素直接固定在喹啉核上。
按照一个实施方案，包含具有式(IIa)或(IIb)的氨基喹啉的杂化分子制备自还包含用于固定抗生素的反应性官能团的卤代喹啉和胺衍生物或制备自氨基喹啉的反应性胺官能团。
按照另一个实施方案，包含(IIIa)，(IIIb)(IIIc)或(IIId)型氨基喹啉的杂化分子的喹啉前体是还具有反应性官能团的氨基喹啉，所述反应性官能团诸如卤素，卤代烷基，羟基，胺，羟基烷基，磺酰胺或羧基。
按照涵盖具有式(I)的化合物的本发明，A表示抗生素残基。该残基可以有利地选自本领域技术人员已知的抗生素的大家族，所述抗生素诸如，例如β-内酰胺，喹诺酮，噁唑烷酮(oxazolidinones)，磷霉素的衍生物，硝基咪唑，硝基呋喃，硫酰胺，链阳性菌素，协同菌素，林可酰胺，四环素，氯霉素的衍生物，梭链孢酸的衍生物，二氨基嘧啶，氨苷菌素(aminoside)，大环内酯，多肽，糖肽，利福霉素或脂酯肽(lipodepsipeptides)。在具有本发明涵盖的式(I)的化合物的下列实施方案中，将抗生素A的式的一些实施例给作非限制性的实例。
氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子 按照具有根据本发明的式(I)的化合物的有利的实施方案，A可以选自β-内酰胺的家族，其特别包含具有式(IV)的青霉烷(或青霉素)，具有式(V)的氧青霉烷类，具有式(VI)的青霉烯类，具有式(VII)的卡巴培南，具有式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)或(IXb)的头孢菌素类(cephems)或(头孢菌素类)，具有式(VIIIc)或(VIIId)的头霉素，具有式(Xa)或(Xb)的氧头孢烯类，具有式(XIa)或(XIb)的carbacephem(甲烯基取代7-氨基头孢烷酸核上的S产生的新头孢类抗生素)，和具有式(XII)的单菌胺环，如下
其中 -R1如上定义， -R3a和R3b(通称R3)表示相同或不同的取代基，并且所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，醛，胺，硫酸盐(酯)，磺酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，膦酸盐(酯)，硝基，氰基，芳基或杂芳基(诸如前面所述)，或烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷氧基羰基，烷氧基亚胺，所述烷基包含1，2，3，4，5或6个碳原子，其是饱和的或不饱和的，直链，支链或环状的，如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚取代基，并且它们本身可以具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的，并且选自卤素，羟基，三氟甲基，甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，脲，芳基，或杂芳基或杂环(诸如前面所述)， -R4a和R4b(通称R4)是相同的或不同的，如果必要能够在一起形成环状结构或多重键，所述R4a和R4b表示氢原子或饱和的或不饱和的，直链，支链或环状C1-C6烷基取代基，所述C1-C6烷基取代基如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，脲，氨基甲酸酯，醚或硫醚取代基并且能够具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同的或不同的，并且其选自卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基，或杂芳基(诸如前面所述)， -R5是氢原子或饱和的或不饱和的直链、支链或环状C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基， -V表示甲氧基或氢原子， -“HetAr”表示杂芳基(诸如前面所述)。
具有式(IV)，(V)，(VIb)，(VIIIa)，(VIIIc)，(Xa)，(XIa)和(XII)的β-内酰胺可以例如，通过使用它们的胺官能团偶联于喹啉部分。
与具有式(VIIb)的卡巴培南的偶联反应可以例如通过羰基或羟基来进行。
羟基、卤素、或烯型的反应性官能团可以有利地用于固定分别具有式(VIIIb)，(VIIId)，(IXa)，(IXb)，(Xb)和(XIb)的头孢菌素、头霉素、氧头孢烯类和carbacephems(甲烯基取代7-氨基头孢烷酸核上的S产生的新头孢类抗生素)。
氨基喹啉-喹诺酮杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示喹诺酮部分诸如通过下式(XIIIa)或(XIIIb)所描述的喹诺酮部分，
其中 -R3和R4如上所述， -R6和R7是相同或不同的取代基，如果必要能够在一起形成环状结构，并表示氢原子或这样的取代基，所述取代基选自由下列各项组成的组卤素，羟基，杂环，芳基或杂芳基(诸如前面所述)，或烷基，烷氧基或烷基胺取代基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6个碳原子，其是饱和的或不饱和的，直链，支链或环状的，如果必要包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚取代基并且能够具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的，并且其选自卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，羰基，胺，硝基，芳基，或杂芳基(诸如前面所述)， -Z是氮或碳原子。
本领域技术人员已知的喹诺酮的胺或卤素型的反应性官能团可以有利地用于与喹啉型衍生物的偶联反应。
氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示噁唑烷酮残基，诸如由下式(XIVa)，(XIVb)或(XIVc)所述的那些，
其中R3，R6和R7如上定义。
这些杂化分子可以按照本领域技术人员已知的方法，有利地通过使用噁唑烷酮的胺，羟基或卤素型反应性官能团，或通过从包含被保护的胺官能团的氨基喹啉和从“(R)-丁酸缩水甘油酯”合成噁唑烷酮环来进行制备。
氨基喹啉-磷霉素杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示磷霉素的衍生物，诸如由如下的式(XV)所述的磷霉素的衍生物，
其中R4a和R4b如上定义，其是相同的或不同的，如果必要能够在一起形成环状结构。
来自磷霉素的杂化分子的合成可以例如，在固定在氨基喹啉上之前或之后，通过烯型前体的环氧化作用进行。
氨基喹啉-硝基咪唑或氨基喹啉-硝基呋喃杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示硝基咪唑残基诸如由如下的式(XVIa)或(XVIb)所描述的那些，或硝基呋喃残基诸如由如下的式(XVII)所描述的硝基呋喃残基，
其中R3如上定义。
羟基，环氧胺(epoxy amine)或卤素型的反应性官能团可以，例如用在具有式(XVI)或(XVII)的硝基咪唑或硝基呋喃衍生物与喹啉部分的偶联反应中。
氨基喹啉-硫酰胺杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示硫酰胺残基诸如由下式(XVIII)所述的硫酰胺残基
该残基可以例如通过磺酰胺或磺酸型反应性官能团固定在喹啉上。氨基喹啉-链阳性菌素或-协同菌素杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示链阳性菌素或协同菌素残基，诸如由如下的式(XIXa)，(XIXb)或(XX)所描述的那些，
其中R3，R4a，R4b，R5和m如上定义。
结合链阳性菌素或协同菌素衍生物的杂化分子的合成可以，例如从原始霉素或维及尼霉素型的前体进行。
氨基喹啉-林可酰胺杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示林可酰胺残基，诸如由如下的式(XXI)所述的林可酰胺残基，
林可酰胺具有羟基官能团或卤素原子，其可以用于例如将它们连接到氨基喹啉上。
氨基喹啉-四环素杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示四环素残基诸如由如下的式(XXIIa)，(XXIIb)和(XXIIc)所述的那些，
其中 -R3，R4和R6如上定义， -R8和R9a，R9b，是相同的或不同的，表示氢原子或选自羟基或甲基的取代基， 与具有式(XXIIa)，(XXIIb)或(XXIIc)的四环素的偶联反应可以，例如通过它们的酰胺官能团或通过芳香CH部分的修饰来进行。
氨基喹啉-氯霉素杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示氯霉素的衍生物诸如由如下的式(XXIIIa)或(XXIIIb)所描述的那些，
其中 -R3如上定义， -W表示NO2或SO2R5取代基，R5如上定义。
例如，羟基或卤素型的反应性官能团可以用于固定按照模式(XXIIIa)和(XXIIIb)的氯霉素衍生物。
氨基喹啉-梭链孢酸杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示梭链孢酸的衍生物，诸如由下式(XXIVa)，(XXIVb)或(XXIVc)描述的那些。

具有如上定义的式(XXIV)的梭链孢酸衍生物可以，例如通过羟基官能团结合到氨基喹啉上。
氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示二氨基嘧啶残基，诸如由如下的式(XXV)所述的那些，
其中R5如上定义。
结合二氨基嘧啶残基的杂化分子可以特别通过使用已知二氨基嘧啶的羟基或卤素型反应性官能团或通过与丙烯腈型的前体的胍的环化作用进行制备。
氨基喹啉-氨苷杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示氨苷残基，所述氨苷残基通过来自氨基环多醇基团的配基部分与至少其中之一是氨基糖的一种或多种糖的结合形成，所述结合通过配糖桥键连接在一起。存在许多具有多样化学结构的氨苷，其可以通过使用它们的氨基或羟基型反应性官能团的其中之一偶联于氨基喹啉。
氨基喹啉-大环内酯杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示大环内酯残基 -具有14个原子，诸如描述式(XXVIa)，(XXVIb)，(XXVIc)和(XXVId)的那些，
-具有15个原子诸如下式(XXVIIa)，(XXVIIb)，(XXVIIc)和(XXVIId)描述的那些，
-或具有16个原子诸如下式(XXVIIIa)，(XXVIIIb)，(XXVIIIc)，(XXVIIId)和(XVIIIe)描述的那些，
其中 -R3，R4，R6和R7如上定义， -R10是通过羰基型的双键连接于大环的氧原子，或羟基，或通过配糖桥键连接于大环的糖苷衍生物，并且可以具有1-6个取代基，所述取代基是相同或不同的并选自羟基，烷基，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基，所述烷基包含1-6个碳原子，是直链，支链或环状的，饱和或不饱和的，并且可以具有羧基取代基。
有利地，羟基，氨基或羰基型的大环内酯的反应性官能团可以用于与氨基喹啉的偶联反应。
氨基喹啉-多肽杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示多肽残基诸如连接各种肽结构的多粘菌素或杆菌肽的衍生物。这些残基特别通过它们的游离氨基官能团的其中之一连接在氨基喹啉上。
氨基喹啉-糖肽杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示糖肽残基诸如 -由如下的式(XXIXa)，(XXIXb)，(XXIXc)，(XXIXd)，(XXIXe)和(XXIXf)所述的万古霉素的衍生物，
-或由如下的式(XXXa)或(XXXb)所述的替考拉宁的衍生物，
其中R3，R4和R6如上定义。
万古霉素和替考拉宁的衍生物可以，例如通过它们的氨基、羧基、酰胺、羟基型反应性官能团的其中之一，或通过CH芳香部分的修饰固定于氨基喹啉部分。
氨基喹啉-利福霉素杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个家族中，A表示利福霉素残基诸如由如下的式(XXXIa)和(XXXIb)所述的那些，
其中R6占据任何位置并且可以与如上定义的Y1，Y2或U形成环状结构。
氨基喹啉-利福霉素杂化分子的制备可以，例如通过利福霉素的氨基，卤素，羟基或醛型的反应性官能团的其中之一进行。
氨基喹啉-脂酯肽杂化分子 在按照本发明的化合物的另一个实施方案中，A表示脂酯肽残基诸如由下式(XXXII)所述的达托霉素的衍生物，
脂酯肽可以，例如通过它们的氨基，羟基或羧基型反应性官能团的其中之一接枝到喹啉上。
式(IV)到(XXXII)给出将喹啉固定到残基A上的固定位的实例，但是在化合物A上还存在其它的固定位。要理解的是本发明涵盖通过任何固定位连接的杂化分子氨基喹啉-A。
除了由式(IV)到(XXXII所述的那些，本发明还涵盖具有式(I)的任何杂化分子，其将氨基喹啉共价连接于抗生素残基A。
当连接体-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-具有一个或多个不对称中心时，本发明涵盖所有比例的立体异构体的混合物以及纯的立体异构体。
本发明的化合物可以是与酸加成的盐，与碱加成的盐或两性离子以及前药或前药的盐。本发明还涵盖这些不同的形式和它们的混合物。
有利地，具有式(I)的化合物是具有Q取代基的那些，所述Q取代基表示具有前面定义的式(IIa)或(IIIa)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有Q取代基的那些，所述Q取代基表示具有前面定义的式(IIb)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(IV)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(VIIIa)，(IXa)或(IXb)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XIIIa)或(XIIIb)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XIVa)或(XIVb)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XIVa)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XIXb)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XXV)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XXVIb)，(XXVIc)或(XXVId)的取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有A取代基的那些，所述A取代基表示具有前面定义的式(XXIXa)的取代基。
按照制备氨基喹啉的另一种优选模式是4-氨基喹啉，2-氨基喹啉或8-氨基喹啉型。它们的合成可以从商购合成子(synthons)进行，其赋予这些化合物除它们的活性之外的相当令人感兴趣的优势。
在具有符合本发明的式(I)的杂化分子中，尤其优选具有式(IIa)和(IIIa)的氨基喹啉，其中氨基取代基在关于桥环氮原子的4位(这因此是4-氨基喹啉)或在关于桥环氮原子的2位(这因此是2-氨基喹啉)，或甚至是具有式(IIb)的氨基喹啉，其中氨基取代基在8位(8-氨基喹啉)。
这些4-氨基喹啉，2-氨基喹啉和8-氨基喹啉具有下式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)，(XXXIIIc)，(XXXIIId)和(XXXIIIe)，

其中R1a，R1b(通称R1)，R2，n和n’如上定义。按照本发明的优选排列，R1有利地仅表示一个取代基，该取代基是占据任意位置的卤素原子或羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺或硝基。按照另一个优选的排列，在式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)和(XXXIIIe)中，R2有利地表示氢原子或甲基或形成包括氨基喹啉的N的环状结构Y1(诸如哌啶或哌嗪)。在式(XXXIIIb)和(XXXIIId)中，R2a和R2b有利地表示可以在一起形成环状结构的相同或不同的取代基，当R2a和R2b在一起形成环状结构(诸如氮丙啶-1-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或4-甲基哌嗪-1-基)时，这些取代基优选地是氢原子或甲基，环丙基或2-(二乙基氨基)乙基或杂环。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-取代基表示其中p＝p’＝p”＝0的基团，其中在Q和A之间的连接体是直接的。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p″-取代基表示这样的基团，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定义并且有利地表示羰基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定义并且有利地表示硫醚基团。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p’＝1且p＝p”＝0，U如上定义并且有利地表示烷氧基氨基羰基(优选地是羟基亚氨基羰基或甲氧基亚氨基羰基)。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p’＝1且p＝p”＝0，Y1如前定义并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并且可以与A或包括氨基喹啉的N的R2形成环状结构。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定义并且有利地表示由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定义并且有利地表示包含胺或醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示羰基，Y1如前定义并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并且能够与包括氨基喹啉的N的R2形成环状结构。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示胺基，Y1如前定义并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，可以包含胺、醚、酰胺或脲取代基并且能够与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示硫醚官能团，Y1如前定义，并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，能够被氟原子所取代。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示醚官能团，Y1如前定义，并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示氨基甲酸酯官能团，Y1如前定义并且有利地表示直链或支链，饱和的或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，并且能够包含醚和/或芳基取代基。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如前定义并且有利地表示酰胺官能团，Y2如前定义且有利地表示能够包含胺或硫醚取代基的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示胺官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，能够由氟原子或羟基取代并且能够与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示醚官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示能够包含芳基取代基的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示硫醚官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示酰胺官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示能够被氟原子取代的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示氨基甲酸酯官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示能够被氟原子取代的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，具有式(I)的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-取代基表示这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如前定义并且有利地表示脲官能团，且Y1和Y2如前定义并且有利地表示能够被氟原子取代的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。
有利地，按照本发明，A表示头孢菌素，青霉素，喹诺酮，硝基咪唑，链阳性菌素，二氨基嘧啶，大环内酯，糖肽或噁唑烷酮。
优选的氨基喹啉Q共价连接于抗生素残基A以形成杂化分子，特别是下面的杂化分子。
氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子 特别地，本发明的目的是对应于这样的偶联产物的杂化分子，所述偶联产物包含具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉或具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉和来自具有式(IV)的青霉素家族的残基A。这些分子具有结构(XXXIVa)，(XXXIVb)或(XXXIVc)，其中R1a，R1b，R2，R3a，R3b，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

其它优选的杂化分子对应于这样的偶联产物，所述偶联产物包含具有式(XXXIIIa)或(XXXIIIb)的4-氨基喹啉，或具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉和来自具有式(VIIIa)的头孢菌素家族的残基A。这些重要的杂化分子的结构是(XXXVa)或(XXXVb)或(XXXVc)，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

来自氨基喹啉-头孢菌素杂化分子的家族的其它类型的优选的杂化分子由具有式(XXXIIIa)或(XXXIIIb)的4-氨基喹啉和具有式(IXa)或(IXb)的头孢菌素组成。这些杂环分子具有结构(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

按照优选的安排，在具有式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-青霉素或氨基喹啉-头孢菌素型的杂化分子中，R1和R2有利地表示前面定义的优选的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)，(XXXIIIb)和(XXXIIIe)并且R4是氢原子或易于在体内在前药分子的区域(诸如2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)中水解的部分。
在具有式(XXXIVa)或(XXXIVb)的氨基喹啉-青霉素杂化分子中，按照优选的安排，R3a和R3b有利地表示两个相同的烷基型的取代基(诸如两个甲基取代基)。
在具有式(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)或(XXXVe)的氨基喹啉-头孢菌素型杂化分子中，R3有利地表示卤素或饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，所述烷基链可能包含羧基或醚取代基(诸如甲基，乙烯基，乙酰氧基甲基或甲氧基甲基)并且可以具有杂芳基或杂环取代基(诸如吡啶鎓-1-基甲基，1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基或6-羟基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]三嗪-3-基硫烷基甲基)。
在具有式(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-头孢菌素型杂化分子中，R有利地表示氢原子或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基取代基(优选地甲基)和“Ar”，诸如前面定义，有利地表示2-氨基-噻唑-4-基，2-氨基-5-氯-噻唑-4-基或5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基型的杂芳基。
在具有式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)或(XXXVh)的氨基喹啉-青霉素或氨基喹啉-头孢菌素型杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，下列是优选的这样的基团，其中p，p’或p”彼此独立地是0或1，U如上定义并且有利地表示羰基，酰胺，硫醚或烷氧基亚氨基羰基官能团，并且Y1和Y2如上定义，有利地表示直链或支链，环状或无环的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，其可能可以包含胺或硫醚取代基并且可以由氟原子取代。
下列是特别优选的 -具有按照本发明的式(XXXIVa)，(XXXIVb)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)的化合物，其包含羰基部分(p’＝1，p＝p”＝0)，烷氧基亚氨基羰基(p’＝1，p＝p”＝0)(优选地羟基亚氨基羰基或甲氧基亚氨基羰基)，或C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基(p＝p’＝1，p”＝0)(优选地乙酰基，3-丙酰基，2-丙酰基，2-甲基-2-丙酰基，4-丁酰基，3-甲基-3-丁酰基或哌啶-4-羰基(其包含R2和氨基喹啉的N))作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团， -具有按照本发明的式(XXXVd)的化合物，其包含C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基部分(p＝1，p’＝p”＝0)(优选地2-乙基，3-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2，2-二氟-3-丙基，或4-哌啶-1-基)作为(Y1)p-(U)p”-(Y2)p”基团， -具有按照本发明的式(XXXVe)的化合物，其包含烷基氨基甲酰基部分(p＝0，p’＝p”＝1)(优选地2-乙基氨基甲酰基，3-丙基氨基甲酰基，2-丙基氨基甲酰基，1-羰基哌啶-4-基)作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团， -具有按照本发明的式(XXXVf)的化合物，其包含烷基胺部分(p＝p’＝1，p”＝0)(优选地甲基氨基，2-乙基氨基，3-丙基氨基，2-丙基氨基，2，2-二氟-3-丙基氨基，4-哌啶-1-基，4-哌嗪-1-基或哌啶-4-基氨基(其包含R2和氨基喹啉的N))，二烷基胺(p＝p’＝p”＝1)(优选地甲基氨基-2-乙基，甲基氨基-3-丙基，甲基氨基-2-丙基，甲基氨基-2，2-二氟-3-丙基，4-哌啶-1-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基或4-甲基氨基哌啶-1-基(其包含R2和氨基喹啉的N))，烷基硫烷基(p＝p’＝1，p”＝0)(优选地甲基硫烷基，2-乙基硫烷基，3-丙基硫烷基，2-丙基硫烷基，2，2-二氟-3-丙基硫烷基，或哌啶-4-基硫烷基(其包含R2和氨基喹啉的N))或二烷基硫烷基(p＝p’＝p”＝1)(优选地甲基硫烷基-2-乙基，甲基硫烷基-3-丙基，甲基硫烷基-2-丙基，甲基硫烷基-2，2-二氟-3-丙基，4-甲基硫烷基哌啶-1-基(其包含R2和氨基喹啉的N))作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团， -具有按照本发明的式(XXXVg)的化合物，其包含硫醚部分(p’＝1，p＝p”＝0)，烷基硫烷基(p’＝p”＝1，p＝0)(优选地甲基硫烷基)，烷基氨基烷基氨基甲酰基(p＝0，p’＝p”＝1)(优选地甲基氨基-2-乙基氨基甲酰基，甲基氨基-3-丙基氨基甲酰基，甲基氨基-2-丙基氨基甲酰基，4-甲基哌嗪-1-羰基，4-甲基氨基哌啶-1-羰基，1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)或烷基硫烷基烷基氨基甲酰基(p＝0，p’＝p”＝1)(优选地甲基硫烷基-2-乙基氨基甲酰基，甲基硫烷基-3-丙基氨基甲酰基，甲基硫烷基-2-丙基氨基甲酰基，4-甲基硫烷基哌啶-1-羰基)作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团， -具有按照本发明的式(XXXVh)的化合物，其包含C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基部分(p＝1，p’＝p”＝0)(优选地甲基)作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
氨基喹啉-喹诺酮杂化分子 另一种类型的优选的化合物特征在于其涉及具有式(XXXIXa)或(XXXIXb)的氨基喹啉-喹诺酮杂化分子，其中R1，R2，R4，R6，R7，Y1，Y2，U，Z，p，p’，p”，n和n’如上定义。

