吡咯并吡嗪激酶抑制剂的制作方法

专利名称：吡咯并吡嗪激酶抑制剂的制作方法
吡咯并吡嗪激酶抑制剂本发明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和 SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调 节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种 人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导 的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为 良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制 剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。JAK (JAnus Kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl，JAK2， JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Armu.Rev. Immunol. 16(1998)，pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体 磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上 产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其它分子的停靠位，并且磷 酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的 DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因 子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105 :877_888)。JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应，哮喘，自身免疫疾 病如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导 中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000), pp. 5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向 JAK-STAT路径的一个要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中 被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细 胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996), Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 Jurlander 等，(1997)，Blood. 89 :4146_52 ；Kaneko 等，(1997)，Clin. Exp. Immun. 109 :185_193 ；和 Nakamura 等，(1996)，J. Biol. Chem. 271 19483-8)。还知道 它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大 细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对 于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾 病或症状(Kudlacz 等，(2004) Am. J. Transplant 4 :51_57 ；Changelian (2003) Science302 875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的 症状包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗 宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和 调节的表达。尽管一些JAK(JAKl，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在 它们的受体中含有Yc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的Y链的细 胞因子；IL-2，IL-4，IL-I, IL_9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其 中JAKl与细胞因子IL-2，IL-4，IL-T, IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9 和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4， IL-7，IL-9, IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且 有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。动物研究提出JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于 保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞 增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL_9诱 导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和、链-信号传导(Suzuki等，(2000)， Blood 96:2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用 (Malaviya 等，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807_813)，并且已经表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)， Transp 1. Proc. 33 =3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中早期和晚期 的类风湿性关节炎(Muller-Ladner 等，(2000)，J. Immunal. 164 =3894-3901)；家族性肌 萎缩侧索硬化(Trieu 等，(2000)，Biochem Biophys. Res. Commun. 267 22-25)；白血病 (Sudbeck 等，(1999)，Clin. Cancer Res. 5 :1569_1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一 种形式(Nielsen 等，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；和异常细胞生长 (Yu 等，(1997)，J. Immunol. 159 :5206_5210 ；Catlett-Falcone 等，(1999)，Immunity 10 105-115)。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂器官移植，异种移植， 狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮 喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆，白血病 和其中免疫抑制是适宜的其它症状。还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨髓移植是有疗效的(Blood 103 (2004)，第2009-2018页)，似乎不太可能JAK3在其它组织或器官中具有必要的非丰 余性功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效毒性比。因此，在理论上， 靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导 致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT+菌株中已经描述了缺陷性免疫应 答(J. Investig. Med. 44(1996)，pp. 304-311 ；Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997)，第 233-239 页)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经 促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受体酪氨酸激酶，它对于通 过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因 此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期 阻断(Cheng 等，Nature 378 :303，1995 ；Turner 等，Nature 378 :298，1995)。因此，细胞中 SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。除了 SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之夕卜，它还在Fc ε RI介导的肥 大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应病症，包括哮喘 (综述于 Wong 等，Expert Opin Investig Drugsl3 :743，2004)。SYK 经由其 SH2 结构域而 结合到Fc ε RI的磷酸化、链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等，Mol. Cell. Biol. 15 :4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分 泌(Costello等，Oncogene 13 :2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理试剂 也已经表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther306 :1174，2003)。在哮喘的动物模型中， 用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton 等，J Immunol 169 =1028,2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对Fc ε R刺激的响应 中的受损的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96 =2506,2000)。因此，SYK的小分子抑制 剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即 明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的 病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向 JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用 于治疗自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免 疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性 疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的 化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且 是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物 可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于 治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以 抑制JAK3和JAKl，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗 自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。本申请提供式I化合物
