无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途的制作方法

文档序号:3581795阅读:243来源:国知局
专利名称:无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域
本发明涉及具有强效抗病毒例如乙肝病毒活性和较低细胞毒性的无环核苷膦酸 酯衍生物,其制备方法及其用于制备治疗病毒感染例如乙肝病毒感染的药物的用途。
背景技术
病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病,治疗乙肝的根 本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素和拉米夫定。但是 干扰素治疗的有效率只有30-50%,而且具有剂量限制性的毒副作用。拉米夫定具有确切 的抗乙肝病毒作用,但是长期使用易产生耐药性,连续用药2年后,耐药性的发生率高达 40-50%,由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化,因此能够克服拉米夫定的耐药性,而且自身 不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获准上市。但是,阿德福韦酯有一定的 细胞毒性,临床应用能够产生肾脏毒性;而且,与拉米夫定相似,阿德福韦酯治疗在停药后, 会出现乙肝病毒复制的反跳,引起乙肝的复发。根据抗HIV药物研究的成功经验,通过联合用药的COCKTAIL的疗法,能够有效克 服抗药性,加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV感染人数的10多倍,但是与抗HIV药 物相比,临床有效的抗乙肝病毒药物还屈指可数。欧洲专利EP0785208公开了结构如下的一系列无环核苷膦酸酯化合物
权利要求
1.式I所示的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物或溶剂 合物
2.权利要求1所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物 或溶剂合物,其中两个&相同;或者,其中两个&不同。
3.权利要求1或2所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合 物或溶剂合物,其特征在于以下任一项或多项为-R3;为-OR3;iii) 一个 R2 为-R3,另一个 R2 为-OR30
4.权利要求1至3任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构 体、水合物或溶剂合物,其中每次出现的民各自独立地选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基;优选 地,每次出现的民各自独立地选自C2-C6烷基或C4-C6环烷基。
5.权利要求1至4任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、 异构体、水合物或溶剂合物,其中每次出现的民各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、特丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、-CH(CH2CH3)2等;优选地,每次出现的R3各自独立地选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、异戊基、新戊基、环戊基、环己基、-CH(CH2CH3)2等。
6.权利要求1至5任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构 体、水合物或溶剂合物,其选自2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(乙酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(丙酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(丁酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丁酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6- (4-甲氧基苯硫基)-9- {2-[双(环戊甲酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己甲酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(乙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环戊基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(乙酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丁酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丁酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环戊甲酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己甲酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-丙 基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丁基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(新戊基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}_嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(戊基-3-氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲 氧基]-乙基}-嘌呤;2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环戊基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤;和2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤。
7.权利要求1至5任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构 体、水合物或溶剂合物,其选自2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤(I1);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丁酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤(I2);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤(I3);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己甲酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙 基}_嘌呤(I4);(R)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(新戊酰氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤(I5);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(乙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I6);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-12-[双(丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I7);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I8);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丁基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I9);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(新戊基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I10);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(戊基-3-氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲 氧基]-乙基}-嘌呤(I11);2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-乙基}-嘌呤(I12);(R)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(异丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基 甲氧基]-丙基}_嘌呤(I13);和2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[双(环己基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧 基]-丙基}_嘌呤(I14)。
8.制备权利要求1至7任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、 异构体、水合物或溶剂合物的方法,其包括以下步骤
9.一种药物组合物,其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至7任一项所述的无 环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物或溶剂合物的方法,以及任选 的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1至7任一项所述的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构 体、水合物或溶剂合物或者权利要求9所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒 感染相关的疾病的药物中的用途;优选的,其中所述的病毒是肝炎病毒,例如乙肝病毒;优 选的,其中所述的与病毒感染相关的疾病是肝炎,例如乙型肝炎。
全文摘要
本发明涉及无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途。具体地,本发明涉及具有强效抗病毒例如乙肝病毒活性和较低细胞毒性的式I所示的无环核苷膦酸酯衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、水合物或溶剂合物其中,R1选自H或甲基;各R2各自独立地选自-R3或-OR3;各R3各自独立地选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基。本发明还涉及式I化合物的制备方法,包含它们的药物组合物以及它们的医药用途。本发明的无环核苷膦酸酯衍生物可以有效地抗病毒例如乙肝病毒活性并且具有良好的体内行为特征。
文档编号C07F9/6561GK102093422SQ20091025216
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者仲伯华, 何新华, 刘河, 王勇广 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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