在具有式(XXXVIa)和(XXXVIb)的氨基喹啉-喹诺酮型的杂化分子中，按照优选的安排，Z是碳原子，R1和R2有利地表示具有前面定义的式(XXXIIIa)的优选的氨基喹啉取代基，R3是氢或氟原子并且R4是氢原子。
在具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹诺酮型的杂化分子中， -按照优选的安排，R6是直链，支链或环状C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链(优选地乙基或环丙基取代基)或与R7形成环状结构，R7是氢或卤素原子，甲氧基部分，或与R6形成环状结构，诸如3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]噁嗪； -作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，下面的基团是优选的，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接连接于A，或这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定义并且有利地表示胺官能团胺，Y1如上定义并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，并且可以与U或R2(包含氨基喹啉的N)形成环状结构，并且可能包含胺取代基。具体而言，具有按照本发明的式(XXXVIa)的化合物是优选的，特别是其连接体(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”是不存在的那些或包含2-乙基氨基，4-乙基-哌嗪-1-基或4-哌嗪-1-基(包含R2和氨基喹啉的N)作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的那些。
在具有式(XXXVIb)的氨基喹啉-喹诺酮型的杂化分子中， -按照优选的排列，R5是优选地包含1或2个杂原子的杂环(诸如哌嗪-1-基，N-甲基哌嗪-1-基，3-甲基哌嗪-1-基或3-氨基-吡咯烷-1-基)；-作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面的基团，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接连接于A，并且氨基喹啉的环外氮原子对应于喹诺酮的桥环氮原子，或这样的基团，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定义，并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并且其可以与R2形成环状结构。具体而言，优选具有按照本发明的式(XXXVIb)的化合物，特别是其连接体(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”不存在的那些或包含2-乙基或4-哌啶-1-基(包含R2和氨基喹啉的N)作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的那些。
氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子 在氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子中，具有式(XXXVII)的化合物是尤其优选的，其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

按照在具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子中的优选安排，R1和R2有利地表示优选的氨基喹啉(XXXIIIa)的取代基，R3是甲基并且作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选这样的基团，其中，p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定义并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链或这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定义，且有利地表示胺官能团，Y1如上定义并且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并且其可以与包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构，Y2如上定义且有利地表示具有羟基取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选具有按照本发明的式(XXXVII)的化合物，特别是包含2-乙基，3-丙基，2-丙基，1-(2-乙基氨基)-丙-2-醇，1-(3-丙基氨基)-丙-2-醇，1-(2-丙基氨基)-丙-2-醇，或1-(4-哌嗪-1-基)-丙-2-醇部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的那些。
氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子 另一种类型的优选的化合物特征在于其涉及具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子，其中R1，R2，R4a，R4b，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定义。

在具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-链阳性菌素型的杂化分子中， -按照优选的安排，R1和R2有利地表示前面的定义的氨基喹啉(XXXIIIa)的优选的取代基，R4和R5是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链(优选地R4是甲基取代基且R5是乙基取代基)； -作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定义并且有利地表示硫醚官能团，且Y1和Y2如上定义，有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选具有按照本发明的式(XXXVIII)的化合物，其包含1-(2-乙基氨基)-甲基硫烷基，1-(2-丙基氨基)-甲基硫烷基，1-(3-丙基氨基)-甲基硫烷基，或1-哌啶-4-基硫烷基甲基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团， 氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子 在氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子中，尤其优选具有式(XXXIX)的化合物，其中R1，R2，R4，R5，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

按照在具有式(XXXIX)的氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子中优选的安排，R1和R2有利地表示前面定义的优选的氨基喹啉(XXXIIIa)的取代基，R5是氢原子且作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选其中p＝p’＝p”＝1的基团，U如上定义且有利地表示醚官能团，Y1如上定义且有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，Y2如上定义且有利地表示如前定义的包含芳基取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，其可以本身具有1-4个相同或不同的取代基。具体而言，优选按照本发明的具有式(XXXIX)的化合物，其包含4-(2-乙氧基)-苯甲基，4-(2-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲基，4-(2-乙氧基)-3，5-二甲氧基-苯甲基或3-(2-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
氨基喹啉-大环内酯杂化分子 另一种类型的优选的化合物特征在于其涉及具有式(XLa)，(XLb)或(XLc)的氨基喹啉-大环内酯杂化分子，其中R1，R2，R5，R6，R7，R10，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定义。

在具有式(XLa)，(XLb)和(XLc)的氨基喹啉-大环内酯型的杂化分子中，按照优选的安排，R1和R2有利地表示优选的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)，R3是羟基或甲氧基部分，R4是氢原子，R6和R7是羟基部分，R10是通过羰基型双键连接于大环的氧原子或通过配糖桥键连接于大环并且可以具有1-6个取代基的糖苷衍生物(优选地L-克拉定糖衍生物)。
在具有式(XLa)的氨基喹啉-大环内酯型杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，下面是优选的这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定义并有利地表示通过双键连接于A的羟基胺官能团(由此形成肟官能团)且Y1如上定义并有利地表示可以包含醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLa)的化合物，其包含O-2-乙基-肟，O-3-丙基-肟，O-2-丙基-肟，O-4-丁基-肟或O-[2-(2-乙氧基)-乙基]-肟部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
在具有式(XLb)的氨基喹啉-大环内酯中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面基团，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如前定义并有利地表示可以包含醚取代基的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLb)的化合物，其包含2-乙基，3-丙基，2-丙基，4-丁基或2-(2-乙氧基)-乙基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
在具有式(XLc)的氨基喹啉-大环内酯型杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面的基团基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定义并有利地表示醚或氨基甲酸酯官能团，且Y1如上定义并有利地表示可以包含醚和/或芳基取代基的饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLc)的化合物，其包含2-乙氧基，3-丙氧基，2-丙氧基，2-乙氧基-2-乙氧基，3-烯丙氧基，2-乙基氨基甲酰基氧基，3-丙基氨基甲酰基氧基，4-丁基氨基甲酰基氧基，4-(2-乙氧基)-苯甲基氨基甲酰基氧基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
氨基喹啉-糖肽杂化分子 在氨基喹啉-糖肽杂化分子中，尤其优选具有式(XLIa)或(XLIb)的化合物，其中R1，R2，Y1，Y2，U，p，p’，p”，n和n’如上定义。

在具有式(XLIa)或(XLIb)的氨基喹啉-糖肽型的杂化分子中，按照优选的安排，R1和R2有利地表示优选的氨基喹啉取代基(XXXIIIa)和XXXIIIb)，R4是氢原子且R3是羟基部分。
在具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选其中p＝1且p’＝p”＝0的基团，Y1如上定义并有利地表示可以与A残基和R2(包含氨基喹啉的N)形成环状结构并且可以由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，或其中p＝p’＝p”＝1的基团，U如上定义并有利地表示醚或胺官能团，Y1如上定义并有利地表示可以与U和R2(包含氨基喹啉的N)形成环状结构的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，Y2如上定义并有利地表示可以包含如前定义的芳基部分的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，其本身可以具有1-4个相同或不同的取代基。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLIa)的化合物，其包含2-乙基，3-丙基，4-丁基2，2-二氟-丙基，4-哌嗪-1-基，4-哌嗪-1-基甲基或4-(2-乙氧基)-苯甲基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
在具有式(XLIb)的氨基喹啉-糖肽杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面的基团这样的基团，其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1如上定义并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，或这样的基团，其中p＝0且p’＝1，U如上定义并有利地表示酰胺官能团，Y2如上定义并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链。具体而言，优选按照本发明的具有式(XLIb)的化合物，其包含甲基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基或丁基氨基甲酰基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子 其它类型的优选的杂化分子由具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉或具有式(XXXIIIc)的2-氨基喹啉和具有式(XIVa)或(XIVb)的噁唑烷酮组成。这些氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子具有式(XLIIa)，(XLIIb)或(XLIIc)，其中R1，R2，R6，R7，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n和n’如上定义。

在具有式(XLIIa)，(XLIIb)或(XLIIc)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子中，按照优选的安排，R1和R7有利地表示氨基喹啉(XXXIIIa)和(XXXIIIc)的优选的取代基，R6是氢原子或氟原子，R7是包含1-4个选自氮、硫和氧的杂原子的5到6元杂环(优选地吗啉-4-基或哌嗪-1-基)且R3有利地是C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，所述烷基链可以包含酰胺(诸如乙酰基氨基甲基链)，氨基甲酸酯(诸如甲氧基羰基氨基甲基链)或醚取代基并且可以由杂环取代(诸如[1，2，3]-三唑-1基甲基或异噁唑-3-基甲基链)。
在具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮型杂化分子中，作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，优选下面的基团这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定义并有利地表示酰胺或氨基甲酸酯官能团且Y1和Y2如上定义并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，其可以与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLIIa)的化合物，其包含(甲基氨基甲酰基)-甲基，2-(甲基氨基甲酰基)-乙基，1-(甲基氨基甲酰基)-乙基，1-(1-甲基)-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基，3-(甲基氨基甲酰基)-丙基，2-(甲基氨基甲酰基)-丙基，2-(2-甲基)-2-(甲基氨基甲酰基)-丙基，4-(甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-基或2-乙基氨基甲酰基氧基甲基，2-(1-甲基)-乙基氨基甲酰基氧基甲基，3-丙基氨基甲酰基氧基甲基，2-丙基氨基甲酰基氧基甲基，4-哌嗪-1-羰基氧基甲基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
在具有式(XLIIb)的氨基喹啉-噁唑烷酮型杂化分子中，优选下面的基团作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团这样的基团，其中p＝p’＝p”＝1，U如上定义并有利地表示氨基甲酸酯官能团，且Y1和Y2如上定义并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，所述烷基链可以与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLIIb)的化合物，其包含2-乙基氨基甲酰基氧基甲基，2-(1-甲基)-乙基氨基甲酰基氧基甲基，3-丙基氨基甲酰基氧基甲基，2-丙基氨基甲酰基氧基甲基，4-哌嗪-1-羰基氧基甲基部分作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
在具有式(XLIIc)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子中，优选下面的基团作为(Y1)p-U)p’-(Y2)p”基团，其中p＝p’＝p”＝0，Q直接连接于A，或这样的基团，其中p＝p’＝1且p”＝0，U如上定义并有利地表示胺官能团胺，Y1如上定义并有利地表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，所述烷基链可以与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构，并可能包含胺，酰胺，脲或氨基甲酸酯取代基。具体而言，优选具有按照本发明的式(XLIIc)的化合物，其包含Q和A之间的直接连接或2-乙基氨基，2-(1-甲基)-乙基氨基，3-丙基氨基，2-丙基氨基，3-(2-甲基)-丙基氨基，2，2-二氟-3-丙基氨基，4-哌嗪-1-基，4-乙基哌嗪-1-基部分，或4-(2-乙酰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙酰)-哌嗪-1-基，4-(2-丙酰)-哌嗪-1-基，4-(2-甲基-3-丙酰)-哌嗪-1-基，或4-(2-乙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-(2-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-基，4-[3-(2-甲基)-丙基氨基甲酰基]-哌嗪-1-基，4-[3-(2，2二氟)-丙基氨基甲酰基]-哌嗪-1-基或4-(2-乙氧基羰基)-哌嗪-1-基，4-(3-丙氧基羰基)-哌嗪-1-基，4-[2-(2-甲基)-丙氧基羰基]-哌嗪-1-基作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团。
本发明还包括合成具有上面定义的式(I)的分子的方法。
这些方法包括使氨基喹啉Q的反应性衍生物或前体与具有抗生素活性A的反应性衍生物或前体反应从而在这些衍生物之间形成如关于式(I)定义的偶联臂-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-。
本领域技术人员按照经典技术将容易获得各种合成路径。
有利地，制备如上定义的化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A的方法包括 a)将(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团固定在氨基喹啉Q上，并接着使这种中间体化合物与A，特别是抗生素反应； b)或用A，特别是抗生素，固定(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，并接着将这种中间体固定到氨基喹啉Q上； c)或将氨基-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团固定在相应的喹啉上，使获得中间体化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”成为可能，并接着将这种中间体化合物固定在A上，特别是在抗生素A上。
氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子 有利的是制备这样的杂化分子，所述杂化分子具有式(XXXVIa)的4-氨基喹啉作为衍生物Q并具有具有式(IV)的青霉素作为残基A a-1)可以在具有式(XLIII)的化合物
和具有式(XLIV)的衍生物 R2NH-(Y1)p-(U)p’(XLIV) 之间进行反应，所述反应获得了具有式(XLV)的4-氨基喹啉
在所述式(XLIII)中，R1a和R1b，n和n’如上定义且“hal”表示卤素原子，在所述式(XLIV)中，R2，Y1，p和p’如上定义且U表示羧基或羧基烷基(优选地U＝COOH)，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义， b-1)接着在存在具有U官能团的活化剂的情况下，进行具有式(XLV)的4-氨基喹啉与具有式(XLVI)的抗生素残基A的前体之间的偶联，形成具有其中p”＝0的式(XXXIVa)的杂化分子，如果必要，所述式(XLVI)的抗生素残基A的前体作为与酸(诸如对甲苯磺酸)的加成盐，其中R3a，R3b，R4，和m如上定义，
步骤a-1)有利地在搅拌下，在120℃-150℃的温度上，在熔化的苯酚中进行24小时。在回到室温后，在各种洗涤和/或提取，和如果必要通过在含碳酸盐(酯)的水中溶解进行再结晶并接着通过加入盐酸沉淀后获得产物。
步骤b-1)有利地于室温，在存在具有U官能团的活化剂(

或二环己基碳二酰亚胺/羟基苯并三唑系统，例如)的情况下，在溶剂诸如酰胺(优选二甲基甲酰胺)中进行。
以下面的方式制备这样的杂化分子也是有利的，所述杂化分子具有具有式(XXXIIIe)的8-氨基喹啉作为衍生物Q和具有式(IV)的青霉素作为残基A b-2)偶联反应在具有式(XLVII)的8-氨基喹啉的反应性衍生物和具有式(XLVI)的抗生素残基A的前体之间进行，所述8-氨基喹啉具有式(XLVII)，其中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义且U表示羧基或羧基烷基(优选地U＝COOH)
。这种偶联反应得到具有其中p”＝0的式(XXXIVc)的杂化分子。
步骤b-2)有利地在存在具有U官能团活化剂(

或二环己基碳二酰亚胺/羟基苯并三唑系统，例如)的情况下，按照步骤b-1)所述的条件进行。
在为制备这样的杂化分子的另一种方法中，所述杂化分子具有具有式(VIIIa)的头孢菌素作为残基A和具有式(XXXIIIa)的氨基喹啉作为衍生物Q b-3)在存在具有U官能团的活化剂的情况下，进行具有式(XLV)的氨基喹啉的反应性衍生物与具有式(XLVIII)
的头孢菌素的偶联，其产生具有式(XLIX)
的Δ2和Δ3头孢菌素类的异构体的混合物，如果必要，所述式(XLVIII)的头孢菌素作为与酸(诸如对甲苯磺酸)的加成盐存在，其中R3和R4如上定义且m＝0，在所述式(XLIX)中，R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定义， c-3)接着进行具有式(XLIX)的Δ2/Δ3异构体的混合物的氧化作用，其形成具有式(L)的单独的Δ2构型的氧化的头孢菌素
其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，m，n，n’，p和p’如上定义。如果必要，在这种氧化作用后，进行酯官能团COOR4的酸水解作用以合成具有式(XXXVa)的杂化分子，其中R4＝H且m＝1。接着，可以通过与药用酸的反应来获得作为盐的后面分子。
d-3)还原具有式(L)的化合物以获得具有式(XXXVa)的氨基喹啉-头孢菌素杂化分子，其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定义且m＝0。在其中R4是保护基的情形中，可以通过酸水解进行去保护。如果必要，在该步骤后进行用药用酸进行的质子化作用以获得作为盐的产物。
步骤b-3)有利地在存在具有U官能团的活化剂(例如

或二环己基碳二酰亚胺/羟基苯并三唑系统)的情况下，按照对于步骤b-1)所述的条件来进行。
步骤c-3)有利地通过缓慢加入氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)的溶液在0℃于卤化溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
步骤d-3)有利地在惰性气氛下，和在存在还原剂诸如三氯膦的情况下，在酰胺溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，于低温(-20℃)进行。
当去保护步骤是必要的时候，其有利地在存在用于捕获释放的碳正离子的化合物(例如茴香醚)的情况下，在惰性气氛下，于卤化溶剂中进行。水解可以通过在0℃加入酸(诸如三氟乙酸)随后在室温进行搅拌来进行。在为制备这样的杂化分子的另一种方法中，所述杂化分子包含具有式(VIIIa)的头孢菌素作为残基A和具有式(XXXIIIb)的氨基喹啉作为衍生物Q a-4)对具有式(XLVIII)
的羟基喹啉进行卤化作用，以获得具有式(XLIX)的卤化的喹啉
在所述式(XLVIII)中，R1a，R1b，n，n’和p’如上定义且U表示羧酸酯，在所述式(XLIX)中，“hal”表示卤素原子。
a’-4)具有式(XLIX)的卤化的喹啉与具有式(L)
的胺反应，其产生具有式(LI)的氨基喹啉
在所述式(XLIX)中，R1a，R1b，n，n’和p’如上定义且U表示羧酸酯，在所述式(L)中，R2a和R2b如上定义， a”-4)对具有其中R1a，R1b，n，n’和p’如上定义且U表示羧酸酯的式(LI)的氨基喹啉进行皂化以获得具有其中U是羧酸的式(LI)的氨基喹啉， b-4)在存在具有官能团U的活化剂的情况下，进行具有式(LI)的反应性氨基喹啉衍生物与具有式(XLVIII)的头孢菌素的偶联，所述偶联产生具有式(LII)
的Δ2和Δ3头孢菌素类异构体的混合物，在所述式(LII)中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定义，如果必要，所述式(XLVIII)的头孢菌素以与酸(诸如对甲苯磺酸)的加成盐的形式存在，其中R3和R4如上定义且m＝0。
c-4)接着进行具有式(LII)的Δ2/Δ3异构体的混合物的氧化作用，其得到具有式(LIII)的单独的Δ2构型的氧化的头孢菌素
其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，m，n，n’，p和p’如上定义。
d-4)还原具有式(LIII)的化合物以获得具有式(XXXVb)的氨基喹啉-头孢菌素杂化分子，其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，U，n，n’，p和p’如上定义且p＝p’＝m＝0。在其中R4是保护基的情形中，可以通过酸水解来进行去保护。如果必要，该步骤后进行用药用酸进行的质子化作用以获得作为盐的产物。
步骤a-4)有利地在回流下，用氯化剂(诸如三氯氧膦(trichlorooxyphosphine))进行。
步骤a’-4)有利地在过量的具有式(L)的胺的情况下，在回流下进行。
步骤a”-4)有利地在醇溶剂(例如乙醇)和矿物碱的水溶液(诸如氢氧化钠水溶液)的混合物中进行。
步骤b-4)有利地在存在具有U官能团的活化剂(