权利要求
式I化合物其中R是R1，R2，R3，或R4；R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；R1a是R1b或R1c；R1b是卤素，氧代，羟基，或 CN；R1c是 C(＝O)O(R1f)， C(＝O)CH2(R1e)， S(R1f)， S(O)2(R1f)，或 S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；R1e是H，低级烷基，低级烷氧基， CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；R2是N(R2a)2；每个R2a独立地是H或R2b；每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；R2c是R2d或R2e；R2d是卤素，氧代，或羟基；R2e是 N(R2g)2， C(＝O)(R2g)， C(＝O)O(R2g)， C(＝O)N(R2g)2， N(R2g)C(＝O)(R2g)， S(＝O)2(R2g)， S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；R3是 C(＝O)R3a；R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；每个R3b独立地是H或低级烷基；R4是 O(R4a)；R4a是H或R4b；R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；Q2是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代；Q2a是Q2b或Q2c；Q2b是卤素，氧代，羟基， CN， SCH3， S(O)2CH3，或 S(＝O)CH3；Q2c是Q2d或Q2e；或两个Q2a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q2b或Q2c取代；Q2d是 O(Q2e)， S(＝O)2(Q2e)， C(＝O)N(Q2e)2， S(O)2(Q2e)， C(＝O)(Q2e)， C(＝O)O(Q2e)， N(Q2e)2； N(Q2e)C(＝O)(Q2e)， N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)，或 N(Q2e)C(＝O)N(Q2e)2；每个Q2e独立地是H或Q2e；每个Q2e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2f取代；Q2f是Q2g或Q2h；Q2g是卤素，羟基，氰基，氧代，或 C(＝O)(Q2h)；Q2h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，氨基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2i取代；和Q2i是卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；或其药用盐。FPA00001194317200011.tif
2.权利要求1所述的化合物，其中R是R1。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是低级烷基，优选叔丁基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R是R2并且R2是NH(R2a)，优选其中R2a是如权利要 求1中定义的R2b。
5.权利要求1所述的化合物，其中Q2是杂环烷基，其任选被一个或多个Q2a取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中Q2是杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中Q2是吡啶。
8.权利要求6所述的化合物，其中Q2a是Q2e并且Q2e是杂环烷基，其任选被一个或多个 Q2d取代。
9.权利要求21所述的化合物，其中Q2是环烷基。
10.选自由下面化合物组成的组中的化合物l-[2- (1-苯磺酰基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；2-环己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；2-环己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；1-{2- [2- (4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(5_甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；[1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯；2-(3_甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；与三 氟_乙酸的复合物；· 2，2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-2'-吡咯烷-1-基-5H-[2，5']联[吡咯并[2，3_b] 吡嗪]-7'-基]_2，2-二甲基-丙-1-酮;·2,2- 二甲基-l-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；·1-[2-(1-环戊基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二 甲基-丙-1-酮；·2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氢-2!1-[1，2']联吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；·1-{2-[2-(3_ 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；·2，2- 二甲基-1- [2- (2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；··2，2- 二甲基-1- {2- [2- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；·1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；·1-[2-(2，3-二 氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]_2，2_ 二 甲 基-丙-1-酮；·2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-2H-异喹 啉-ι-酮；·1-[7-(2，2_二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-IH-喹 啉-2-酮；·2-[7-(2，2_二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-2，3-二氢-异吲 哚-1-酮；·1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-哌啶-2-酮； 1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-吡咯烷-·2-酮；·1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2，2- 二甲基-l-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，·3_b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；·2,2- 二甲基-l-[2-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；·2，2-二甲基-1-(2-吡啶-2-基-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； [1-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-哌啶-3-基]-甲基-氨 基甲酸叔丁酯；·2-(3_甲氨基-哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸；异丙基酰胺；与三 氟_乙酸的复合物；·5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸(四 氢-吡喃-4-基)-酰胺；`5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸环戊基酰胺；`5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸(四 氢-吡喃-4-基)-酰胺；`1-(2_环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸；``5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-3-甲酸(2-二 甲氨基-乙基)_酰胺；`1-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)_环戊-1-烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2，`2-二甲基-丙-1-酮；`6-{2-[7-(2，2_二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-环戊-1-烯 基}_吡啶-2-甲酸乙酯；`2，2- 二甲基-l-[2-(2-苯基-环戊-1-烯基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`5- {2- [7- (2，2- 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_2_基]-环戊-1-烯 基}-IH-吲哚-2-甲酸乙酯；`4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸氰甲 