例如)的情况下， 按照对于步骤b-1)所述的条件进行。
步骤c-4)有利地按照对于步骤c-3)所述的条件进行。
步骤d-4)有利地按照对于步骤d-3)所述的条件来进行。
在为制备具有其中U表示硫醚官能团的式(XXXVf)的氨基喹啉-头孢菌素杂化分子的另一种方法中 a-5)具有式(XLV)的4-氨基喹啉与具有式(LIV)
的头孢菌素残基反应，产生具有式(LV)的头孢菌素
在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义且U表示硫醇官能团，在所述式(LIV)中R4，Y2，m和p”如上定义，“hal”表示卤素原子且胺的保护基是，例如叔丁氧基羰基，在所述式(LV)中，R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，m，n，n’，p，p’和p”如上定义且U表示硫醚官能团， a’-5)通过用酸处理来对胺进行去保护，其产生具有式(LVI)的头孢菌素
其中R1a，R1b，R2，R3，R4，Y1，Y2，U，m，n，n’，p，p’和p”如上定义， a”-5)具有式(LVI)的头孢菌素与活化的具有式(LVII)的2-杂芳基-2-烷氧基亚氨基(mino)乙酸偶联
其中R和杂芳基HetAr如上定义且酸的活化基团(式中用“activating group”表示)是例如硫烷基苯并噻唑部分。
步骤a-5)有利地在室温，在存在碱(诸如N，N-二异丙基乙胺)和碘化钠的情况下，在酰胺溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。
步骤a’-5)有利地在室温，在酸性介质(例如，甲酸/盐酸的混合物)中进行。
步骤a”-5)有利地在存在碱(诸如三乙胺)的情况下，在-10℃和25℃之间，在卤化溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
当去保护步骤是必要的时候，其有利地在存在用于捕获释放的碳正离子的化合物(例如茴香醚)的情况下，在惰性气氛下，于卤化溶剂中进行。水解可以通过在0℃加入酸(诸如三氟乙酸)随后在室温进行搅拌来进行。
氨基喹啉-喹诺酮杂化分子 在制备具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹诺酮杂化分子的另一个优选的方法中，进行具有式(LIV)
的氨基喹啉与具有式(LIX)的喹啉
之间的偶联，在所述式(XXXVIa)中，p”＝0，U表示胺官能团且Y1是包含胺取代基的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链，在所述式(LIV)中，R1a，R1b，R2，n，n’，p，p’和p”如上定义，“hal”表示卤素原子，在所述式(LIX)中，R3，R4，R6，R7和Z如上定义，“amine”表示“胺”。偶联反应有利地在存在碱(例如，碳酸钾)的情况下，在140℃的温度下，在酰胺溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。
氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子 在制备具有其中p’＝p”＝0的式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子的另一种方法中，有利的是将具有式(LX)的氨基喹啉
与2-甲基-5-硝基-咪唑偶联，在所述式(LX)中，R1a，R1b，R2，n，n’，和p如上定义且“hal”表示卤素原子。
偶联反应有利地在碱(例如，碳酸钾或三乙胺)存在的情况下，在介于70和140℃的温度下，在酰胺溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。
以相同的方式，为了制备具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子，在所述式(XXXVII)中，p＝p’＝p”＝1，Y2是具有羟基取代基的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链，且U表示胺官能团，有利的是进行在具有式(XLV)的氨基喹啉和具有式(LXI)的硝基咪唑残基
之间的偶联反应，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义，且U表示胺官能团，在所述式(LXI)中，R3和p”如上定义且Y2包含环状醚官能团。
这种偶联反应有利地在存在碱(例如三乙胺)的情况下，并且在醇溶剂的回流温度下，在醇溶剂(诸如乙醇)中进行。
氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子 在制备具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子的另一种方法中，有利的是将具有式(XLV)的氨基喹啉与具有式(LXII)的链阳性菌素残基
进行偶联，在所述式(XXXVIII)中，p＝p’＝p”＝1，U表示硫醚官能团且Y2是亚甲基，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义且U表示硫醇官能团，在所述式(LXII)中R4a，R4b和R5如上定义。
这种偶联反应有利地在有机溶剂(诸如丙酮)和低温(例如-20℃)下进行。
氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子 以下面的方式来制备这样的杂环分子是有利的，所述杂化分子包含具有式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉作为Q衍生物和具有式(XXV)的二氨基嘧啶作为残基A，其中R5如本文前面所定义 a)将具有式(LX)的氨基喹啉与具有式(LXIII) (U)p’-(Y2)p”(LXIII) 的衍生物进行偶联，产生具有式(LXIV)的4-氨基喹啉
在所述式(LX)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定义且“hal”表示卤素原子，在所述式(LXIII)中，Y2，p’和p”如上定义，Y2在末端碳上包含含氧官能团由此形成醛官能团，且U表示醇官能团，在所述式(LXIV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定义，且U表示醚官能团， b)接着可以在具有式(LXV)
的亚硝酸盐(酯)衍生物上来缩合具有包含醛官能团的式(LXIV)的氨基喹啉，产生具有式(LXVI)的丙烯腈中间体，在所述式(LXV)中，R5如前面定义，在所述式(LXVI)中，R1a，R1b，R2，R5，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定义且U表示醚官能团，
获得作为Z和E异构体的混合物的丙烯腈中间体(LXVI)， c)丙烯腈中间体(LXVI)的Z和E异构体的混合物与胍的环化得到具有式(XXXIX)的氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子，其中p＝p’＝p”＝1且U表示醚官能团。
步骤a)有利地在存在碱(碳酸钾)的情况下，在60℃的温度上，于酰胺溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。
步骤b)有利地在低温(例如10℃)，在将碱(诸如叔丁酸钾(potassium tertiarybutylate))以小份加入的情况下，于有机溶剂(例如二甲基亚砜)中进行，随后在室温进行搅拌。
步骤c)有利地以两个阶段进行 -于室温，在存在碱(诸如叔丁酸钾)的情况下，将胍置于醇溶剂(例如乙醇)中。将获得的混悬液有利地在惰性支持物(例如C盐(celite))上进行过滤。
-接着，在室温，在存在丙烯腈中间体(LXVI)的Z和E异构体的混合物的情况下，将滤液置于醇溶剂(例如乙醇)中，随后进行7小时回流。氨基喹啉-大环内酯杂化分子 在制备具有式(XLa)的氨基喹啉-大环内酯杂化分子的另一种方法中，有利的是将具有式(LVI)的氨基喹啉与具有式(LXVII)的大环内酯残基进行偶联，在所述式(XLa)中，p”＝0，U表示羟亚胺官能团，在所述式(LVI)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定义且“hal”表示卤素原子，在所述式(LXVII)中，R3，R6，R7，R10和p’如上定义且U是肟官能团
这种偶联反应有利地在室温，在存在碱(例如，苛性氢氧化钠)的情况下，在酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中进行。
氨基喹啉-糖肽杂化分子 在制备具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽杂化分子的另一种方法中，有利的是按照a-1)将具有式(XLV)的氨基喹啉与具有式(LXVIII)的糖肽残基进行偶联，在所述式(XLIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示醚官能团，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义，Y2在末端碳上包含含氧官能团由此形成醛官能团，在所述式(LXVIII)中，R3和R4如上定义
偶联反应a-1)有利地通过下列步骤进行首先在室温，将糖肽肽在存在碱(例如，二异丙基乙胺)的情况下置于酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，随后在70℃搅拌2小时。接着，在70℃将还原剂(诸如氰基硼氢化钠)在醇溶剂(例如甲醇)中的溶液加入该混合物中。将所述混合物有利地在70℃搅拌2小时，并接着在室温搅拌20小时。
以相同的方式制备具有其中p’＝p”＝0的式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽杂化分子，有利的是以下面的方式进行 b)将具有式(XLIII)的化合物与具有式(LXIX)
的衍生物反应，产生具有式(LXX)的4-氨基喹啉
在所述式(XLIII)中，R1a，R1b，n和n’如上定义且“hal”表示卤素原子，在所述式(LXIX)中，R2，Y1和p如上定义，在所述式(LXX)中，R12，R1b，R2，Y1，n，n’和p如上定义。
c)在酸性介质中水解化合物(LXX)的乙缩醛，产生具有式(XLV)的4-氨基喹啉，其中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，和p’如上定义且U表示醛官能团， a-2)将具有式(XLV)的4-氨基喹啉与具有其中R3和R4如上定义的式(LXVIII)的糖肽残基进行偶联。
步骤b)有利地在110℃的温度，在无溶剂的情况下进行。
酸水解c)有利地在70℃，在存在三氟乙酸的情况下，于乙酸水溶液中进行。
偶联反应a-2)有利地按照对于偶联反应a-1)所述的条件进行。
氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子 在制备具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子的另一种方法中，有利的是将具有式(XLV)的氨基喹啉与具有式(LXXI)
的噁唑烷酮残基偶联，在所述式(XLIIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能团，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义且U表示胺官能团，在所述式(LXXI)中R6，R7，Y2和p”如上定义。这种偶联反应有利地在存在三光气和碱(例如三乙胺)的情况下，在室温，于氯化溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
在以相同的方式制备具有式(XLIIb)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子中，有利的是将具有式(LXXI)的噁唑烷酮残基与具有式(LXXII)
的2-氨基喹啉偶联，在所述式(XLIIb)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能团，在所述式(LXXI)中，R6，R7，Y2和p’如上定义，在所述式(LXXII)中R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p，p’和p”如上定义，且U表示胺官能团。这种偶联反应有利地在存在三光气和碱(例如三乙胺)的情况下，在室温于氯化溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。
在以相同的方式制备具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子中，有利的是将具有式(XLV)的氨基喹啉与具有式(LXXIII)
的噁唑烷酮残基偶联，在所述式(XLIIa)中，p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能团，在所述式(XLV)中，R1a，R1b，R2，Y1，n，n’，p和p’如上定义且U表示羧基官能团，在所述式(LXXIII)中，R6，R7，Y2和p”如上定义。这种偶联反应有利地在室温，在存在具有U官能团的活化剂(例如PyBOP)和碱(诸如N-甲基吗啉)的情况下，在酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中进行。
为了获得作为酸加成盐的杂化分子，通过加入药用酸对碱性氮进行质子化。可以列举与无机酸形成的盐(盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐)或与有机酸形成的盐(柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐)作为具有药用酸的加成盐的实例。该反应可以在0℃，用加入的2当量的酸进行。
按照本身已知的方法，还可以将具有式(I)的化合物转化为金属盐或具有含氮的碱的加成盐。可以列举与碱金属(钠、钾、锂)形成的盐，或与碱土金属(镁、钙)形成的盐，铵盐或具有含氮的碱(三乙胺，二异丙胺，乙醇胺，普鲁卡因，N-苯甲基-2-苯基乙胺，三(羟基甲基)氨基-甲烷，N，N’-二苯甲基乙二胺)的盐作为药用盐的实例。
本发明还包括具有式(I)的杂化分子的前药，其在体内水解以释放活性分子。通过本领域技术人员已知的常规技术来制备这些前药。
有利地，本发明包括将如前定义的化合物Q用于，例如通过如前定义的-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-键共价固定前面定义的抗生素残基A的应用。
药用 在这个部分中本发明包括按照本发明的如式I定义的化合物的药用。本发明还包括被排除在外的化合物2)到12)的药用。本发明还包括被排除的化合物1)除了消毒或治疗由枝原体物种(Mycoplasma sp)引起的感染之外的药物应用。
本发明包括如上定义的化合物用于制备药物组合物的应用，其特别用于治疗动物的细菌感染，或人的细菌感染，或处理被细菌污染的医用材料的应用，特别是用于由于下列各项引起的感染或细菌污染的医用材料的处理金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，例如金黄色葡萄球菌MSSA(甲氧西林敏感的)，金黄色葡萄球菌MSRA(甲氧西林抗性的)，金黄色葡萄球菌NorA(通过流出抗喹诺酮)，金黄色葡萄球菌MsrA(通过流出抗大环内酯)或金黄色葡萄球菌VISA(或GISA)(万古霉素抗性的)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)例如表皮葡萄球菌MSCNS(甲氧西林敏感，凝固酶阴性)或表皮葡萄球菌MRCNS(甲氧西林-抗性，凝固酶阴性)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，例如肺炎链球菌PSSP(青霉素敏感的)或肺炎链球菌PRSP(青霉素抗性的)，肺炎链球菌mefE(通过流出抗大环内酯)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalls)，例如粪肠球菌VRE(万古霉素抗性的)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)或脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)。
如在该部分中定义的本发明的杂化分子可以非常有利地用于治疗由于病菌引起的细菌感染，它们对于所述病菌具有活性。
因此，对于肺炎链球菌具有活性的本发明的杂化分子可以非常有利地用于治疗感染诸如急性肺炎，脑膜炎，耳炎或鼻窦炎。
以相同的方式，对于金黄色葡萄球菌具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗感染诸如皮肤和/或粘膜感染，医院感染或骨髓炎(osteomylitis)。
以相同的方式，对于表皮葡萄球菌具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗感染诸如由该细菌引起的医院感染和医生治疗引起的感染。
由于粪肠球菌引起的医院，泌尿，皮肤，生殖器，胆管，牙和耳炎-鼻窦炎或心内膜炎感染可以有利地用对于该细菌具有活性的杂化分子进行治疗。
以相同的方式，对于酿脓链球菌具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗感染诸如细菌性绞痛，其它的ORL感染，皮肤感染，猩红热，丹毒，脓庖病或皮下坏疽。
以相同的方式，对于流感嗜血杆菌具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗ORL感染，和流感或脑膜炎并发症。
以相同的方式，对于粘膜炎莫拉氏菌具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗由该细菌引起的ORL感染。
由于大肠埃希氏菌引起的感染诸如泌尿和腹部感染或婴儿腹泻可以有利地用对该细菌具有活性的杂化分子进行治疗。
以相同的方式，对于芽孢杆菌物种具有活性的本发明的杂化分子可以用于治疗由于该细菌引起的胃肠道中毒。
由脆弱拟杆菌引起的感染诸如菌血症(bacteraemia)，脓肿和损害，腹膜炎，心内膜炎或伤口感染可以有利地由对该细菌具有活性的杂化分子进行治疗。
因此，本发明还包括将这些上面定义的令人非常感兴趣的杂化分子应用于开发药物，所述药物预定用于农业食品(agrifood)工业和人以及兽医药物来治疗细菌感染或甚至作为工业应用的杀菌剂。
特别地，有利的是递送有效量的按照本发明的化合物用于前面列举的治疗和在本文后面列举的那些治疗。
本发明还包括治疗性处理需要其的动物或人的方法，其特征在于其包括向该受试者施用治疗有效量的具有前面提出的式(I)的按照本发明的杂化化合物。
本领域技术人员从涉及的抗生素的活性和包括构成其主要的部分的实施例的作为整体的本发明的描述能清楚地得到所述治疗的具体实施方案的结果。给作实例的具有式(XXXIVa)，(XXXIVc)，(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVIa)，(XXXVII)，(XXXVIII)，(XXXIX)，(XLa)，(XLIa)和(XLIIa)的杂化分子的药理学性质研究显示这些杂化分子是特别令人感兴趣的抗菌剂，它们的抗菌活性非常高并且是本领域技术人员完全没有预期到的。
氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子 具有式(XXXIVa)，(XXXIVC)，(XXXVa)和(XXXVb)的氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子具有非常高的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性病菌。
例如，称为“peniciquine”的氨基喹啉-青霉素杂化分子PA1007(实施例1)具有与青霉素G相同的水平的抗菌活性。考虑到PA 1007是前药，该结果使我们预期在由宿主的酶对酯官能团进行水解后，具有的优越的体内活性。
被称为“cephaloquines”的氨基喹啉-头孢菌素杂化分子在包括介于0.0015和0.78μg/mL之间的最小抑菌浓度(MIC)上，在体外对金黄色葡萄球菌，青霉素敏感性肺炎链球菌和酿脓链球菌具有很高的活性。甚至更令人感兴趣的是它们中的某些在对于MIC的包括介于0.006和6.25μg/mL之间的浓度和对于MBC(最小杀菌浓度)的介于0.025和12.5μg/mL之间的浓度上，对于青霉素抗性肺炎链球菌PRSP的两株菌株(CIP 104471和临床分离株)的活性。与在相同的菌株上测试的头孢曲松(MIC0.05μg/mL)相比，证实最具活性的分子(MIC0.006μg/mL)具有8倍的活性。头孢曲松是目前用于治疗由青霉素抗性肺炎链球菌病菌引起的肺炎病例的抗生素的其中之一。对肺炎链球菌PRSP(MIC从0.006到0.39μg/mL)具有令人感兴趣的活性的杂化分子还显示对流感嗜血杆菌(另一种引起肺炎的病菌)的活性，其MIC从0.78到3.12μg/mL(见实施例39，表III和IV)。
通过研究来自氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子的实例的组分Q和A结构的活性，并与其亚结构的1/1的组合的活性比较，清楚地显示所述杂化分子的抗生素活性的放大的效果。所述结果是显著的并且完全例证了这种放大仅有杂化分子具有令人感兴趣的抗菌活性。在两个部分之间的共价结合因此导致了重要的和本领域技术人员完全没有预料到的效果(实施例39，表V)。
此外，已经显示在存在人血清时，氨基喹啉-头孢菌素杂化分子诸如作为实例测试的那些在体外不仅对于金黄色葡萄球菌，还对于肺炎链球菌PRSP保持着活性。在相同的条件下，头孢曲松由于其与本领域技术人员众所周知的血清的蛋白质的强烈结合而完全失去了其抗菌活性(实施例39，表VI)。
此外，对在溶液中的杂化分子的稳定性研究显示它们不仅在37℃，在生理pH，pH 7的溶液中是稳定的，而且在pH 1(等价于胃的pH)的酸性介质中也是稳定的。作为给出的实例，对青霉素抗性的肺炎链球菌最具有活性的分子的半寿期在37℃，在pH 1的溶液中是15小时，而头孢曲松实际上在相同的条件下在少于6小时内完全降解，其半寿期是少于2小时(实施例38，表1和II)。
氨基喹啉-喹诺酮杂化分子 杂化分子QA的优越性不限于β-内酰胺家族。事实上，具有式(XXXVIa)的氨基喹啉-喹诺酮杂化分子的实例在关于抗菌活性方面显示显著的结果，并且无论是对敏感性菌株还是对抗性菌株都是如此。因此，“quinoloquine”PA 1126(实施例21)不仅对敏感性菌株诸如金黄色葡萄球菌MSSA(甲氧西林-敏感性)或枯草芽孢杆菌，还对抗性菌株诸如肺炎链球菌PRSP，粪肠球菌VRE或金黄色葡萄球菌NorA具有非常高的活性。PA 1126对后一菌株的活性是特别令人感兴趣的，因为它是喹诺酮抗性菌株(环丙沙星的MIC＞50μg/mL)。因为对这种相同的菌株的MIC是0.18μg/mL，与其来源的亚结构相比，PA 1126具有280倍的活性(实施例39，表VII)。
氟喹诺酮类的活性谱是宽广的，诸如PA 1126的活性谱。尽管它们具有促进抗性现象的倾向，这些抗生素在紧急情况或在手术治疗前后是必要的。quinoloquine PA I 127(实施例22)仍旧是令人感兴趣的分子，因为其具有集中于革兰氏阴性细菌的窄活性谱。
氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子 具有式(XXXVII)的氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子，如例如“nitroimidaquine”PA 1129(实施例23)的活性与在硝基咪唑家族中的参比分子甲硝唑的活性具有相同的水平(实施例39，表VIII)。
氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子 具有式(XXXVIII)的氨基喹啉-链阳性菌素家族的杂化分子在其集中于敏感性或抗性革兰氏阳性细菌的窄活性谱方面是令人感兴趣的。因此，通常称为“streptogramiquine”，或更具体地称为“pristinaquine”的氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子PA 1182(实施例26)对革兰氏阳性细菌的活性，与组成其的抗生素A对革兰氏阳性细菌的活性相比，为4-8倍(实施例39，表IX)。
氨基喹啉-大环内酯杂化分子 在这个被称为“macroliquines”的具有式(XLa)的杂化分子[例示为“erythromyquine”PA 1169(实施例30)]的家族中，将氨基喹啉添加到来自大环内酯家族的抗生素残基导致获得了对肺炎链球菌PSSP的因子8的活性。而且，erythromyquine PA 1169对通过流出而抗大环内酯的肺炎链球菌的菌株具有活性(红霉素的MIC5μg/mL，PA1169的MIC1.25μg/mL)(实施例39，表X)。
氨基喹啉-糖肽杂化分子 对于具有式(XLIa)的氨基喹啉-糖肽杂化分子，加入在氨基喹啉和抗生素残基之间的共价结合是最显著的和意料之外的。事实上，对所有的测试菌株(敏感的或抗性的)，“vancomyquines”的抗菌活性远优于它们的组成亚结构A万古霉素的抗菌活性。对于这些杂化分子，由与氨基喹啉的共价结合导致的活性的获得的范围在4到260(实施例39，表XI)。
氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子 具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子的实例显示等价于利奈唑胺(此类仅有的市售分子)的抗菌活性的抗菌活性。本领域技术人员已知体内活性将在很大程度上受到药物代谢动力学性质的影响，在具有式(XLIIa)的氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子的情形中，所述药物代谢动力学性质可好于参比产物(实施例39，表XII)。
所有的这些性质使所述本发明的产物，以及它们的盐，水合物，前药和前药的盐能够用作药物。
本发明包括组合物，特别是通过利用这些杂化分子的性质制备药物组合物。
特别地，药物组合物在药用赋形剂中，特别包括至少一种上述定义的化合物AQ作为活性成分。
本发明的药物组合物包含有效量的至少一种具有如上定义的式(I)的杂化分子，以及药用赋形剂。如本领域技术人员已知，可以将各种形式的赋形剂适用于施用模式，并且它们中的一些可以促进活性分子的有效性，例如通过促进释放模式使对于所需的治疗而言，这种活性分子总体上更加有效。
因此，本发明的药物组合物能够以各种形式进行施用，更具体地例如以可注射的，可粉碎的或可摄取的形式，例如通过肌内、静脉内、皮下、真皮内，口服，局部，直肠，阴道，眼，鼻，透皮或肠胃道外路径进行施用。本发明特别包括将按照本发明的化合物用于制备组合物，特别是药物组合物的应用。
有利地，按照本发明的化合物可以以有效量进行使用。这些量通常包括每天介于10mg和2g之间的活性成分。
本发明的药物组合物包含有效量的至少一种具有如上定义的式(I)的杂化分子，并还可以包含其它的药用活性物质。特别地，在本发明的药物组合物中，具有式(I)的一种杂化分子AQ可以组合以抗性酶抑制剂诸如β-内酰胺酶抑制剂。可以列举的β-内酰胺酶抑制剂的实例为克拉维酸(3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸)，舒巴坦钠(钠4，4二氧化物[2S-(2α，5α)]3，3-二甲基-4，4，7-三氧代-4λ6-噻-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸盐)和三唑巴坦钠(钠[2S-(2α，3，β，5α)]-3-甲基-4，4，7-三氧代-3-(1H-[1，2，3]1三唑-1-基甲基)-4λ6噻-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸盐)。
本发明的组合物特别适合于治疗人或动物中的细菌感染或用于消毒材料，特别是医用材料。
现在本发明通过代表目前优选的实施方案并构成本发明一部分的实施例进行举例说明，但是其不以任何方式限制本发明的范围，本发明开创性地通过共价组合至少一种抗生素和至少一种氨基喹啉而创造出新的一族活性化合物。
在实施例中，所有的百分比基于重量给出(除非另外指出)，温度是摄氏度，压力是大气压，除非另外指出。所用的化学产品是商购的，特别是来自Aldrich或Acros公司，除非另外指出。
实施例 下面的实施例1-4例示喹啉-青霉素的家族的杂化分子的制备 实施例1喹啉-青霉素，参考号PA 1007的制备 (2S，5R，6R)-6-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯。