基-甲基-酰胺；(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_甲酮；`1-(2_呋喃-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 4-[7-(1_甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2-[5-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；`2,2- 二甲基-l-[2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5，6-四氢-2!1-[1，2']联吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2，`3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；`1-{2-[2-(3_ 二甲氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-2，2_ 二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- [2- (2-硫代吗啉-4-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [2- (2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；`1-{2- [2- (3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；`1-{2-[2-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-2，2_ 二甲基-丙-1-酮；1-[2-(2_氮杂环庚烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二 甲基-丙-1-酮；l-{2-[2-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[2-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)_吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[2-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫代吗啉-4-基)_吡啶-4-基]-5Η-吡咯并[2，3_b] 批嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮;1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-2，2-二甲基-丙-1-酮 2，2- 二甲基-1-{2-[2-(1-氧代-1 λ 4-硫代吗啉-4-基)_吡啶-4-基]-5Η-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；1-[2-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-[2-(2_吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2!1-[1，2']联吡啶 _4'-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b] 批嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮;5-[7-(1_甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2-[5-(3，3_ 二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；{2-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；(1-甲基-环己基)-{2-[2- (1-氧代-1 λ 4-硫代吗啉-4-基)-吡啶-4-基]-5Η-吡 咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；{2- [5-(氮杂环丁烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基} - (1-甲 基-环己基)-甲酮；{2- [5- (3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；l-{2-[2-((lS，5R，6R)-6-羟甲基 _3_ 氮杂-双环[3. 1.0]己-3-基)-吡 啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-{2-[5-(吗啉-4-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_甲酮；5-[7-(1_甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸二乙基酰胺；5-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸环戊 基-甲基-酰胺；{2- [5- (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；65-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸 双-(2-羟基-乙基)-酰胺；5- [7- (1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-羟 基-乙基)-甲基-酰胺；{2-[5-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸氰甲 基-甲基-酰胺；5- [7- (2，2- 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸 双-(2-羟基-乙基)-酰胺；1-{2-[5-(4_羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2， 2-二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [5-(吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1-{2-[5-(哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；3-二甲氨基-1-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_2_基]-噻 吩-2-羰基}-氮杂环丁烷-3-腈；1-{2- [5- (4-羟基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基}_2，2-二甲基-丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1- {2- [4-(吡咯烷-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；`2，2- 二甲基-1-{2-[4-(哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪-7-基}_丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-{2-[5-(4_甲基-哌嗪-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；{2-[5-(4- 二甲氨基-哌啶-1-羰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；1-(2_环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-2'-吡咯烷-1-基-5H-[2，5']联[吡咯并[2，3_b] 吡嗪]-7'-基]_2，2-二甲基-丙-1-酮;N-U-[7-(2，2- 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯 烷-3-基}-乙酰胺；`2，2- 二甲基-l-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(4_乙酰基-哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；2,2-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_7_基)-丙-1-酮； 1-[2_(5-氟-吲哚-1-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(5_甲氧基-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；1-(2-吲哚-1-基-5H-_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1--酮；1-(2-口引唑-ι-基-5H-_吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1--酮；1--[2-(3,4-二氢--IH-异喹啉-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-'7-基]_-2,2-基-丙-1-酮；2,2- 二甲基-l-[2-(l，3，4，9-四氢-β -咔啉-2-基)_5Η_ 吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2-{1-[7-(2，2_ 二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]_1Η_吲 哚-3-基}-乙酰胺；2,2-二甲基-1-[2-(1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3_b]吲哚_2_基)-5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；2,2- 二甲基-l-[2-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-(2_咪唑-1-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1,1- 二 甲基-l-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2-二 甲基-l-[2-(2-甲基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(2-乙基-咪唑-1-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--(2-■噻吩-2-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--[2-(1H-吡咯-2--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮2,2-二甲基-1--(2-■噻吩-3-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2,2-二甲基-1--(2-P恶唑-5-基·-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)--丙_-1-酮；2,2-二甲基-1--[2-(1H-吡唑-4--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡唑-1-甲酸叔丁2，2-.