1.1.1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶4-羧酸。
将4，7-二氯喹啉(17.4g，0.09mol)，isonipecotic酸(23.8g，0.18mol)和苯酚(46.3g，0.49mol)的混合物在120℃磁力搅拌下历经24小时加热。在回到室温后，用400ml的乙酸乙酯稀释所述反应介质，通过烧结玻璃进行过滤并用水洗涤得到的沉淀物。接着，通过在300ml的10％(w/v)含碳酸盐的水中热溶解(100℃)，并在0℃通过加入2M的盐酸水溶液直到pH 5进行沉淀将该沉淀物进行再结晶。将形成的沉淀物滤去，接着用水、丙酮和二乙醚连续洗涤，之后在真空下干燥。获得作为白色粉末的产物(18.4g，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3COOD)δppm2.11(2H，dd，J＝10.6Hz，J＝13.9Hz)，2.27(2H，d，J＝13.9Hz)，2.92(1H，m)，3.60(2H，dd，J＝10.6Hz，J＝13.4Hz)，4.20(2H，d，J＝13.4Hz)，7.19(1H，d，J＝7.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz)，8.10(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.72(1H，d，J＝7.0Hz).MS(IS＞0)m/z291.0(M+H+)。
1.2.(2S，5R，6R)-6-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-7-氧代4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰-氧基甲酯 将3.6mL的N-甲基吗啉(32.7mmol)加入“1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羧酸”(实施例1.1)(3.0g，10.3mmol)和“6-氨基青霉烷酸新戊酰氧基甲酯甲苯磺酸盐”POM-APA-Ts(按照R.-de-Vains等，Tetrahedron Lett.2001，42，7033-7036所述的方法进行制备)(5.2g，10.3mmol)在75mL DMF中的混合物中。将混悬液在磁力搅拌下达15分钟，之后加入活化剂

(5.4g，10.3mmol)。在室温持续进行磁力搅拌达24小时。接着，用100mL的二氯甲烷稀释反应介质，并用100ml的10％(w/v)含碳酸盐的水，用100ml的水2次和100ml的NaCl饱和水连续洗涤。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260AC.C 70-200μm，洗脱剂乙酸乙酯)纯化获得的油。蒸发在UV下揭示的按照TLC的最清晰的级分。在氯仿/正己烷再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1007(1.4g，23％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1786，1757，1681，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，s)，1.53(3H，s)，1.65(3H，s)，2.13(4H，m)，2.43(1H，m)，2.84(2H，dd，J＝11.4Hz，J＝12.3Hz)，3.60(2H，d，J＝12.3Hz)，4.44(1H，s)，5.58(1H，d，J＝4.0Hz)，5.75(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.7Hz)，5.77(1H，d，J＝5.7Hz)，5.88(1H，d，J＝5.7Hz)，6.57(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，d，J＝5.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.0Hz)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，8.69(1H，d，J＝5.1Hz).MS(IS＞0)m/z603.2(M+H+)。元素分析对于C29H35ClN4O6S·0.5H2O％理论值C 56.90，N 9.15；％实验值56.80，N 8.83。
实施例2喹啉-青霉素，参考号PA 1008的制备 (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-6-[3-(喹啉-8-基氨基)-丙酰基-氨基]-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
按照在实施例1.2中所述的方法，从4.3g的“3-(喹啉-8-基氨基)-丙酸”(19.9mmol)(按照Z.J.Beresnevicius等，Chem.Heterocycl.Comp.2000，36，432-438所述方法进行制备)，10.0g的POM-APA-Ts(19.9mmol)，6.5mL的N-甲基吗啉(59.1mmol)和10.3g的

(19.9mmol)制备PA1008。通过在硅胶上进行液相色谱法(SiO260A C.C 6-35μm，洗脱剂正己烷/乙酸乙酯55/45v/v)纯化和二乙醚/正己烷再结晶后，获得作为黄色粉末的PA 1008(2.3g，22％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1755，1667.1H NMR(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm1.16(9H，s)，1.37(6H，s)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，3.61(2H，m)，4.34(1H，s)，5.45(1H，d，J＝4.2Hz)，5.67(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，5.70(1H，d，J＝5.4Hz)，5.80(1H，d，J＝5.4Hz)，6.34(1H，宽s)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝8.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz)8.66(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.2Hz).MS(IS＞0)m/z529.2(M+H+).元素分析对于C26H32N4O6S％理论值C 59.07，N 10.60；％实验值59.19，N 10.50。
实施例3喹啉-青霉素，参考号PA 1012的制备 (2S，5R，6R)-6-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
3.1.(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙酸，参考号PA 1117. 通过对E.O.Titus et al.(J.Org.Chem.1948.13.61)所述方法的改进制备该化合物。将4，7-二氯喹啉(30.0g，0.15mol)，甘氨酸(25.0g，0.33mol)和苯酚(80.0g，0.85mol)的混合物在磁力搅拌下，在120℃加热24小时。在回到室温后，用1L的二乙醚稀释反应介质，并用1L的10％(w/v)含碳酸盐的水对其进行萃取。将热水相(100℃)通过Norit A活性炭过滤并接着在0℃将其用2M的盐酸水溶液调节到pH 5。将形成的沉淀物滤去并用水、丙酮和二乙醚连续进行洗涤，之后在真空下干燥。获得作为白色粉末的PA 1117(27.0g，75％)。
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm4.51(2H，s)，6.72(1H，d，J＝6.9Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝6.9Hz). 3.2.(2S，5R，6R)-6-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯 按照在实施例1.2中所述的方法，从1.3g的“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(实施例3.1)(5.6mmol)，2.8g的POM-APA-Ts(5.6mmol)，1.8mL的N-甲基吗啉(16.4mmol)和2.9g的

(5.6mmol)制备PA 1012。通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂乙酸乙酯/氯仿8/2v/v)纯化以及氯仿/正己烷再结晶后获得作为白色粉末的PA1012(0.3g，11％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1759，1669.1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，s)，1.39(3H，s)，1.44(3H，s)，4.04(2H，宽s)，4.39(1H，s)，5.57(1H，d，J＝4.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝9.0Hz)，5.75(1H，d，J＝5.4Hz)，5.85(1H，d，J＝5.4Hz)，6.21(1H，宽s)，6.29(1H，d，J＝6.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z549.2(M+H+).元素分析对于C25H29ClN4O6S·1.5H2O％理论值C 52.12，N 9.72；％实验值52.41，N 9.39。
实施例4喹啉-青霉素，参考号PA 1013的制备 (2S，5R，6R)-6-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
4.1.3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸. 该化合物通过W.J.Humphlett et al.(J.Am.Chem.Soc.1951，73，61)所述方法的改进，按照在实施例3.2中所述方法，并从25.1g的4，7-二氯喹啉(0.13mol)，23.6g的β-丙氨酸(0.26mol)和66.5g的苯酚(0.71mol)进行制备。获得作为白色粉末的产物(19.5g，62％)。
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.90(2H，t，J＝6.0Hz)，3.86(2H，t，J＝6.0Hz)，6.73(1H，d，J＝7.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz).4.2.(2S，5R，6R)-6-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯 按照在实施例1.2中所述方法从2.2g的“3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸”(实施例4.1)(8.0mmol)，4.1g的POM-APA-Ts(8.0mmol)，2.6mL的N-甲基吗啉(23.6mmol)和4.1g的

(8.0mmol)制备PA 1013。在数次氯仿/正己烷再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1013(1.2g，27％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1787，1760，1662.1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.48(3H，s)，1.53(3H，s)，2.73(2H，m)，3.69(2H，m)，4.42(1H，s)，5.55(1H，d，J＝4.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，5.77(1H，d，J＝5.7Hz)，5.87(1H，d，J＝5.7Hz)，6.37(1H，d，J＝5.4Hz)，6.75(1H，宽s)，7.37(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z563.3(M+H+).元素分析对于C26H31ClN4O6S·0.5H2O％理论值C 54.58，N 9.79；％实验值54.41，N 9.84。
实施例5到19氨基喹啉-头孢菌素家族的杂化分子的例示性制备 实施例5氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1046的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
5.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环-[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
将1-羟基苯并三唑HOBT(1.4g，10.4mmol)和N，N’-二环己基碳二酰亚胺DCC(2.1g，10.4mmol)连续加入“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(实施例3.1，PA 1117)(2.9g，10.0mmol)在80mL的DMF中的混悬液。将该混合物置于磁力搅拌下30分钟，之后加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(按照R.G.Micetich et al.Synthesis 1985，6-7，693-695所述方法进行制备)(6.1g，10.0mmol)，随后加入三乙胺(2.7mL，20.0mmol)。在室温，持续磁力搅拌达24小时。接着，用400ml的乙酸乙酯稀释反应介质，接着进行过滤。用400ml的10％(w/v)含碳酸盐的水，400ml的水2次和400ml的以NaCl饱和的水连续洗涤所述滤液。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。通过在硅胶(SiO260A C.C 6-35μm，洗脱剂二氯甲烷/乙醇90/10v/v)上的液相色谱法纯化所获得的油。蒸发在UV下揭示的按照TLC的最清晰的级分。获得作为橙色粉末(3.2g，48％)的作为Δ2/Δ337/63的混合物的偶联产物，将其原样用在下列步骤中。
5.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 于0℃，将3-氯过苯甲酸(2.6g，15.1mmol)在250mL的二氯甲烷中的溶液逐滴历经3小时加入实施例5.1的Δ2/Δ3混合物(5.1g，7.8mmol)在200mL的二氯甲烷的溶液中。接着，用400ml的5％(w/v)含碳酸盐的水和250ml的6％(w/v)的亚硫酸钠水溶液的混合物洗涤反应介质。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。在磁力搅拌下，用乙酸乙酯洗涤获得的粉末达30分钟，过滤，用二乙醚进行洗涤并在真空下干燥。获得作为黄色粉末的氧化产物(4.0g，76％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1788，1738，1663.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，3.60(1H，d，J＝18.9Hz)，3.93(1H，d，J＝18.9Hz)，4.11(2H，m)，4.58(1H，d，J＝13.2Hz)，4.95(1H，d，J＝4.5Hz)，5.02(1H，d，J＝13.2Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，6.39(1H，d，J＝5.4Hz)，6.94(1H，s)，7.28-7.52(11H，m)，7.83(2H，宽s)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z673.1(M+H+). 5.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 将1.1mL的三氯膦(12.6mmol)在-20℃，在氩气下，逐滴加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例5.2)(3.8g，5.6mmol)在40mL的无水DMF的溶液中。将反应产物在-20℃置于磁力搅拌下达1小时。接着，用150mL的二氯甲烷稀释反应介质，并用2次150ml的水和150ml的以NaCl饱和的水将其进行连续洗涤。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为米色粉末的产物(1.7g，46％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1785，1735，1689.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，3.56(1H，d，J＝18.3Hz)，3.69(1H，d，J＝18.3Hz)，4.37(2H，m)，4.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.2Hz)，5.16(1H，d，J＝5.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.4Hz)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.93(1H，s)，7.27-7.49(10H，m)，7.82(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，8.57(1H，d，J＝9.0Hz)，8.61(1H，d，J＝7.2Hz)，9.38(1H，d，J＝8.4Hz)，9.74(1H，宽s).MS(IS＞0)m/z657.2(M+H+). 5.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 在0℃，在氩气下，将0.8ml的茴香醚(7.5mmol)，随后1.4ml的逐滴注射的三氟乙酸(19.0mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(1.3g，1.9mmol)(实施例5.3)在15mL的无水二氯甲烷的溶液中。将反应产物在室温，置于磁力搅拌下达1小时30分钟。通过加入二乙醚沉淀作为三氟甲磺酸盐的产物，并将其滤去。用水、乙醇和二乙醚来洗涤获得的粉末，之后将其在真空下干燥。获得作为浅米色粉末的PA 1046(0.5g，54％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1760，1664.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，3.22(1H，d，J＝17.6Hz)，3.47(1H，d，J＝17.6Hz)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(1H，d，J＝12.0Hz)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，4.99(1H，d，J＝12.0Hz)，5.51(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz)，6.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝9.2Hz)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz)，9.11(1H，d，J＝8.4Hz).MS(IS＞0)m/z491.2(M+H+).元素分析对于C21H19ClN4O6S·2H2O％理论值C 47.86，N 10.63；％实验值47.96.，N 10.36。
实施例6氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1089的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐
将0.8ml的5M HCl在2-丙醇(4.0mmol)中的溶液，在0℃逐滴加入PA 1046(实施例5.4)(0.5g，1.0mmol)在40ml的1/1v/v氯仿/乙醇混合物的溶液中。于0℃磁力搅拌30分钟后，使用二乙醚来沉淀产物。滤去沉淀物，将其用冷乙醇，接着用二乙醚来洗涤，并在真空下干燥。获得作为浅米色粉末的PA 1089(0.4g，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.50(1H，d，J＝18.3Hz)，3.65(1H，d，J＝18.3Hz)，4.36(2H，m)，4.70(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.8Hz)，5.74(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝7.8Hz)，6.71(1H，d，J＝6.6Hz)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，s)，8.52(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝6.6Hz)，9.33(1H，d，J＝7.8Hz)，9.58(1H，宽s)13.80(1H，宽s).元素分析对于C21H19ClN4O6S·HCl·1.5H2O％理论值.C 45.49，N 10.11；％实验值45.43，N 10.05。
实施例7氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1088的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐.
在0℃，在氩气下，将1.2ml的茴香醚(10.7mmol)，随后2.0ml的逐滴注射的三氟乙酸(27.0mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例5.3)(1.8g，2.7mmol)在20mL的无水二氯甲烷的溶液中。在室温，将所述反应产物置于磁力搅拌下达1小时30分钟。通过加入二乙醚沉淀作为其三氟甲磺酸盐的产物，接着过滤并用二氯甲烷洗涤。将获得的粉末置于在20ml的1/1v/v氯仿/乙醇混合物中的混悬液，并冷却到0℃。连续地，将1.4ml的NH3在2-丙醇(2.7mmol)中的2M溶液加入该混悬液中，将其在搅拌下放置15分钟，接着加入1.1ml的5N盐酸在2-丙醇(4.0mmol)中的溶液并将混合物搅拌30分钟。接着，使用二乙醚沉淀所述产物。滤去所述沉淀物，用氯仿、用乙醇并接着用二乙醚洗涤，在真空下干燥。获得作为浅黄色粉末的PA 1088(0.5g，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.62(1H，d，J＝18.4Hz)，3.89(1H，d，J＝18.4Hz)，4.41(2H，m)，4.61(1H，d，J＝12.9Hz)，4.92(1H，d，J＝4.0Hz)，5.20(1H，d，J＝12.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝8.2Hz)，6.73(1H，d，J＝6.5Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.55(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝6.5Hz)，8.65(1H，d，J＝8.2Hz)，9.56(1H，宽s)，13.76(宽s).MS(IS＞0)m/z507.2(M-Cl)+.元素分析对于C21H19ClN4O7S·HCl·2H2O％理论值.C 43.53，N 9.67；％实验值43.51，N 9.59。
实施例8氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1092的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
于室温，将PA 1088(实施例7)(0.5g，0.8mmol)的混悬液在磁力搅拌下，在40ml的水中和室温下进行去质子化达30分钟。过滤产物，用乙醇并接着用二乙醚洗涤，在真空下干燥。获得作为浅黄色粉末的PA 1092(0.2g，31％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.00(3H，s)，3.55(1H，d，J＝18.2Hz)，3.85(1H，d，J＝18.2Hz)，4.20(2H，m)，4.57(1H，d，J＝12.5Hz)，4.88(1H，宽s)，5.18(1H，d，J＝12.5Hz)，5.89(1H，宽s)，6.51(1H，宽s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，s)，8.29-8.50(4H，m).元素分析对于C21H19ClN4O7S·3.5H2O％理论值.C 44.25，N 9.83；％实验值44.21，N 9.57。
实施例9氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1037的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
9.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰基-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰基-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物。
偶联产物按照在实施例5.1中所述方法，从5.7g的“3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酸”(实施例4.1)(19.8mmol)，2.8g的HOBT(20.7mmol)，4.3g的DCC(20.7mmol)，8.7g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(19.8mmol)和2.8mL的三乙胺(19.8mmol)进行制备。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂乙酸乙酯/乙醇90/10v/v以去除杂质并接着用乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90/5/5v/v/v)的纯化后获得该偶联产物，其以作为Δ2/Δ320/80混合物的橙色粉末(6.1g，46％)存在。将其原样用在下列步骤中。
9.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述方法，从6.4g的实施例9.1的Δ2/Δ3混合物(9.5mmol)和3.3g的3-氯过苯甲酸(19.0mmol)进行氧化反应。获得作为黄色粉末的产物(4.9g，75％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1788，1733，1647.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.98(3H，s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65(1H，d，J＝18.7Hz)，3.96(1H，d，J＝18.7Hz)，4.62(1H，d，J＝13.4Hz)，4.97(1H，d，J＝4.8Hz)，5.08(1H，d，J＝13.4Hz)，5.98(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.2Hz)，6.55(1H，d，J＝5.5Hz)，6.96(1H，s)，7.26-7.46(9H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝9.0Hz)，7.53(2H，d，J＝7.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，8.43(1H，d，J＝5.5Hz)，8.50(1H，d，J＝8.2Hz).MS(IS＞0)m/z687.3(M+H+). 9.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述方法，从5.6g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例9.2)(8.2mmol)和1.6mL的三氯膦(18.3mmol)进行还原反应。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为米色粉末的产物(5.0g，91％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1783，1738，1679.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，2.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.48(1H，d，J＝18.3Hz)，3.64(1H，d，J＝18.3Hz)，3.78(2H，q，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝13.0Hz)，4.85(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝4.9Hz)，5.81(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(1H，s)，7.29-7.49(10H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.1Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.58(1H，d，J＝7.2Hz)，8.62(1H，d，J＝9.1Hz)，9.10(1H，d，J＝8.3Hz)，9.54(1H，t，J＝6.8Hz).MS(IS＞0)m/z671.2(M+H+). 9.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法，从3.0g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例9.3)(4.5mmol)，2.0ml的茴香醚(18.4mmol)和3.3ml的三氟乙酸(45.0mmol)进行去保护反应。在通过在5％(w/v)的含碳酸氢盐的水中溶解并在0℃用2M的HCl水溶液调节到pH 6进行沉淀的再结晶后，获得作为原色的粉末的PA 1037(0.6g，27％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1773，1753，1653.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.02(3H，s)，2.68(2H，t，J＝6.7Hz)，3.39(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，3.71(2H，m)，4.68(1H，d，J＝12.7Hz)，5.00(1H，d，J＝12.7Hz)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.70(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝6.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.1Hz)，7.96(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，d，J＝9.1Hz)，8.54(1H，d，J＝6.8Hz)，8.94(1H，宽s)，9.06(1H，d，J＝8.2Hz).MS(IS＞0)m/z505.0(M+H+).元素分析对于C22H21ClN4O6S·3H2O％理论值.C 47.27，N 10.02；％实验值47.34，N 9.93. 实施例10氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1063的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
按照在实施例5.4中所述的方法，用0.7ml的茴香醚(6.2mmol)和1.2ml的三氟乙酸(15.5mmol)进行“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉4-基氨基)-丙酰-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例9.2)(1.1g，1.6mmol)的去保护获得PA1063。获得作为原色粉末的PA 1063(0.6g，27％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1774，1732，1647.1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，2.71(2H，宽s)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.59(2H，宽s)，3.78(1H，d，J＝18.6Hz)，4.59(1H，d，J＝12.9Hz)，4.85(1H，宽s)，5.21(1H，d，J＝12.9Hz)，5.79(1H，宽s)，6.67(1H，宽s)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.11(1H，宽s)，8.33-8.46(3H，m).MS(IS＞0)m/z521.1(M+H+). 实施例11氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1082的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐.
按照在实施例6中所述的方法，从0.7g的PA 1063(实施例10)(1.4mmol)和0.5ml的HCl在2-丙醇(4.0mmol)中的5M溶液制备PA 1082。获得作为原色粉末的PA 1082(0.4g，55％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.02(3H，s)，2.76(2H，m)3.60(1H，d，J＝18.6Hz)，3.76(2H，m)，3.85(1H，d，J＝18.6Hz)，4.58(1H，d，J＝13.1Hz)，4.89(1H，d，J＝4.2Hz)，5.20(1H，d，J＝13.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s)，8.55(3H，m)，9.43(1H，宽s)，14.04(宽s).MS(IS＞0)m/z521.1(M-Cl)+.元素分析对于C22H21ClN4O7S·HCl·1.5H2O·0.1Et2O％理论值.C 44.77，N9.32；％实验值44.83，N 9.25。
实施例12氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1053的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
12.1.4-(7-氯-喹啉-4-基)-丁酸. 按照在实施例1.1中所述的方法，从30.0g的4，7-二氯喹啉(0.15mol)，32.8g的4-氨基丁酸(0.32mol)和77.0g的苯酚(0.82mol)制备该化合物。获得作为白色粉末的产物(32.7g，82％)。
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.23(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，3.71(2H，t，J＝6.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz). 12.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物. 按照在实施例5.1中所述的方法从7.8g的“4-(7-氯-喹啉-4-基)-丁酸”(实施例12.1)(24.5mmol)，3.5g的HOBT(25.7mmol)，5.3g的DCC(25.7mmol)，15.1g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(24.5mmol)和6.9mL的三乙胺(49.5mmol)制备偶联产物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90/9/1v/v/v)进行纯化后，获得作为Δ2/Δ322/78混合物，以橙色粉末形式存在的偶联产物(3.3g，20％)。将其原样用在下列步骤中。
12.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述的方法，从3.3g的实施例12.2的Δ2/Δ3混合物(4.8mmol)和1.7g的3-氯过苯甲酸(9.6mmol)进行氧化反应。获得作为橙黄色粉末的产物(2.5g，74％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1791，1735，1655.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.01(3H，s)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，3.33(2H，m)，3.65(1H，d，J＝18.9Hz)，3.96(1H，d，J＝18.9Hz)，4.61(1H，d，J＝13.2Hz)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.07(1H，d，J＝13.2Hz)，5.95(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝5.7Hz)，6.95(1H，s)，7.27-7.54(11H，m)，7.66(1H，宽s)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.30(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1H，d，J＝5.7Hz).MS(IS＞0)m/z701.3(M+H+).12.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述的方法，从2.9g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例12.3)(4.1mmol)和0.8mL的三氯膦(9.1mmol)进行还原反应。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为米色粉末的产物(2.5g，89％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1730，1661.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.96(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，m)，3.53(1H，d，J＝18.6Hz)，3.67(1H，d，J＝18.6Hz)，4.62(1H，d，J＝12.9Hz)，4.86(1H，d，J＝12.9Hz)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.79(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝6.9Hz)，6.92(1H，s)，7.28-7.49(10H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)，8.63(1H，d，J＝9.0Hz)，8.97(1H，d，J＝8.1Hz)，9.56(1H，宽s).MS(IS＞0)m/z685.2(M+H+). 12.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法，从0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例12.4)(1.2mmol)，0.5ml的茴香醚(4.8mmol)和0.9ml的三氟乙酸(12.1mmol)进行去保护反应。在通过在5％(w/v)的含碳酸氢盐的水中溶解并在0℃用2M HCl水溶液调节到pH 6进行沉淀的再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1053(0.3g，35％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1769，1737，1653.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.91(2H，m)，2.02(3H，s)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，3.41(2H，m)，3.44(1H，d，J＝18.3Hz)，3.61(1H，d，J＝18.3Hz)，4.69(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.68(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.1Hz)，6.73(1H，d，J＝6.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，s)，8.41(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(2H，宽m)，8.90(1H，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z519.2(M+H+).元素分析对于C23H23ClN4O6S·2H2O％理论值.C 49.77，N10.10；％实验值49.79，N 9.74. 实施例13氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1054的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸.
13.1.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉4-基)-哌啶4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物. 将2.1mL的N-甲基吗啉(19.4mmol)加入1-(7-氯-喹啉4-基)-哌啶-4-羧酸”(实施例1.1)(1.2g，3.9mmol)和“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(2.4g，3.9mmol)在40mL的DMF的混合物中。将混悬液磁力搅拌15分钟，之后加入

活化剂(2.0g，3.9mmol)。在室温持续磁力搅拌达24小时。接着，用50mL的二氯甲烷稀释反应介质，并接着用50ml的5％(w/v)含碳酸盐的水，2次50ml的水和50ml以NaCl饱和的水进行连续洗涤。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。获得作为Δ2/Δ332/68混合物，以橙色粉末形式存在的偶联产物(2.5g，90％)。将其原样用在下列步骤中。
13.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 于0℃，将3-氯过苯甲酸(4.9g，28.4mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液经3小时逐滴加入来自实施例13.1的Δ2/Δ3混合物(10.1g，14.2mmol)在100mL的二氯甲烷中的溶液。接着，用100ml的5％(w/v)含碳酸氢盐的水和100ml的5％(w/v)亚硫酸钠水溶液的混合物洗涤反应介质。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。接着，通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂二氯甲烷/乙醇90/10v/v)来纯化所述产物。蒸发在UV下揭示的按照TLC的最清晰的级分。获得作为原色粉末的产物(4.0g，38％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1787，1733，1653.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.05(3H，s)，2.10(4H，m)，2.50(1H，m)，2.87(2H，m)，3.28(1H，d，J＝19.2Hz)，3.88(1H，d，J＝19.2Hz)，3.63(2H，d，J＝12.0Hz)，4.56(1H，d，J＝4.8Hz)，4.78(1H，d，J＝14.4Hz)，5.32(1H，d，J＝14.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz)，6.83(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，s)，6.97(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27-7.49(11H，m)，7.92(1H，d，J＝9.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz).MS(IS＞0)m/z727.3(M+H+). 13.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 在-20℃，在氩气下，将0.2mL的三氯膦(1.9mmol)逐滴加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例13.2)(0.6g，0.9mmol)在6mL的无水DMF的溶液中。在-20℃，将反应产物进行磁力搅拌达1小时。接着，用20mL的二氯甲烷来稀释反应介质，接着用2次20ml的水和20ml的以NaCl饱和的水将其连续洗涤。将有机相通过硫酸镁进行干燥，过滤并接着进行蒸发。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为原色粉末的产物(0.5g，83％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1783，1732，1672.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.02(3H，s)，2.11-2.23(4H，m)，3.07(1H，m)，3.20(1H，d，J＝18.8Hz)，3.45(2H，m)，3.50(1H，d，J＝18.8Hz)，4.02(2H，m)，4.48(1H，d，J＝14.1Hz)，4.95(1H，d，J＝14.1Hz)，4.99(1H，d，J＝4.9Hz)，5.94(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝8.5Hz)，6.48(1H，d，J＝6.7Hz)，6.82(1H，s)，7.30-7.55(12H，m)，7.91(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.33(1H，d，J＝6.7Hz)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz).SM(IS＞0)m/z711.2(M+H+). 13.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 在0℃，在氩气下，将0.3ml的茴香醚(2.5mmol)，随后0.5ml的逐滴注射的三氟乙酸(6.3mmol)加入“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(0.5g，0.6mmol)(实施例13.3)在10mL的无水二氯甲烷中的溶液中。将反应产物在室温，磁力搅拌达1小时30分钟。通过加入二乙醚来沉淀作为三氟甲磺酸盐的产物，并将其进行过滤。用水、丙酮、二乙醚来洗涤获得的粉末，之后在真空下干燥。获得作为原色粉末的PA 1054(0.2g，44％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1763，1737，1648.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm1.86-1.98(4H，m)，2.02(3H，s)，2.58(1H，m)，2.85(2H，m)，3.30(1H，d，J＝17.2Hz)，3.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.56(2H，m)，4.75(1H，d，J＝12.4Hz)，5.01(1H，d，J＝12.4Hz)，5.03(1H，d，J＝4.4Hz)，6.03(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝5.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，d，J＝5.0Hz)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz).MS(IS＞0)m/z545.2(M+H+). 实施例14氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1074的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐.
于0℃，将0.2ml的5M的HCl在2-丙醇(1.0mmol)中的溶液逐滴加入PA 1054(实施例13.4)(0.5g，0.8mmol)在40ml的氯仿/乙醇1/1v/v的混合物的溶液中。在0℃磁力搅拌20分钟后，使用二乙醚沉淀所述产物。滤去沉淀物，并用冷丙酮接着用二乙醚洗涤，在真空下干燥。获得作为原色粉末的PA 1074(0.3g，54％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1779，1736，1668.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.79-1.99(4H，m)，2.03(3H，s)，2.74(1H，m)，3.43(2H，m)，3.55(1H，d，J＝18.3Hz)，3.64(1H，d，J＝18.3Hz)，4.12(2H，d，J＝12.6Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，5.00(1H，d，J＝12.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.69(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65(1H，d，J＝7.2Hz)，8.98(1H，d，J＝8.1Hz).MS(IS＞0)m/z545.2(M+H+).元素分析对于C25H25ClN4O6S·HCl·2.5H2O％理论值.C 47.92，N 8.94；％实验值47.89，N 8.92. 实施例15氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1100的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
15.1.(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸. 按照在实施例1.1中所述的方法，从在150℃被加热24小时的2.5g的4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(10.8mmol)，1.8g的甘氨酸(23.7mmol)和5.7g的苯酚(60.4mmol)的混合物制备该化合物。获得作为白色粉末的产物(1.8g，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.83(1H，t，J＝6.0Hz)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz)，8.43(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝5.4Hz). 15.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物. 按照在实施例13.1中所述的方法从0.7g的“(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(实施例15.1)(2.6mmol)，1.6g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(2.6mmol)，1.4mL的N-甲基吗啉(13.0mmol)和1.3g的

(2.6mmol)制备偶联产物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260AC.C 6-35μm，洗脱剂乙酸乙酯/三乙胺/乙醇96/3/1v/v/v)进行纯化后，获得作为浅米色粉末，作为Δ2/Δ331/69混合物的偶联产物(0.6g，32％)。将其原样用在下列步骤中。
15.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述的方法从0.6g的来自实施例15.2的Δ2/Δ3混合物(0.8mmol)和0.3g的3-氯过苯甲酸(1.7mmol)进行氧化反应。获得作为黄色粉末的产物(0.5g，91％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1786，1734，1668.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，3.60(1H，d，J＝18.6Hz)，3.93(1H，d，J＝18.6Hz)，4.15(2H，m)，4.57(1H，d，J＝13.5Hz)，4.95(1H，d，J＝4.8Hz)，5.02(1H，d，J＝13.5Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝9.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，6.94(1H，s)，7.26-7.52(10H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz)，8.01(1H，宽s)，8.13(1H，d，J＝1.5Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝8.7Hz)，8.56(1H，d，J＝5.4Hz).MS(IS＞0)m/z707.2(M+H+). 15.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述的方法，从0.4g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例15.3)(0.6mmol)和0.1mL的三氯膦(1.3mmol)进行还原反应。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为米色粉末的产物(0.2g，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，3.35(2H，m)，4.37(2H，m)，4.64(1H，d，J＝12.9Hz)，4.93(1H，宽s)，4.96(1H d，J＝12.9Hz)，5.78(1H，宽s)，6.55(1H，宽s)，6.87(1H，s)，7.25-7.43(10H，m)，7.62(1H，宽s)，8.29(1H，宽s)，8.39(1H，宽s)，8.56(1H，宽s)，8.93(1H，宽s)，9.32(1H，宽s). 15.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法，从0.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例15.4)(0.3mmol)，0.1ml的茴香醚(1.3mmol)和0.2ml的三氟乙酸(3.2mmol)进行去保护反应。在用水、乙腈和二乙醚连续洗涤后，获得作为黄色粉末的PA 1100(0.1g，54％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1772，1734，1674.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.03(3H，s)，3.49(1H，d，J＝18.0Hz)，3.63(1H，d，J＝18.0Hz)，4.17(2H，d，J＝5.7Hz)，4.69(1H，d，J＝12.8Hz)，5.00(1H，d，J＝12.8Hz)，5.11(1H，d，J＝4.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.83(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，s)，8.43(1H，宽s)，8.51(1H，d，J＝9.0Hz)，8.58(1H，宽s)，9.25(1H，d，J＝8.4Hz).MS(IS＞0)m/z525.3(M+H+).元素分析对于C22H19F3N4O6S·3.5H2O％理论值.C 44.97，N 9.54；％实验值44.94，N 9.15. 实施例16氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1101的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
16.1.(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸 按照在实施例1.1中所述的方法，从在150℃加热24小时的4.8g的4-氯-喹哪啶(27.3mmol)，4.5g的甘氨酸(60.0mmol)和14.6g的苯酚(155.0mmol)的混合物来制备该化合物。获得作为白色粉末的产物(3.8g，64％)。
1H NMR(300MHz，CF3COOD)δppm2.60(3H，s)，4.37(2H，s)，6.42(1H，s)，7.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.95(1H，d，J＝8.7Hz). 16.2.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物. 按照在实施例13.1中所述的方法，从0.7g的“(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酸”(实施例16.1)(3.5mmol)，2.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(3.5mmol)，1.9mL的N-甲基吗啉(17.5mmol)和1.8g的