二甲基-l-(2-吡唑-ι-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-ι-酮；2，2-.二甲基-l-[2-(2H-吡唑-3--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-ι-酮2，2-.二甲基-l-(2-吡咯-ι-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；2，2-.二甲基-l-[2-(1H-吡咯-3--基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮2，2-.二甲基-l-(2-噻唑-5-基--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；3--[7--(2,2-二甲基_丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-IH-吲哚-5-腈；1-[2-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]卩比嗪-7-基]-2，2- 二 甲 基-丙-1-酮；[2-(1!1-卩引哚-3-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_基]-(1-甲基-环己基)-甲酮； 1-{2-[1-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-1!1-吲哚-3-基]-5!1-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2_苯并[b]噻吩-2-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮； 2,2- 二甲基-l-[2-(5-苯基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；，1,1- 二 甲基-l-[2-(l-甲基-IH- 口引哚-2-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(1Η-吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5_ 甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；，1.1-二 甲基-l-[2-(l-甲基-IH- 口引哚-3-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；，2.2-二甲基-l-[2-(5-苯基-IH-吡咯-3-基)_5H_吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮； 1-{2-[1-(2_羟基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基}_2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(6-氟-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]卩比嗪-7-基]-2，2- 二 甲 基-丙-1-酮；1-{2- [1- (2-甲磺酰基-乙基)-IH-吲哚-3"基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基} -2， 2-二甲基-丙-1-酮；1-[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；1-[2-(1-乙基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2- 二甲 基-丙-1-酮；，1.1-二 甲基-l-[2-(5-甲基-IH- 口引哚-3-基)-5H-批咯并[2，3_b] 口比 嗪-7-基]-丙-1-酮；，2，2- 二甲基-1- (2- {1- [2- (4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-IH-吲哚-3-基} -5H-吡 咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；，2，2- 二甲基-1- {2- [1- (2-吗啉-4-基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b] 吡嗪-7-基}_丙-1-酮；1-{2-[1-(3-羟基-2-羟甲基-丙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基} _2，2-二甲基-丙-1-酮；1-{2-[1-(3_羟基-2-羟甲基-丙基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基]-5H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；，2.2-二甲基-l-[2-(6-甲基-IH-叼丨哚-3-基)_5H_批咯并[2，3_b] 口比嗪-7-基]-丙-1-酮；1-[2-(6-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；1-{2-[1-(2_氨基-乙基)-1Η-吲哚-3-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_基}_2，2-二甲基-丙-1-酮；2，2- 二甲基-l-[2-(6-吗啉-4-基-批啶-3-基)-5H-批咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-[2-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(1Η-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮； 1-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲 基-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2- 二甲基-1-[2-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)_5H_ 吡咯并[2，3_b]吡 嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2_ 二甲基-l-[2-(l-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _3_ 基)_5H_ 吡咯并[2,3-b] 吡嗪-7-基]-丙-1-酮；2，2- 二甲基-1- {2- [1- (2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基)-IH-吲哚-3-基]-5H-吡咯 并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；1-(2- {1- [2- (4-氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-IH-卩引哚-3-基} -5H-吡咯并 [2,3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-[2-(1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；2,2- 二甲基-1-(2-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2_氧代-乙基]_1Η_吲 哚-3-基} -5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；(1-甲基-环戊基)-[2-(1_甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；1-[2-(5_甲氧基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲 基-丙-1-酮；4-[7-(1_甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(1-乙 基-丙基)_酰胺；{2- [5- (4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2,3-b]吡嗪_2_基]-噻吩-2-甲酸(2-羟 基-乙基)-甲基-酰胺；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰10胺；4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸； 4-[7-(1_甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸(2-氨 基-2-甲基-丙基)_酰胺；{2-[5-(4- 二甲氨基-哌啶-1-羰基)_噻吩-3-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡 嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)_甲酮；2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-环丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪_2_基]-吡咯-1-甲酸叔丁 酯；和2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
11.一种用于治疗炎性或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗 有效量的权利要求1所述的化合物。
12.一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权 利要求1所述的化合物。
13.一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效 量的权利要求1所述的化合物，优选其中所述增殖病症是癌症。
14.根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物在制备药剂中的应用，所述药剂用 于治疗炎性病症或自身免疫病症。
15.用于治疗炎性病症或自身免疫病症的根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物。
16.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的应用，其中变量Q和R如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
文档编号C07D519/00GK101939324SQ200980104705
公开日2011年1月5日 申请日期2009年2月16日 优先权日2008年2月25日
发明者乔·蒂莫西·班伯格, 卡尔文·威斯利·伊, 娄岩, 戴维·伯纳德·史密斯, 托德·理查德·埃尔沃西, 拉马·K·孔杜, 朴宰玄, 杨汉飚, 约翰内斯·科尔内留斯·赫尔曼, 罗伯特·坦·亨德里克斯, 莱米·勒莫因, 蒂莫西·D·欧文斯, 达奇·乔·杜波依斯, 迈克尔·索思, 马克·芭勒特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司