(3.5mmol)制备偶联产物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C6-35μm，洗脱剂乙酸乙酯/三乙胺/乙醇95/3/2v/v/v)进行纯化后，获得作为橙色粉末(1.3g，58％)，作为Δ2/Δ321/79混合物的偶联产物。将其原样用在下面的步骤中。
16.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述的方法，从1.3g的实施例16.2的Δ2/Δ3混合物(2.0mmol)和0.7g的3-氯过苯甲酸(4.0mmol)进行氧化反应。获得作为橙色粉末的产物(1.1g，83％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1792，1734，1652.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.95(3H，s)，2.52(3H，s)，3.62(1H，d，J＝18.9Hz)，3.95(1H，d，J＝18.9Hz)，4.13(2H，m)，4.58(1H，d，J＝13.5Hz)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.03(1H，d，J＝13.5Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz)，6.34(1H，s)，6.94(1H，s)，7.26-7.54(11H，m)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，8.42(1H，d，J＝8.7Hz).MS(IS＞0)m/z653.2(M+H+). 16.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述的方法，从2.3g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例16.3)(3.5mmol)和0.7mL的三氯膦(7.8mmol)进行还原反应。在二氯甲烷/二乙醚再结晶后，获得作为米色粉末的产物(1.8g，82％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1784，1733，1639.1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.96(3H，s)，2.73(3H，s)，3.58(1H，d，J＝18.3Hz)，3.70(1H，d，J＝18.3Hz)，4.33(2H，m)，4.63(1H，d，J＝12.9Hz)，4.87(1H，d，J＝12.9Hz)，5.19(1H，d，J＝5.1Hz)，5.85(1H，dd，J＝5.1Hz，J＝8.1Hz)，6.61(1H，s)，6.93(1H，s)，7.28-7.50(10H，m)，7.70(1H，m)，7.94(2H，m)，8.46(1H，d，J＝8.7Hz)，9.37(1H，d，J＝8.1Hz)，9.42(1H，t，d，J＝6.0Hz).MS(IS＞0)m/z637.2(M+H+). 16.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法，从0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例16.4)(1.2mmol)，0.5ml的茴香醚(4.9mmol)和0.9ml的三氟乙酸(12.4mmol)进行去保护反应。在用水、丙酮和二乙醚连续洗涤后，获得作为黄色粉末的PA 1101(0.2g，27％)。
IR(KBr)cm-1(C＝O)1772，1736，1652.1H NMR(400MHz，DMSO)δppm2.01(3H，s)，2.59(3H，s)，3.38(1H，d，J＝17.6Hz)，3.58(1H，d，J＝17.6Hz)，4.21(2H，m)，4.74(1H，d，J＝12.4Hz)，5.01(1H，d，J＝12.4Hz)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝8.0Hz)，6.46(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.4Hz)，7.80(1H，t，J＝7.5Hz)，7.89(1H，d大，J＝7.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)，8.77(1H，宽s)，9.26(1H，d，J＝8.0Hz).MS(IS＞0)m/z471.2(M+H+).元素分析对于C22H22N4O6S·2.5H2O％理论值.C 51.25，N10.87；％实验值51.00，N 10.79. 实施例17氨基喹啉-头孢菌素，参考号P4 1191的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-吗啉-4-基-喹啉-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
17.14-氯-喹啉-2-羧酸乙酯. 将“4-羟基-喹啉-2-羧酸乙酯”(10.0g，46.0mmol)和“氯氧化磷”(43mL，460.0mmol)的混合物加热以回流2.5小时。在回到室温后，将混合物通过管到管浓缩到干燥，之后缓慢加入26mL的水，接着加入44mL的28％的氨水。接着，用500mL的煮沸的乙酸乙酯萃取所述产物。将有机相蒸发到干燥。在甲醇/水混合物中再结晶一次后，获得作为白色粉末的产物(9.3g，86％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，4.55(2H，q，J＝7.0Hz)，7.74(1H，dt，J＝1.1Hz，J＝6.3Hz)，7.84(1H，dt，J＝1.4Hz，J＝7.0Hz)，8，25(1H，s)，8.30(1H，m)，8.34(1H，m).MS(IS＞0)m/z235.9(M+H+). 17.2.吗啉-4-基-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)-甲烷酮. 在氩气下，将“4-氯-喹啉-2-羧酸乙酯”(实施例17.1)(4.5g，19mmol)和吗啉(16mL，190.0mmol)的混合物回流加热达16小时。接着，用200mL的二氯甲烷稀释反应介质，并用200mL的水连续洗涤3次，接着用200mL的饱和的NaCl水溶液进行洗涤。通过硫酸镁干燥有机相，将其过滤并在真空下干燥。获得作为白色粉末的产物(5.5g，88％)。
1H NMR(250MHz，CDCL3)δppm3.30(4H，s)，3.74(4H，d，J＝2.9Hz)，3.86(4H，s)，3.99(4H，t，J＝4.3Hz)，7.20(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.71(1H，t，J＝7.1)，8.00(1H，m)，8.04(1H，m).MS(IS＞0)m/z328.0(M+H+). 17.3.4-吗啉-4-基-喹啉-2-羧酸. 将2.7M的氢氧化钠水溶液(160.0mmol)加入“吗啉-4基-(4-吗啉-4-基-喹啉-2-基)甲烷酮”(实施例17.2)(5.2g，16.0mmol)在60mL乙醇中的溶液。将介质放置15小时，伴随磁力搅拌。过滤得到的白色沉淀物并在真空下干燥(3.1g，75％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3，15(4H，t，J＝4.1Hz)，3.88(4H，t，J＝4.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.1Hz)，7.65(1H，t，J＝7.16Hz)，7.66(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz). 17.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉4基喹啉2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物 按照在实施例13.1中所述的方法，从3.2g的“4-吗啉-4-基喹啉-2-羧酸”(实施例17.3)(12.4mmol)，7.5g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(12.4mmol)，4.0mL N-甲基吗啉(37.2mmol)和6.4g的PyBOP(12.4mmol)制备偶联产物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯80/20v/v)纯化后获得作为橙色粉末(3.7g，45％)，作为Δ2/Δ323/77混合物的偶联产物，将其原样用在下列步骤中。
17.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述的方法从3.2g的实施例17.4的Δ2/Δ3混合物(4.8mmol)和2.2g的3-氯过苯甲酸(13.0mmol)进行氧化反应。通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260A C.C 70-200μm，洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯80/20(v/v)纯化作为黄色粉末的产物(1.1g，33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.00(3H，s)，3.25(1H，d，J＝18.9Hz)，3.33(4H，t，J＝4.8Hz)，3.90(1H，d，J＝18.9Hz)，4.00(4H，t，J＝4.5Hz)，4.64(1H，d，J＝4.8Hz)，4.82(1H，d，J＝14.1Hz)，5.35(1H，d，J＝14.1Hz)，6.35(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝4.8Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.37(10H，m)，7.51(1H，s)，7.52(1H，m)，7.75(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，9.37(1H，d，J＝10.5Hz). 17.6.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述的方法，从0.8g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例17.5)(1.1mmol)和0.2mL的三氯膦(2.4mmol)进行还原反应。在溶解于二氯甲烷并添加二乙醚直到产物从溶液中出现后，获得作为棕色的油的产物。去除上清液，并在真空下干燥所述油(0.7g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.04(3H，s)，3.32(4H，t，J＝4.1Hz)，3.42(1H，d，J＝15.9Hz)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.98(4H，t，J＝4.7Hz)，4.82(1H，d，J＝13.5Hz)，5.05(1H，d，J＝13.5Hz)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，6.07(1H，m)，6.98(1H，s)，7.27-7.33(10H，m)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，7.71(1H，m)，7.73(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.20(1H，m). 17.7.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法从0.7g的“(6R-7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-吗啉-4基-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例17.6)(1.0mmol)，0.4mL的茴香醚(4.0mmol)和0.7mL的三氟乙酸(10.0mmol)进行去保护反应。将己烷添加到反应介质中导致油的形成。去除上清液，并用冷水研磨所述油直到获得黄色的沉淀物，将其过滤，用己烷接着用醚洗涤，在真空下干燥。获得作为黄色粉末的PA 1191(10mg，2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.04(3H，s)，3.30(4H，m)，3.55(1H，d，J＝18.2Hz)，3.69(1H，d，J＝18.1Hz)，3.90(4H，s)，4.70(1H，d，J＝12.8Hz)，5.03(1H，d，J＝120.Hz)，5.27(1H，d，J＝4.9Hz)，5.95(1H，m)，7.59(1H，s)，7.67(1H，t，J＝7.4Hz)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，8.11(2H，d，J＝8.2Hz)，9.23(1H，d，J＝9.2Hz).MS(IS＞0)m/z513.4(M+H+).元素分析对于C24H24N4O7S·0.25AcOEt 0.8H2O％理论值.C 54.69，N 10.21；％实验值54.64，N 10.17. 实施例18氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA 1192的制备 (6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基)8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯2-羧酸.
18.1.4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺. 按照在实施例17.2中所述的方法，从1.5g的“4-氯-喹啉-2-羧酸乙基酯”(实施例17.1)(6.4mmol)和9mL的N，N-二乙基乙二胺(64.0mmol)制备该化合物。获得作为棕色的油的产物(2.6g，100％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm1.06(12H，m)，2.61(8H，m)，2.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34(2H，dd，J＝10.3Hz，J＝4.7Hz)，3.52(2H，dd，J＝13.0Hz，J＝6.5Hz)，6.21(1H，s)，7.31(1H，s)，7.44(1H，t，J＝6.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，s). 18.2.4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸. 按照在实施例17.3中所述的方法，从3.3g的“4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺”(实施例18.1)(8.6mmol)和34mL的2.5M氢氧化钠水溶液(86mmol)制备该产物。回流加热维持10天。回到室温后，用100mL的乙醇和100mL的水稀释反应介质，接着用200mL的二氯甲烷洗涤它。然后，在0℃用1N HCl水溶液将水相的pH调节到7。蒸发水相到干燥，并伴随搅拌用40mL的DMF萃取产物。过滤混悬液，并在真空下蒸发滤液到干燥。获得作为橙色的油的产物(2.5g，100％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm1.24(6H，t，J＝7.0Hz)，3.22(4H，q，J＝6.6Hz)，3.49(2H，m)，4.02(2H，m)，7.29(1H，s)，7.65(1H，m)，7.92(1H，t，J＝10.6Hz)，8.31(1H，d，J＝8.5Hz)，8.82(1H，d，J＝8.5Hz)，9.63(1H，s). 18.3.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基}-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯Δ2/Δ3的混合物 按照在实施例13.1中所述的方法，从1.6g的“4-(2-二乙基氨基-乙基(氨基)-喹啉-2-羧酸”(实施例18.2)(3.2mmol)，2.0g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-氨基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯对甲苯磺酸”(3.2mmol)，1mL的N-甲基吗啉(10.0mmol)和1.7g的PyBOP(3.2mmol)制备偶联产物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO260AC.C 70-200μm，洗脱剂二氯甲烷/乙醇90/10v/v)进行纯化后获得作为橙色的油(1.1g，52％)，作为Δ2/Δ345/55的混合物的偶联产物，将其原样用在下列步骤中。
18.4.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基)-氨基}-5，8-氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.2中所述的方法，从1.1g的实施例18.3的Δ2/Δ3混合物(1.6mmol)和0.7g的3-氯过苯甲酸(4.1mmol)进行氧化反应。在二氯甲烷/醚再结晶后，获得作为橙色粉末(0.5g，39％)的氧化产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，)δppm1.37(6H，q，J＝3.3Hz)，2.07(3H，s)，3.26(1H，d，J＝18.3Hz)，3.45(4H，t，J＝6.3Hz)，3.57(1H，d，J＝16.8Hz)，3.70(2H，m)，3.88(2H，m)，4.62(1H，d，J＝3.6HZ)，4.78(1H，d，J＝13.8Hz)，5.35(1H，d，J＝14.1Hz)，6.34(1H，dd，J＝10.2Hz，J＝5.1Hz)，7.01(1H，s)，7.15-7.43(12H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.96(2H，m)，9.47(2H，d，J＝10.8Hz). 18.5.(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 按照在实施例5.3中所述的方法，从0.5g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(4-二乙基氨基-喹啉-2-羰基)-氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例18.4)(0.6mmol)和0.1mL的三氯膦(1.4mmol)进行还原反应。在二氯甲烷/醚再结晶后，获得作为橙色的油的还原产物(0.2g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.24(6H，s)，1.98(3H，s)，3.24(4H，s)，3.42(2H，d，J＝1.2Hz)，3.63(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(1H，d，J＝16.5Hz)，3.84(1H，s)，4.68(1H，d，J＝13.5Hz)，4.90(1H，d，J＝12.9Hz)，5.33(1H，d，J＝4.2Hz)，6.04(1H，m)，6.92(1H，s)，7.19-7.50(11H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，m)，7.98(1H，m)，8.46(1H，m). 18.6.(6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 按照在实施例5.4中所述的方法，从0.2g的“(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯”(实施例18.5)(0.3mmol)，0.1mL的茴香醚(1.3mmol)和0.2mL的三氟乙酸(3.2mmol)进行去保护反应。在回到室温后，过滤反应混合物。使用醚沉淀滤液并用二氯甲烷洗涤新过滤的沉淀物。将后者溶解在水中，并用5％NaHCO3(w/v)的水溶液将其调节到pH 5。将水相蒸发到干燥并用40mL的DMF萃取产物，同时搅拌。过滤混悬液，并在真空下将滤液蒸发到干燥。获得作为橙色粉末的产物(50mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.16(6H，s)，2.03(3H，s)，3.03(4H，m)，3.33-3.49(3H，m)，3.65(2H，d，J＝19.2Hz)，4.75(1H，d，J＝11.7Hz)，5.03(1H，d，J＝13.2Hz)，5.24(1H，m)，5.96(1H，m)，7.20(1H，s)，7.56(1H，m)，7.81(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.2Hz)，8.30(1H，d，J＝7.8Hz)，9.03(1H，d，J＝9.3Hz).元素分析对于C26H31N5O6S·8.5H2O％理论值.C 44.95，N10.08；％实验值44.97，N 9.68. 实施例19氨基喹啉-头孢菌素，参考号PA1199的制备 (6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸.
19.1.(6R，7R)-7-叔-丁氧基羰基氨基-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯. 在氩气下，将碘化钠(0.2g，1.5mmol)加入7-叔-丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(按照H.A.Albrecht et al.，J.Med.Chem.1994，37，400-407所述的方法进行制备)(0.8g，1.5mmol)在10mL的二甲基甲酰胺中的溶液。
在搅拌30分钟后，将0.4g的2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙硫醇(按照J.Lhomme et al.，Tetrahedron 1989，45，6455-6466所述方法进行制备)(1.5mmol)加入混合物，随后加入0.2mL的N，N-二异丙基乙胺(1.5mmol)。在室温，持续搅拌达17小时。接着，用50mL的氯仿稀释反应介质，然后用2次50mL的水和50mL的NaCl饱和水溶液将其进行连续洗涤。通过硫酸镁来干燥有机相，将其过滤并进行蒸发。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂乙酸乙酯/二氯甲烷90/10(v/v)进行纯化后，获得作为白色粉末(0.1g，12％)的产物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm1.48(9H，s)，2.84(2H，m)，3.08(1H，d，J＝13.7Hz)，3.37-3.71(4H，m)，4.06(1H，d，J＝13.7Hz)，5.67(2H，m)，6.32(1H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，s)，7.28-7.41(12H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，8.07(1H，d，J2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝5.7Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z717(M+H+). 19.2.(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 在室温，将0.05mL的12M盐酸注射到(6R，7R)-7-叔-丁氧基羰基氨基-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(0.1g，0.2mmol)(实施例19.1)在0.5mL的甲酸中的溶液中。在1小时搅拌后，通过加入10mL的2/1v/v乙酸乙酯/丙酮混合物来沉淀所述介质。过滤形成的沉淀物，用二氯甲烷，接着用二乙醚将其进行洗涤，之后在真空下干燥。获得作为白色粉末的产物(0.1g，82％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.89(2H，m)，3，.5(6H，m)，5.11(1H，d，J＝4.9Hz)，5.23(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.0Hz)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(1H，d，J＝1.7Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，9.77(1H，宽s).MS(IS＞0)m/z451.15(M+H+). 19.3.(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸. 在-5℃/-10℃，将40μL的三乙胺(0.3mmol)，接着50mg的(2-氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亚氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯(0.1mmol)连续加入(6R，7R)-7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(62mg，0.1mmol)(实施例19.2)在5mL的二氯甲烷中的混悬液。在室温搅拌1小时后，用10mL的蒸馏水来稀释介质。过滤乳状液，并将所述沉淀物用冷水(6℃)，冷乙醇(6℃)，二氯甲烷接着用二乙醚连续洗涤，之后在真空下干燥。获得作为白色粉末的PA 1199(38mg，47％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.80(2H，m)，3.08(2H，m)，3.50(4H，m)，3.83(3H，s)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.70(1H，m)，6.61(1H，d，J＝4.5Hz)，6.75(1H，s)，7.22(2H，s)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(1H，s)，8.36(2H，m)9.59(1H，d，J＝7.6Hz).MS(IS＞0)m/z634.05(M+H+). 下面的实施例20-22例示氨基喹啉-喹诺酮家族的杂化分子的制备 实施例20氨基喹啉-喹诺酮杂化分子，参考号PA 1123 7-[4-(7-氯-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸.
将4，7-二氯喹啉(0.6g，2.9mmol)，环丙沙星(0.6g，2.0mmol)和碳酸钾(0.1g，9.8mmol)在13mL的二甲基乙酰胺中的混悬液在140℃加热24小时。在回到室温后，过滤得到的混悬液。使用二乙醚沉淀滤液，并将形成的沉淀物过滤，然后用水洗涤。接着，用100mL的氯仿再一次搅拌1小时，之后再一次过滤并在真空下干燥。获得作为黄色粉末的PA 1123(0.3g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.23(2H，m)，1.33(2H，m)，3.72(4H，m)，3.85(1H，m)，4.04(4H，m)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.3Hz)，7.98(1H，d，J＝13.2Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.30(1H，d，J＝9.3Hz)，8.69(1H，s)，8.76(1H，d，J＝6.9Hz).MS(IS＞0)m/z493.2(M+H+).元素分析对于C26H22ClFN4O3·0.5H2O％理论值.C 62.21.N 11.12；％实验值62.30.N 11.26. 实施例21氨基喹啉-喹诺酮杂化分子，参考号PA 1126 7-[4-(7-氯-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐酸盐.
在0℃，将0.4mL的5M HCl在2-丙醇(2.0mmol)中的溶液逐滴加入PA1123(实施例19)(0.1g，0.2mmol)在10mL的氯仿中的溶液。在0℃，磁力搅拌1小时后，使用二乙醚来沉淀所述产物并将其进行过滤。接着，用100mL的氯仿将所述固体再一次搅拌3小时，接着进行过滤，用乙醇和二乙醚进行洗涤，之后在真空下干燥。获得作为黄色粉末的PA 1126(0.1g，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.22(2H，m)，1.32(2H，m)，3.73(4H，m)，3.83(1H，m)，4.08(4H，m)，7.26(1H，d，J＝6.9Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(1H，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝13.5Hz)，8.15(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.7Hz)，8.69(1H，s)，8.75(1H，d，J＝6.6Hz).MS(IS＞0)m/z493.2(M+H+).元素分析对于C26H22ClFN4O3·HClO·2.5H2O％理论值.C 54.36，N9.75；％实验值54.10，N 9.50. 实施例22氨基喹啉-喹诺酮杂化分子，参考号PA 1127 7-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐酸盐.
在氩气下，将“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉4-基)-胺”(0.5g，1.8mmol)，环丙沙星(0.4g，1.2mmol)，和碳酸钾(0.8g，5.9mmol)在10mL的二甲基甲酰胺中的混悬液在磁力搅拌下加热到140℃达24小时。在回到室温后，过滤混悬液。将固体溶解在20mL的水中，并用1M的HCl的水溶液使所述溶液回到中性pH。将形成的沉淀物进行过滤，然后用水、乙醇，接着用二乙醚进行洗涤。然后，将获得的产物置于冷却到0℃的在1∶1v/v氯仿/乙醇混合物中的混悬液，并逐滴加入到1.2mL的5M HCl在2-丙醇(5.9mmol)中的溶液。在0℃磁力搅拌1小时后，使用二乙醚沉淀所述产物并进行过滤。接着，将所述固体与50mL的二氯甲烷一起再一次搅拌达17小时，然后进行过滤，用二氯甲烷和二乙醚进行洗涤，之后在真空下干燥。获得作为米色粉末的PA 1127(0.1g，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.21(2H，m)，1.31(2H，m)，3.42-4.09(13H，m)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.0Hz)，7.98(1H，d，J＝12.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)，8.69(1H，s)，8.70(1H，d，J＝7.2Hz)，8.83(1H，d，J＝9.0Hz)，9.80(1H，s)，11.80(1H，s)，14.50(1H，s).MS(IS＞0)m/z536.2(M-Cl)+.元素分析对于C28H27CIFN5O3·HCl·6H2O％理论值.C 46.89，N 9.77；％实验值47.22，N9.63. 下面的实施例23到25例示在氨基喹啉-硝基咪唑家族中的杂化分子的产生 实施例23氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子，参考号PA 1129 (7-氯-喹啉-4-基)-[2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-胺.
将0.8mL三乙胺(5.5mmol)注射到“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(按照B.Meunier et al.在专利申请FR 2862304中所述的方法进行制备)(0.7g，2.5mmol)和2-甲基-5-硝基-咪唑(0.3g，2.5mmol)在10mL二甲基甲酰胺的溶液中。将所述混合物加热到140℃达24小时。在回到室温后，所述反应介质用200mL的二氯甲烷稀释，接着用2次200mL的水，随后用200mL NaCl-饱和水进行洗涤。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤，接着在旋转式蒸发器上进行浓缩直到产物开始沉淀。在6℃持续沉淀24小时，用冷的二氯甲烷(6℃)接着用二乙醚洗涤过滤的产物，之后在真空下干燥。获得作为白色粉末的PA 1129(0.1g，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.21(3H，s)，3.73(2H，q，J＝5.7Hz)，4.25(2H，t，J＝5.7Hz)，6.64(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43(1H，t，J＝5.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z332(M+H+).元素分析对于C15H14ClN5O2％理论值.C 54.30，N 21.11；％实验值54.07，N 21.41. 实施例24氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子，参考号PA 1130 [2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-(7-三氟甲基-喹啉-4-基)-胺.
在氩气下，将“(2-溴-乙基)-(7-三氟甲基-喹啉4-基)-胺”(按照B.Meunier et al.在专利申请FR 2862304中所述的方法进行制备)(0.5g，1.7mmol)，2-甲基-5-硝基-咪唑(0.2g，1.8mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在20mL的二甲基甲酰胺中的混悬液加热到70℃达24小时。处理与对于PA1129(实施例20)所述的处理相同。获得作为白色粉末的PA 1130(0.1g，24％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.21(3H，s)，3.76(2H，q，J＝5.4Hz)，4.27(2H，t，J＝5.4Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，7.58(1H，t，J＝5.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.4Hz)，MS(DCI/NH3＞0)m/z366(M+H+).元素分析对于C16H14F3N5O2·0.5H2O％理论值.C 51.34，N 18.71；％实验值51.13，N18.73. 实施例25氨基喹啉-硝基咪唑杂化分子，参考号PA 1173 1-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙-2-醇.
在氩气下，将0.2mL的三乙胺(1.3mmol)注射到“N1-(7-氯-喹啉4-基)-乙烷-1，2-二胺”(按照B.Meunier et al.，ChemBioChem 2000，1，281-283所述方法进行制备)(0.7g，3.4mmol)和2-甲基-5-硝基-1-环氧乙烷基-1H-咪唑(按照E.Grunberg et al.，J.Med.Chem.1974，17，1019-1020所述方法进行制备)(0.6g，3.2mmol)在10mL的无水乙醇中的混悬液。使混合物回流5小时。在回到室温后，使用旋转式蒸发器将反应介质浓缩到干燥并通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/30％氨水88∶10∶2v/v/v)进行纯化。在乙醇/水中于6℃再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1173(0.2g，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm2.02(1H，宽s)，2.44(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝12.1Hz，J＝6.2Hz)，2.67(1H，dd，J＝12.1Hz，J＝5.1Hz)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.38(2H，q，J＝6.4Hz)，3.83(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝14.2Hz，J＝9.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝14.2Hz，J＝3.1Hz)，5.15(1H，d，J＝5.3Hz)，6.53(1H，d，J＝5.4Hz)，7.25(1H，宽t，J＝6.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝2.3Hz)，8.02(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z405(M+H+).元素分析对于C18H21ClN6O3·0.1EtOH.0.6H2O％理论值.C 52.01，N 20.00；％实验值51.98，N 19.94. 下面的实施例26例示在氨基喹啉-链阳性菌素家族中的杂化分子的产生. 实施例26氨基喹啉-链阳性菌素杂化分子，参考号PA 1182 5δ-{1-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基氨基]-甲基硫烷基}普那霉素IA
在氩气下和在-20℃，将2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙硫醇(按照J.Lhomme et al.，Tetrahedron 1989，45，6455-6466所述方法进行制备)(0.2g，0.8mmol)在5mL的丙酮中的混悬液以小量增加的方式，在1小时30分钟内，加入“5δ-亚甲基普那霉素IA”(按照J.-P.Bastart et al.在专利EP0432029A1中所述的方法进行制备)(0.6g，0.7mmol)在20mL的丙酮中的溶液。在搅拌下，将混合物保持在-20℃达5小时30分钟。过滤获得的混悬液，并用丙酮洗涤所述沉淀物。在旋转式蒸发器中浓缩后，通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/30％氨水92∶6∶2v/v/v)纯化滤液。获得作为浅黄色粉末的PA 1182(0.3g，44％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm0.58(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝14.8Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09-1.36(5H，m)，1.50-1.72(3H，m)，2.00-2.43(5H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.83-3.03(9H，m)，3.20-3.28(5H，m)，3.53-3.61(2H，m)，4.56(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝8.2Hz)，4.81-4.92(3H，m)，5.20-5.31(2H，m)，5.83(1H，d，J＝9.1Hz)，5.90(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝6.4Hz)，6.20(1H，宽s)，6.45(1H，d，J＝5.7Hz)，6.50(1H，d，J＝9.8Hz)，6.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，m)，7.28(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.47(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝3.6Hz)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.43(1H，d，J＝9.9Hz)，8.50(1H，d，J＝5.7Hz)，8.80(1H，d，J＝9.1Hz)，11.65(1H，宽s).MS(IS＞0)m/z1117.6(M+H+).元素分析对于C57H65CIN10O10S·0.1Et2O·1.7H2O％理论值.C59.65，N 12.12；％实验值59.71，N 12.13. 下面的实施例27到29例示在氨基喹啉-二氨基嘧啶家族中的杂化分子的产生 实施例27氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子，参考号PA 1154 5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺
27.1.4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛. 在氩气下，将(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(5.0g，17.5mmol)，4-羟基苯甲醛(3.0g，24.5mmol)，和碳酸钾(7.3g，52.5mmol)在60mL的二甲基甲酰胺中的混悬液加热到60℃达24小时。在回到室温后，反应介质用200mL的二氯甲烷进行稀释，并用3次200mL的水进行洗涤。有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤，接着在旋转式蒸发器中浓缩。获得的油通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶5∶5v/v/v)进行纯化。获得作为浅微黄色粉末的产物(2.8g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.83(2H，q，J＝5.1Hz)，4.41(2H，t，J＝5.1Hz)，5.38(1H，宽t)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.08(1H，宽d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.89(1H，宽d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.62(1H，d，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s).MS(DCI/NH3＞0)m/z327(M+H+). 27.2.2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E异构体的混合物. 在氩气下和在10℃，将0.4g的叔丁酸钾(3.7mmol)以小量增加的方式，在5分钟内，加入“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛”(实施例27.1)(1.1g，3.3mmol)和苯胺基丙腈(0.5g，3.6mmol)在10mL的无水二甲亚砜中的溶液中。在10℃的温度上持续搅拌1小时。然后移去冷水浴并持续在室温搅拌20小时。将200mL的水加入粗制反应混合物，并用3次200mL的乙酸乙酯萃取产物。用3次200mL的水再次洗涤合并的有机相，之后在旋转式蒸发器中浓缩。在-18℃，于乙醇中再结晶后，获得作为Z和E的混合物，以白色粉末形式存在的产物(0.6g，40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm3.42和3.55(2H，2s)，3.69(2H，q，J＝5.4Hz)，4.23(2H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝5.7Hz)，6.89-7.07(3H，m)，7.17-7.30(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4Hz，J9.0Hz)，7.50(1H，宽t，J＝5.4Hz)，7.64(1H，d，J＝12.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，9.12(1H，d，J＝12.9Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z455(M+H+). 27.3.5-{4-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺. 在氩气下，将0.4g的叔丁酸钾(3.3mmol)加入盐酸胍(0.3g，3.3mmol)在5mL的无水乙醇中。将混悬液搅拌1小时，之后在C盐上过滤。在氩气下，将滤液注射到2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E异构体的混合物”(实施例27.2)(0.5g，1.1mmol)在3mL的无水乙醇中的混悬液中，并将得到的混合物加热以回流达3小时。在回到室温后，过滤所述混悬液，并用水、乙醇和二乙醚连续洗涤沉淀物。获得作为白色粉末的PA 1154(0.1g，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δppm3.52(2H，s)，3.68(2H，q，J＝5.4Hz)，4.20(2H，t，J＝5.4Hz)，5.66(2H，s)，6.02(2H，s)，6.59(1H，d，J＝5.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z421(M+H+).元素分析对于C22H21CIN6O·0.2H2O％理论值.C 62.24，N 19.80；％实验值62.20，N 19.45. 实施例28氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子，参考号PA 1161 5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺
28.1.4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛. 按照在实施例27.1中所述的方法从在20mL的二甲基甲酰胺中的1.2g的“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(4.3mmol)，0.9g的vaniline(6.0mmol)，和1.8g的碳酸钾(12.8mmol)制备该化合物。不需通过在硅胶上的液相色谱法来纯化，但是在用乙醇洗涤固体后，获得作为白色粉末的产物(1.0g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.73(2H，q，J＝5.1Hz)，3.81(3H，s)，4.37(2H，m)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝1.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝5.4Hz)，9.84(1H，s).MS(DCI/NH3＞0)m/z357(M+H+). 28.2.2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E异构体的混合物. 按照在实施例27.2中所述的方法，从在5mL的无水二甲亚砜中的0.5g的“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲醛”(实施例28.1)0.2g的苯胺基丙腈(1.5mmol)，和0.2g的叔丁酸钾(1.5mmol)制备该化合物。在6℃，在乙醇中，通过加入数滴水进行再结晶后，获得作为Z和E异构体的混合物，以白色粉末形式存在的产物(0.3g，46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.42和3.56(2H，2s)，3.70(5H，m)，4.21和4.35(2H，2t，J＝5.4Hz)，6.61(1H，d，J＝5.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89-6.98(3H，m)，7.17-7.30(4H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.64和7.62(1H，2d，J＝12.9Hz)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，9.08和9.10(1H，2d，J＝12.9Hz)，MS(DCI/NH3＞0)m/z485(M+H+). 28.3.5-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺. 按照在实施例27.3中所述的方法，从在3mL的无水乙醇中的0.3g盐酸胍(3.1mmol)，0.4g的叔丁酸钾(3.1mmol)，和0.5g的“2-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈”(实施例28.2)(1.0mmol)制备PA 1161。在乙醇中回流后，在热的同时过滤所述产物，并用甲醇洗涤。获得作为白色粉末的PA 1161(0.1g，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δppm3.52(2H，s)，3.66(2H，q，J＝5.5Hz)，3.70(3H，s)，4.19(2H，t，J＝5.5Hz)，5.67(2H，s)，6.04(2H，s)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝1.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47(3H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝9.1Hz)，8.42(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z451(M+H+).元素分析对于C23H23CIN6O2·1MeOH·1.3H2O％理论值.C 56.80，N 16.49；％实验值56.81，N 16.46. 实施例29氨基喹啉-二氨基嘧啶杂化分子，参考号PA 1187 5-{3-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺
29.1.3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛. 按照在实施例27.1中所述的方法，从在30mL的二甲基甲酰胺中的2.6g的“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉-4-基)-胺”(9.1mmol)，5-羟基-藜芦醛(11.0mmol)和3.8g的碳酸钾(27.4mmol)制备该化合物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/30％氨水88∶10∶2v/v/v)纯化后，获得作为白色粉末的产物(1.5g，43％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.71(3H，s)，3.75(2H，m)，3.84(3H，s)，4.35(2H，m)，6.64(1H，d，J＝5.2Hz)，7.24(1H，s)，7.30(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，m)，7.79(1H，s)，8.27(1H，d，7＝8.9Hz)，8.42(1H，d，J＝5.2Hz)，9.85(1H，s).MS(FAB＞0)m/z387(M+H+). 29.2.2-{3-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈的Z和E异构体的混合物. 按照在实施例27.2中所述的方法，从在5mL的无水二甲亚砜中的1.5g的“3-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲醛”(实施例29.1)(3.9mmol)，0.6g的苯胺基丙腈(4.2mmol)，和0.5g的叔丁酸钾(4.4mmol)制备该化合物。于6℃，在乙醇中，加入数滴水再结晶后，获得作为Z和E异构体的混合物，以白色粉末(1.1g，53％)形式存在的产物。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.41和3.55(2H，2s)，3.58(3H，s)，3.72(5H，m)，4.22和4.36(2H，2m)，6.60(3H，m)，6.93(1H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.42-7.52(2H，m)，7.65和7.66(1H，2d，J＝12.9Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，d，J＝9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝5.3Hz)，9.10和9.12(1H，2d，J＝12.9Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z515(M+H+). 29.3.5-{3-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-嘧啶-2，4-二胺. 按照在实施例27.3中所述的方法，从在6mL的无水乙醇中的0.3g的盐酸胍(3.1mmol)，0.3g的叔丁酸钾(3.1mmol)，和0.5g的“2-{3-[2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯甲基}-3-苯氨基-丙烯腈”(实施例29.2)(1.0mmol)制备PA 1187。在乙醇中持续回流达20小时。在回到室温后，用在双相氯仿/水介质中的氯仿萃取所述产物。在真空下对有机相浓缩获得作为白色粉末(0.3g，65％)的PA 1187。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.50(2H，s)，3.55(3H，s)，3.69(5H，m)，4.19(2H，t，J＝5.2Hz)，5.69(2H，s)，6.08(2H，s)，6.58(2H，s)，6.60(1H，d，J＝5.4Hz)，7.47(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝9.1Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z481(M+H+).元素分析对于C24H25CIN6O3·1.7H2O％理论值.C 56.34，N 16.43；％实验值56.41，N16.03. 下面的实施例30例示在氨基喹啉-大环内酯家族中的杂化分子的产生. 实施例30氨基喹啉-大环内酯，杂化分子，参考号PA 1169 10-{O-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙基]-肟}-红霉素
在氩气下，将10-肟红霉素A(按照U.Takehiro Amano et al.在专利US 5274085中所述的方法进行制备)(1.0g，1.3mmol)，“(2-溴-乙基)-(7-氯-喹啉4-基)-胺”(0.4g，1.5mmol)，和粉碎的碳酸钠(0.1g，1.5mmol)在10mL的无水二甲基甲酰胺中的混悬液在搅拌下加热到室温达3小时。接着，反应介质用50mL的氯仿进行稀释，并用3次100mL的水进行洗涤。将有机相在硫酸钠上进行干燥，过滤，接着在旋转式蒸发器中浓缩。接着，通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/30％氨水93∶5∶2v/v/v)纯化产物。于6℃，在1∶1v/v丙-2-醇/水混合物中再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1169(0.3g，22％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm0.85(3H，m)，0.90-1.39(24H，m)，1.40-1.79(8H，m)，1.80-2.50(16H，m)，2.71(1H，q，J＝6.9Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.22(1H，m)，3.30(3H，s)，3.40-3.80(6H，m)，3.99(2H，m)，4.20(2H，m)，4.40(2H，m)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，5.07(1H，d，J＝9.0Hz)，5.67(1H，宽s)，6.43(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.51(1H，d，J＝5.5Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z967(M+H+).元素分析对于C49H79CIN4O13·H2O％理论值.C 59.71，N 5.68；％实验值59.85，N 5.46. 下面的实施例31到33例示在氨基喹啉-糖肽家族中的杂化分子的产生. 实施例31氨基喹啉-糖肽杂化分子，参考号PA 1157 N-4-{4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-万古霉素
在氩气下和在70℃，将0.2mL的二异丙基乙胺(1.1mmol)加入“4-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙氧基]-苯甲醛”(实施例26.1)(0.2g，0.7mmol)在24mL的二甲基乙酰胺中的溶液。在70℃将该混合物搅拌2小时后，加入氰基硼氢化钠(0.1g，2.1mmol)在2mL的甲醇中的溶液。接着，在70℃，将混合物搅拌2小时30分钟，在室温将其搅拌20小时。离心获得的混悬液，并用乙腈沉淀上清液。对这种新的沉淀物进行离心，并用乙腈，接着用二乙醚连续洗涤。然后，通过半制备HPLC10微米C18柱(21.2×150mm)，具有19％洗脱剂B达45分钟的等度梯度(洗脱剂A水[具有]1.0％三氟乙酸；洗脱剂B9∶1v/v乙腈/水[具有]0.1％三氟乙酸)，流速15mL/min，在280和330nm的双重检测来纯化它。将收集到的馏分冻干，得到PA1157的三氟乙酸盐白色粉末(25mg，3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.2Hz)，1.47(3H，s)，1.56-1.69(3H，m)，1.81(1H，宽d，J＝12.8Hz)，2.09-2.18(2H，m)，2.57(1H，m)，2.65(3H，s)，3.30(2H，m)，3.45-3.60(4H，m)，3.70(1H，宽d，J＝9.1Hz)，3.94(5H，m)，4.12(1H，宽s)，4.21(1H，d，J＝11.7Hz)，4.31(3H，m)，4.43(1H，d，J＝5.6Hz)，4.46(1H，m)，4.68(1H，m)，4.96(1H，宽s)，5.12(1H，d，J＝6.0Hz)，5.15(1H，宽s)，5.18(1H，s)，5.21(1H，宽s)，5.28(1H，宽s)，5.35(1H，d，J＝7.6Hz)，5.38(1H，宽d，J＝4.2Hz)，5.61(1H，s)，5.77(1H，d，J＝7.7Hz)，5.84(1H，宽s)，6.00(1H，d，7＝6.0Hz)，6.04(1H，宽s)，6.25(1H，d，J＝1.7Hz)，6.41(1H，d，J＝1.7Hz)，6.57(1H，宽s)，6.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.25(8H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝1.8Hz)，7.86(1H，s)，7.98(1H，s)，8.08(1H，宽s)，8.53-8.67(6H，m)，9.13(1H，s)，9.20(1H，s)，9.25(1H，宽s)，9.48(1H，s).MS(IS＞0)m/z1761.0(M+H+)，881.1(M+2H+). 实施例32氨基喹啉-糖肽杂化分子，参考号PA 1158 N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁基]-万古霉素
32.1.(7-氯-喹啉-4-基)-(4，4-二乙氧基-丁基)-胺. 在氩气下，将“4.7-二氯喹啉(2.0g，10.0mmol)，在5.2mL的“4-氨基丁醛二乙基乙缩醛”(30.0mmol)中的混悬液加热到110℃达29小时。在回到室温后，用50mL的二氯甲烷和100mL的5％碳酸水的溶液稀释反应介质。分离有机相，并用3次50mL的二氯甲烷重新萃取水相。合并的有机相在硫酸镁上进行干燥，过滤，接着在真空下浓缩。在-18℃，于己烷中再结晶后，获得作为白色粉末的产物(2.2g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.10(6H，t，J＝6.9Hz)，1.65(4H，m)，3.27(2H，m)，3.52(2H，m)，3.56(2H，m)，4.15(1H，t，J＝5.1Hz)，6.47(1H，d，J＝5.4Hz)，7.32(1H，t，J＝5.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝5.4Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z323(M+H+). 32.2.4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁醛. 将1mL的三氟乙酸(13.0mmol)在氩气下，加入“(7-氯-喹啉-4-基)-(4，4-二乙氧基-丁基)-胺”(实施例32.1)(0.3g，0.9mmol)在5mL的80％的乙酸水溶液中的溶液。将所述混合物加热到70℃达1小时30分钟。在回到室温后，将介质蒸发到干燥。获得作为黄色粉末(0.3g，100％)的产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm1.92(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(2H，q，J＝6.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝9.3Hz)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝9.3Hz)，8.58(1H，d，J＝7.2Hz)，9.40(1H，宽t)，9.71(1H，s).MS(IS＞0)m/z249.1(M+H+). 32.3.N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁基]-万古霉素. 按照在实施例31中所述的方法，从在3mL的无水二甲基甲酰胺中的100mg的盐酸万古霉素(0.1mmol)，32mg的“4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁醛”(实施例32.2)(0.1mmol)，0.04mL的二异丙基乙胺(0.2mmol)，和17mg的氰基硼氢化钠(0.3mmol)制备PA 1158。通过具有等度梯度和17mL/min流速的半制备HPLC纯化产物，所述等度梯度具有45分钟的17％洗脱剂B。在冻干收集的级分后，获得作为白色粉末的PA 1158的三氟乙酸盐(10mg，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.36(3H，s)，1.58-1.76(7H，m)，1.82(1H，宽d，J＝12.6Hz)，1.99(1H，m)，2.17(1H，m)，2.56(1H，m)，2.65(3H，s)，2.82(2H，m)，3.28(2H，m)，3.31(1H，宽s)，3.47(1H，m)，3.53-3.59(4H，m)，3.70(1H，宽d，J＝10.5Hz)，3.96(1H，宽s)，4.10(1H，宽s)，4.20(1H，宽d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，宽s)，4.44(2H，m)，4.65(1H，m)，4.95(1H，宽s)，5.11-5.20(4H，m)，5.29-5.32(2H，m)，5.36(1H，宽s)，5.61(1H，s)，5.76(2H，m)，5.98(1H，宽s)，6.02(1H，宽s)，6.25(1H，d，J＝1.6Hz)，6.41(1H，d，J＝1.6Hz)，6.57(1H，宽s)，6.71(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.04-7.33(5H，m)，7.46-7.49(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.1Hz，，J＝1.7Hz)，7.85(1H，s)，8.01(2H，m)，8.32(1H，宽s)，8.53-8.58(4H，m)，8.68(1H，宽s)，9.01(1H，宽s)，9.11(1H，s)，9.19(1H，s)，9.31(1H，宽s)，9.42(1H，宽s)，9.48(1H，宽s).MS(IS＞0)m/z842.0(M+2H+). 实施例33氨基喹啉-糖肽杂化分子，参考号PA 1159 N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-万古霉素
33.1.(7-氯-喹啉-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺. 按照在实施例32.1中所述的方法，从2.0g的“4，7-二氯喹啉”(10.0mmol)和3.3mL的氨基乙醛二甲基乙缩醛(30.0mmol)制备该化合物。在二氯甲烷/己烷混合物中再结晶后，获得作为米色粉末的产物(2.3g，87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm3.33(6H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，4.63(1H，t，J＝5.7Hz)，6.56(1H，d，J＝5.4Hz)，7.34(1H，t，J＝5.7Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝5.4Hz).MS (DCI/NH3＞0)m/z267(M+H+). 33.2.(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙醛.按照在实施例32.2中所述的方法，从在5mL的80％乙酸水溶液和1mL的三氟乙酸(13.0mmol)中的0.3g的“(7-氯-喹啉-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺”(实施例33.1)(1.1mmol)制备该化合物。在将反应混合物蒸发到干燥后，获得作为红色粉末的产物(0.4g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δppm4.67(2H，d，J＝5.7Hz)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.0Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，8.52(1H，α，J＝9.0Hz)，8.59(1H，d，J＝7.2Hz)，9.56(1H，宽t)，9.65(1H，s).MS(IS＞0)m/z221.1(M+H+). 33.3.N-4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-万古霉素. 按照在实施例31中所述的方法，从在3mL的无水二甲基甲酰胺中的100mg的盐酸万古霉素(0.1mmol)，24mg的“(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙醛”(实施例33.2)(0.1mmol)，0.05mL的二异丙基乙胺(0.3mmol)和13mg的氰基硼氢化钠(0.2mmol)制备PA 1159。通过具有等度梯度和17mL/min流速的半制备HPLC纯化产物，所述等度梯度具有45分钟的16％洗脱剂B。在冻干收集的级分后，获得作为白色粉末的PA 1159的三氟乙酸盐(9mg，8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO d6)δppm0.86(3H，宽d，J＝4.6Hz)，0.91(3H，宽d，J＝4.6Hz)，1.11(3H，d，J＝5.0Hz)，1.38(3H，s)，1.60-1.76(3H，m)，1.89(1H，m)，2.01(1H，m)，2.17(1H，m)，2.55(1H，m)，2.65(3H，s)，3.13(2H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.69(1H，宽d，J＝10.1Hz)，3.83(2H，宽s)，3.96(1H，宽s)，4.08(1H，宽s)，4.21(1H，宽d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，宽s)，4.44(2H，m)，4.69(1H，d，J＝5.6Hz)，4.96(1H，宽s)，5.11-5.20(4H，m)，5.31(2H，宽s)，5.37(1H，宽s)，5.60(1H，s)，5.76(1H，d，J＝6.6Hz)，5.87(1H，宽s)，5.99(1H，宽s)，6.03(1H，宽s)，6.26(1H，s)，6.41(1H，s)，6.57(IH宽s)，6.71-6.77(3H，m)，6.90(1H，d，J＝6.1Hz)，7.03-7.57(8H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，s)，8.02(1H，s)，8.39-8.78(7H，m)，9.10(1H，宽s)，9.12(1H，s)，9.20(1H，s)，9.49(1H，s).MS(IS＞0)m/z827.0(M+2H+). 下面的实施例34到37例示在氨基喹啉-噁唑烷酮家族中的杂化分子的产生 实施例34氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子，参考号PA 1183 (5S)-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯
将0.3mL的三乙胺(2.0mmol)在氩气下，注射到“3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮”(按照S.J.Brickner et al.，J.Med.Chem.1996，39，673-679所述的方法制备)(0.6g，2.0mmol)在10mL的二氯甲烷中的溶液。在将该混合物搅拌5分钟后，加入在2mL的二氯甲烷中的三光气溶液(0.2g，0.8mmol)。在室温将该反应混合物搅拌7小时30分钟，之后添加″N1-(7-氯-喹啉-4-基)-乙烷-1.2-二胺”(按照B.Meunier et al.，ChemBioChem 2000，1，281-283所述的方法制备)(0.5g，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.0mmol)在15mL的二氯甲烷中的混合物。在室温持续搅拌达17小时。接着，反应介质用20mL的二氯甲烷进行稀释，并用10mL的1M纯碱水溶液，随后用2次50mL的水进行洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤，接着在旋转式蒸发器中浓缩。然后，通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化产物。在二氯甲烷/正己烷混合物中再结晶后，获得作为浅米色粉末的PA 1183(0.5g，49％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm3.00(4H，m)，3.41(2H，m)，3.59(2H，m)，3.78(1H，m)，3.85(4H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.40(2H，m)，4.82(1H，m)，5.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.20(1H，宽s)，6.30(1H，d，J＝5.3Hz)，6.78(1H，t，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.9Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝14.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.9Hz)，8.47(1H，d，J＝5.3Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z544(M+H+).元素分析对于C26H27CIFN5O5·0.4CH2Cl2·0.15C6H12％理论值.C 55.52，N 11.86；％实验值55.43，N 11.86. 实施例35氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子，参考号PA 1185 (5S)-[3-(7-氯-喹啉4-基氨基)-N-[3-(3-氟4-吗啉4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-丙酰胺
将0.7g的“3-(7-氯-喹啉4-基氨基)-丙酸”(实施例4.1)(2.4mmol)，1.3g的PyBOP(2.4mmol)，和1.3mL的N-甲基吗啉(12.2mmol)在氩气下加入“5-氨基甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-噁唑烷-2-酮”(按照S.J.Brickner et al.，J.Med.Chem.1996，39，673-679所述的方法进行制备)(0.7g，2.4mmol)在20mL的DMF中的溶液。在室温搅拌24小时后，反应介质用100mL的氯仿稀释，并用3次100mL的重碳酸水的饱和溶液进行洗涤。有机相在硫酸钠上进行干燥，过滤，接着在旋转式蒸发器中进行浓缩。然后，通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂85∶15二氯甲烷/甲醇)纯化产物。在氯仿/正己烷混合物中再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1185(0.3g，24％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.52(2H，m)，2.93(4H，m)，3.46(4H，m)，3.68(1H，m)，3.70(4H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.71(1H，m)，6.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.00(1H，t，J＝9.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.0Hz)，7.44(2H，m)，7.53(1H，宽s)，7.77(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，m)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz).MS(IS＞0)m/z528.50(M+H+).元素分析对于C25H27ClFN5O4·H2O％理论值.C 57.19，N 12.83；％实验值57.02，N 12.66. 实施例36氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子，参考号PA 1193 (5S)-2-(7-氯-喹啉4-基氨基)-N-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
按照在实施例35中所述的方法，从在20mL的二甲基甲酰胺中的0.7g的“5-氨基甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-噁唑烷-2-酮”(2.2mmol)，0.5g的“(7-氯-喹啉4-基氨基)-乙酸”(2.2mmol)，1.2g的PyBOP(2.2mmol)，和1.2mL N-甲基吗啉(11.2mmol)制备该化合物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂98∶2v/v氯仿/甲醇)进行纯化，随后在氯仿/正己烷混合物中再结晶后，获得作为白色粉末的PA1193(0.5g，48％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm3.08(4H，m)，3.57(2H，m)，3.79(1H，m)，3.86(4H，m)，4.06(1H，d，J＝5.9Hz)，4.16(1H，t，J＝9.0Hz)，4.87(1H，m)，6.31(1H，d，J＝5.4Hz)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz)，7.59(2H，m)，7.85(1H，t，J＝5.9Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.34(2H，m)，8.39(1H，t，J＝5.3Hz).MS(IS＞0)m/z514.30(M+H+).元素分析对于C25H25CIFN5O4·0.7H2O％理论值.C 57.02，N 13.30；％实验值57.02，N 13.07. 实施例37氨基喹啉-噁唑烷酮杂化分子，参考号PA 1196 (5S)-[2-(6-氯-喹啉-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯
按照在实施例34中所述的方法，从在10mL二氯甲烷中的0.6g的“3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮”(2.1mmol)，0.3mL的三乙胺(2.1mmol)，0.2g的三光气(0.8mmol)，0.5g的“N1-(6-氯-喹啉-2-基)-乙烷-1.2-二胺”(2.1mmol)(按照T.J.Egan et al.，J.Med.Chem.2000，43，283-291所述的方法进行制备)，和0.3mL三乙胺(2.1mmol)制备该化合物。在通过在硅胶上的液相色谱法(SiO2

C.C 6-35μm，洗脱剂91.5∶8.5v/v氯仿/甲醇)进行纯化，随后在氯仿/正己烷混合物中再结晶后，获得作为白色粉末的PA 1196(0.5g，48％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δppm2.74(4H，m)，3.23(2H，m)，3.42(2H，m)，3.72(4H，m)，3.79(1H，m)，4.16(1H，t，J＝9.1Hz)，4.23(2H，m)，4.88(1H，m)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.04(1H，t，J＝9.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝9.1Hz)，7.23(1H，t，J＝5.4Hz)，7.39-7.59(4H，m)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝9.0Hz).MS(DCI/NH3＞0)m/z544(M+H+). 实施例38在生理pH和酸性pH下对于氨基喹啉-头孢菌素杂化分子的稳定性测试 通过与UV-可见光检测器偶联的高压液相色谱(Beckman Coulter ODSC18柱，5μm，4.6×250mm；洗脱剂A0.1％TFA，BCH3CN/H2O 90/100.1％TFA，梯度在30分钟内从10％到100％的B，和接着10分钟的100％的B，流速1mL/min，λ＝254nm，注射的体积10μL)，在37℃，在生理pH(pH 7，磷酸盐缓冲液/乙腈，75/25v/v)和在酸性pH(pH 1，0.1MHCl/乙醇，70/30v/v)下，在溶液中测定被给作实例的氨基喹啉-头孢菌素杂化分子的稳定性。将关于实施例6，7和14的各种杂化分子获得的在pH 7和pH 1的稳定性的结果列在下面的表I和II中。
表I在pH 7的稳定性 杂化分子的纯度(作为百分比)作为时间(小时)的函数
表II在pH 1的稳定性 杂化分子的纯度(作为百分比)作为时间(小时)的函数
在表I和II中的结果显示，获得的杂化分子在测试的pH，特别是在pH 1(胃的pH)下具有优越的稳定性。
实施例39杂化分子的抗菌活性 通过在液体培养基中的微量测定法确定以μg/mL表示的最小抑菌浓度(MIC)和通过在琼脂培养基上进行继代培养确定以μg/mL表示的最小杀菌浓度(MBC)来评估在实施例中给出的杂化分子对下列各种革兰氏阳性和革兰氏阴性，好氧和厌氧细菌物种的抗菌活性金黄色葡萄球菌MSSA(甲氧西林-敏感性)CIP 4.83，金黄色葡萄球菌MRSA(甲氧西林-抗性临床分离株)，金黄色葡萄球菌NorA(通过流出抗喹诺酮)1199B，金黄色葡萄球菌MsrA(通过流出抗大环内酯)PUL5054(pMS97)，金黄色葡萄球菌VISA(对万古霉素中度敏感)CIP 106757，表皮葡萄球菌MSCNS(甲氧西林-敏感性凝固酶阴性葡萄球菌)E93，表皮葡萄球菌MRCNS(甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌)D10，肺炎链球菌PSSP(青霉素-敏感性)CQI201和CIP 69.2，肺炎链球菌PRSP(青霉素G抗性)CQR 162，临床分离株和CIP 104471，肺炎链球菌mefE(大环内酯-抗性流出)(临床分离株)，酿脓链球菌CIP 56.41T，粪肠球菌VRE(万古霉素-抗性)CIP 104676，粪肠球菌VRE VanA(万古霉素-抗性)CIP 106996，粪肠球菌VRE VanB(万古霉素-抗性)CIP 106998，流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶产生者)CIP 102514，粘膜炎莫拉氏菌CIP 7321T，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)CIP 54127，枯草杆菌CIP 5262，苏云金杆菌CIP 104676，脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)AIP 7716(接种混悬液108细菌/mL，在37℃，对于链球菌属，嗜血菌属和肠球菌属在5％CO2下培养)。
关于按照本发明的杂化分子对上面指出的各种细菌物种具有的作用获得的结果在下面的表III和XIII中列出。
氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子 表III氨基喹啉-青霉素杂化分子的氨基喹啉-青霉素杂化分子的实例对金黄色葡萄球菌MSSA CIP 4.83的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC和MBC值)

在上面表III和IV中的结果清楚地显示按照本发明的氨基喹啉-β-内酰胺杂化分子的抗菌活性，特别是对于革兰氏阳性细菌诸如肺炎链球菌和酿脓链球菌的抗菌活性是非常显著的，这是本领域技术人员完全没有预料到的。
表V分别测试的和以1∶1(摩尔/摩尔)结合测试的杂化的氨基喹啉-头孢菌素分子的实例的组成结构的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).
7-ACA7-氨基头孢子菌素酸；PA 1117(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酸；PA10467-ACA和PA 1117的偶联产物. 在表V中显示的结果清楚地显示当Q和A通过共价结合连接时的抗生素活性的增大的效果。
表VI在存在人血清时，杂化的基喹啉-头孢菌素分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).
该表显示，不象参比分子，杂化的氨基喹啉-头孢菌素分子的实例在体外，在存在人血清的情况下仍旧保持活性。
杂化的氨基喹啉-喹诺酮分子 表VII杂化的氨基喹啉-喹诺酮分子的实例在存在人血清的情况下的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).

这些结果显示当其结合于在喹诺酮家族中的抗生素时，氨基喹啉对在抗菌活性中的非常显著的增加的贡献。
杂化的氨基喹啉-硝基咪唑分子 表VIII杂化的氨基喹啉-硝基咪唑分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).
杂化的氨基喹啉-硝基咪唑分子针对厌氧性细菌的菌株具有活性。
杂化的氨基喹啉-链阳性菌素分子 表IX杂化的氨基喹啉-链阳性菌素分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).

氨基喹啉显著改善链阳性菌素的活性，如在前面的表中给出的实例所显示的那样。
杂化的氨基喹啉-大环内酯分子 表X杂化的氨基喹啉-大环内酯分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).
在杂化的氨基喹啉-大环内酯分子的实例中，氨基喹啉对针对青霉素敏感性肺炎链球菌以及针对通过流出对大环内酯具有抗性的菌株的活性的显著增加起作用。
杂化的氨基喹啉-糖肽分子 表XI杂化的氨基喹啉-糖肽分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).

氨基喹啉与在糖肽家族中的抗生素残基的共价结合的效果是非常显著的，其中对敏感性菌株和抗性菌株都具有明显改善的细菌活性。
杂化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子 表XII杂化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子的实例的抗菌活性(以μg/mL表示的MIC).
在实施例中测试的杂化的氨基喹啉-噁唑烷酮分子显示了与参比分子的抗菌活性等价的抗菌活性。
权利要求
1.一种杂化的氨基喹啉-抗生素化合物，其特征在于其由通式(I)
Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A (I)
表示
其中
-Q表示如下的氨基喹啉-型分子(IIa)，(IIb)，(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)或(IIId)
在上述式中
-符号
表示Y1，或U，或Y2，或A的固定位；
-n和n’彼此独立地表示0，1，2或3；
-R1a和R1b(通称R1)表示一个或多个取代基，其相同或不同，占据任意位置并且表示选自由下列各项组成的组的取代基卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、胺、硫酸盐(酯)、磺酸盐(酯)、磷酸盐(酯)、膦酸盐(酯)、羧基、硝基、氰基、芳基或杂芳基或烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基，烷基羰基氨基，所述烷基包含1，2，3，4，5或6个碳原子，其是直链、支链或环状的，饱和的或不饱和的，任选包含一个或多个胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酰胺、羧基、硫代羧基、羰基、硫代羰基、羟基亚胺、醚或硫醚官能团并且烷基能够具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同的或不同的，并且其选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或杂芳基，
-R2a和R2b(通称R2)是相同的取代基，任选一起形成环结构或与Y1，Y2，U或A形成环结构，并且表示直链、支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，所述烷基取代基任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚官能团并且可以具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的并且选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或杂芳基；或者
-R2a和R2b(通称R2)是不同的取代基，任选一起形成环结构或与Y1，Y2，U或A形成环结构，并且表示氢原子，或者直链、支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，所述烷基取代基任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚官能团并且可以具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的并且选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、羧基、胺、硝基、芳基或杂芳基，
-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-表示共价键或共价连接A和Q的间隔臂，
-A表示头孢菌素残基。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于
-p，p’，p”彼此独立地是0或1，
-Y1和Y2是相同的或不同的，并且可以通过单键或多重键连接于Q，U或A，并且表示饱和或不饱和，直链，支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链，所述烷基链任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚官能团，或芳基或杂芳基取代基，其中所述烷基链任选具有1-4个取代基，所述1-4个取代基相同或不同，其中所述C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链任选与包含来自氨基喹啉部分Q的N的R2和/或官能团U或A形成环状结构，并且Y1和Y2通过单键或多重键可以与Q，U或A一起连接，或连接到Q，U或A，
-U，其可以通过单键或多重键连接于Q，Y1，Y2或A，并且是胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，醚，硫醚，硫代羰基，磺酸酯，肟，羟基胺，烷氧基亚胺(C＝N-OR)或烷氧基亚氨基羰基(C(O)-C＝N-OR)官能团，其中R表示氢原子或C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基，所述C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基取代基是直链、支链或环状的，任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，醚或硫醚官能团。
3.按照权利要求1的化合物，其特征在于，抗生素部分A选自具有式(VIIIa)，(VIIIb)，(IXa)或(IXb)的头孢菌素类家族
其中
-R3选自由下列各项组成的组卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，醛，胺，硫酸盐(酯)，磺酸盐(酯)，磷酸盐(酯)，膦酸盐(酯)，硝基，氰基，芳基或杂芳基或烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰基氧基，烷氧基羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰基氧基，烷基氧基羰基，烷氧基亚胺，所述烷基包含1，2，3，4，5或6个碳原子，其是饱和的或不饱和的，直链，支链或环状的，任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚官能团，并且烷基可以任选具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同或不同的，并且选自卤素，羟基，三氟甲基，甲基，三氟甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基或杂芳基或杂环，
-R4表示氢原子或饱和的或不饱和的，直链，支链或环状C1-C6烷基取代基，所述烷基取代基任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，脲，氨基甲酸酯，醚或硫醚官能团并且烷基取代基能够具有1-4个取代基，所述1-4个取代基是相同的或不同的并且选自卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，胺，硝基，芳基，或杂芳基，
-m表示0或1，
-V表示氢原子，
-“HetAr”表示杂芳基取代基。
4.按照权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于Q选自具有下式(XXXIIIa)，(XXXIIIb)，(XXXIIIc)，(XXXIIId)和(XXXIIIe)的4-氨基喹啉，2-氨基喹啉和8-氨基喹啉
其中R1a，R1b(通称R1)，R2，n和n’如上定义。
5.按照权利要求4的化合物，其特征在于R1表示占据任意位置的卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氰基、胺、芳基或硝基，R2在式(XXXIIIa)，(XXXIIIc)和(XXXIIIe)中表示氢原子或甲基或与包含所述氨基喹啉的N的Y1形成环状结构，在R2a和R2b是不同的情况下，R2a和R2b在式(XXXIIIb)和(XXXIIId)中表示氢原子或甲基，环丙基，或2-(二乙基氨基)乙基，或当R2a和R2b在一起形成环状结构时表示杂环，以及在R2a和R2b是相同的情况下，R2a和R2b表示甲基，环丙基，或2-(二乙基氨基)乙基，或当R2a和R2b在一起形成环状结构时表示杂环。
6.按照权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于Y1和Y2是相同的或不同的，表示任选具有1-4个取代基的烷基链，所述取代基是相同或不同的，选自卤素，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，羧基，氧代，羰基，胺，硝基，肟，芳基或杂芳基，或选自下列类型的取代基烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基磺酰胺基，烷基氨磺酰基，烷基脲基，烷基氨基甲酰氧基，烷氧羰基氨基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，烷基羰基氨基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧羰基，烷氧基亚胺，所述烷基含有1-6个直链，支链或环状的碳原子，所述烷基链可以包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，肟，醚，硫醚，芳基或杂芳基取代基。
7.按照权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于由式(I)描述的化合物是具有-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基团的那些，所述-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基团是选自下列各项的基团其中p＝p’＝p”＝0，Q和A之间直接连接的基团；其中p’＝1且p＝p”＝0，U表示羰基的基团；其中p’＝1且p＝p”＝0，U表示硫醚基团的基团；其中p’＝1且p＝p”＝0，U表示烷氧基亚氨基羰基的基团；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1表示任选与A或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构的饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链的基团；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1表示由氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链的基团；其中p＝1且p’＝p”＝0，Y1表示包含胺、醚或硫醚官能团的C 1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示羰基且Y1表示饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链并任选与包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构的基团；其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示胺基团且Y1表示饱和或不饱和的、任选包含胺，硫醚，醚，酰胺或脲官能团的直链或支链的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并任选与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构的基团；其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示硫醚官能团且Y1表示饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链并任选被氟原子取代的基团；其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示醚官能团且Y1表示C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝1且p”＝0，U表示氨基甲酸酯官能团且Y1表示直链或支链，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p’＝p”＝1且p＝0，U表示酰胺官能团且Y2表示任选包含胺或硫醚官能团的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示胺官能团，且Y1和Y2表示任选被氟原子或羟基取代的并任选与U和/或包含氨基喹啉的N的R2形成环状结构的饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示醚官能团且Y1和Y2表示任选包含芳基取代基的饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示硫醚官能团且Y1和Y2表示饱和或不饱和的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示酰胺官能团，且Y1和Y2表示任选被氟原子取代的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示氨基甲酸酯官能团且Y1和Y2表示任选被氟原子取代的直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团；其中p＝p’＝p”＝1，U表示脲官能团，Y1和Y2表示任选被氟原子取代的、直链或支链C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链的基团。
8.按照权利要求3-6中任一项的化合物，其中所述抗生物素残基由式(VIIIa)表示。
9.按照权利要求5-8中任一项的化合物，其中在式(XXXIIIa)，(XXXIIIc)和(XXXIIIe)中，所述环状结构是哌啶或哌嗪，而在式(XXXIIIb)和(XXXIIId)中，所述环状结构是氮丙啶-1-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或4-甲基哌嗪-1-基。
10.按照权利要求4-9中任一项的化合物，其中所述Q是式(XXXIIIa)的4-氨基喹啉。
11.按照权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1a和R1b中的至少一个是卤素原子或选自下列的基团甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氰基，胺，苯基或硝基。
12.按照权利要求1的化合物，其特征在于，其
由结构(XXXVa)，(XXXVb)，或(XXXVc)表示，其中R1a，R1b或R1，R2a，R2b，或R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n，和n’如前定义
由结构(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，或(XXXVg)表示，其中R1a，R1b或R1，R2a，R2b或R2，R3，R4，Y1，Y2，U，p，p’，p”，m，n，n’和HetAr如前定义
13.按照权利要求12的化合物，其特征在于，在(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团中，p，p’，和p”彼此独立地为0或1，U如上所定义并且表示羰基、酰胺、胺、硫醚、或烷氧基亚氨基羰基官能团，Y1和Y2如上所定义并且表示饱和或不饱和的、直链或支链、环状或无环C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基链，所述烷基链任选含有胺或硫醚官能团并且任选被氟原子取代。
14.按照权利要求13的化合物，其特征在于
-具有式(XXXVa)或(XXXVc)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的直接共价键(p＝p’＝p”＝0)，羰基部分(p’＝1，p＝p”＝0)，烷氧基亚氨基羰基官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，羟基亚氨基羰基官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，或者C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基基团(p＝p’＝1，p”＝0)；-具有式(XXXVb)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的羰基官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，烷氧基亚氨基羰基官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，羟基亚氨基羰基官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，或者C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基基团(p＝p’＝1，p”＝0)；
-具有式(XXXVd)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，被氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，含有胺、醚或硫醚官能团的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基硫烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C 1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基羰基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基羰基氧基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基羰基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基羰基氧基烷基基团(p＝p’＝”＝1)；
-具有式(XXXVe)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的氨基甲酰基烷基基团(p＝0，p’＝p”＝1)，氨基烷基(p＝0，p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，被氟原子取代的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，含有胺、醚或硫醚官能团的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基硫烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基羰基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C 1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基羰基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基羰基氧基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基羰基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷氧基羰基氧基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)；
-具有式(XXXVf)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，含有胺、醚或硫醚官能团的饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，C 1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基基团(p＝p’＝1，p”＝0)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷硫基基团(p＝p’＝1，p”＝0)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基硫烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，
-具有式(XXXVg)的化合物，包括作为(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团的硫醚官能团(p’＝1，p＝p”＝0)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，含有胺、醚或硫醚官能团的饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基基团(p＝1，p’＝p”＝0)，饱和或不饱和的C 1，C2，C3，C4，C5，或C6硫烷基基团(p＝0，p’＝p”＝1)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6氨基烷基基团(p＝0，p’＝p”＝1)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6羰基氨基烷基基团(p＝0，p’＝p”＝1)，C1，C2，C3，C4，C5，或C6硫烷基基团(p＝p’＝1，p”＝0)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基氨基烷基基团(p＝p’＝p”＝1)，饱和或不饱和的C1，C2，C3，C4，C5，或C6烷基硫烷基基团(p＝p’＝p”＝1)。
15.按照权利要求1-14中任一项的化合物，其中Y1和Y2是相同的或不同的，并且可以通过单键或多重键连接于Q，U或A，并且表示饱和或不饱和，直链，支链或环状的C1，C2，C3，C4，C5或C6烷基链，所述烷基链任选包含一个或多个胺，酰胺，硫代酰胺，磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，硫代羧基，羰基，硫代羰基，脲，硫脲，氨基甲酸酯，肟，醚或硫醚官能团。
16.按照权利要求1的化合物，其特征在于其选自
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[3-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丙酰氨基]-5，8-二氧代-5λ4-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-丁酰氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-{[1-(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(7-三氟甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-甲基-喹啉-4-基氨基)-乙酰基氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[4-吗啉-4-基-喹啉-羰基)-氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-3-乙酰氧基-7-{[(4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-喹啉-2-羰基]-氨基)8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；
-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰基氨基]-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-乙基硫烷基甲基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
17.按照权利要求1-16中任一项的化合物，其特征在于其以盐的形式存在。
18.按照权利要求1-17中任一项的化合物，其特征在于其用作抗菌剂。
19.一种药物组合物，其特征在于其包含混合以药用赋形剂的按照权利要求1-17中任一项的至少一种化合物作为活性成分。
20.按照权利要求19的药物组合物，其特征在于其以能够以可注射的，可粉碎的或可摄食的形式，通过肌内、静脉内、皮下、真皮内，口服，局部，直肠，阴道，眼，鼻，透皮或肠胃道外路径进行施用的形式存在。
21.按照权利要求1-17中任一项定义的化合物在用于制备药物组合物，用于进行医用材料的消毒处理中的应用。
22.按照权利要求1-17中任一项定义的化合物用于制备组合物的应用，所述组合物包含以治疗动物，或人的细菌感染的有效量存在的所述化合物。
23.按照权利要求21-22中任一项的应用，其特征在于所述化合物选自具有所述式(XXXVa)，(XXXVb)，(XXXVc)，(XXXVd)，(XXXVe)，(XXXVf)，(XXXVg)的杂化氨基喹啉-头孢菌素分子。
24.按照本发明的药物组合物，其包含有效量的至少一种按照权利要求1-18中任一项定义的具有式(I)的化合物，以及其它药用活性物质。
25.按照权利要求1-17中任一项的化合物用于制备意欲用于农业食品工业的组合物的应用。
26.一种制备按照权利要求1-18中任一项定义的化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A的方法，所述方法特征在于，其包括
a)将所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团固定在氨基喹啉Q上，然后使这种中间体化合物与A反应；
b)或用A固定所述(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，然后将这种中间体固定到氨基喹啉Q上；
c)或将氨基-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团固定在相应的喹啉上，以使获得中间体化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”，然后将这种中间体化合物固定在A上。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的氨基喹啉-抗生素杂化化合物Q-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-A，其中Q表示氨基喹啉，(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”是任选的间隔臂，A是抗生素残基。本发明能够使抗生素残基的活性出人意料地增加。
文档编号C07D501/06GK101712688SQ20091024639
公开日2010年5月26日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年7月30日
发明者M·桑切斯, B·默尼耶 申请人:帕卢麦迪有限公司, 法国国家科学研究中心