专利名称：用于治疗和预防1型和2型糖尿病的5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氧杂*-4-甲酸酰胺和2 ...的制作方法
用于治疗和预防1型和2型糖尿病的5-氧代-2，3，4，5-四 氢-苯并[B]氧杂革-4-甲酸酰胺和2，3- 二氢-苯并[B]
氧杂萆-4-甲酸酰胺
背景技术：
本发明涉及具有有价值的性质的新化合物、特别是可以用于制备药物的那些。本发明涉及可用于治疗和/或预防受葡糖激酶活性的水平不足所介导的疾病如 糖尿病的化合物以及制备这类化合物的方法。还提供了治疗以葡糖激酶活性的激活不足为 特征或者可以通过激活葡糖激酶进行治疗的疾病和紊乱的方法，该方法包括施用有效量的 本发明的化合物。因此，鉴别特异性地激活、调节和/或调控葡糖激酶的信号转导的小化合物是可 期望的并且是本发明的目的。此外，本发明的目的还有制备用于预防和/或治疗1和2型 糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。出人意料的是，我们已经发现5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂萆_4_甲酸 酰胺和2，3-二氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸酰胺可激活葡糖激酶；因此，这些化合物尤其 适于预防和治疗1和2型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已经发现本发明的化合物及 其盐具有非常有价值的药理性质而又耐受良好。特别是它们显示出葡糖激酶激活作用。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的 本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以 及治疗所述疾病的方法，所述方法包括将一种或多种本发明的化合物施用于需要这类施用 的患者。宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小 鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；犬；猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，在这些实验研究中 它们提供了用于治疗人类疾病的模型。糖尿病(DM)是通常与肥胖症有关的进行性疾病，它以胰岛素不足和抗胰岛素性 或者此二者为特征。空腹和餐后血糖升高，使患者暴露于急性和慢性并发症(微血管和大 血管)，从而导致眼盲、肾衰竭、心脏病、中风和切断术。已经证明改善血糖控制可降低这些 并发症的风险。由于该疾病的进行性性质，所以有必要进行进展性治疗策略来维持血糖控 制。有两种形式的糖尿病1型或幼年型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)以及2型或 成年型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞被 免疫性破坏，1型糖尿病患者具有绝对的胰岛素不足。2型糖尿病在病因学上更复杂并且以 相对胰岛素不足、胰岛素作用降低和抗胰岛素性为特征。早发性NIDDM或年轻人成年型糖 尿病(MODY)都具有在中年期发病的NIDDM的最常见形式的很多特征(Rotter等人，1990)。 对MODY而言已经观察到清楚的遗传方式(常染色体显性)。在MODY家族中已经鉴别出至 少3种不同的突变(Bell等人，1996)。通过在人(M0DY-2)中葡糖激酶(GK)突变体与糖尿病的联系和通过在转基因小鼠 和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变，已经证明了葡糖激酶(GK)在葡萄糖内稳态中的重要性(Froguel 等人，2003 ；Bali 等人，1995，Postic 等人，1999)。GK (还称为己糖激酶IV或D)是使葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶同 工酶之一 [Wilson，2004]。已知GK在神经/神经内分泌细胞、肝细胞和胰细胞中表达，并 且在全身内稳态中发挥着中心作用[Matschinsky等人，1996 ；2004]。GK作为用于控制血 糖内稳态的葡萄糖感受器通过促进胰腺β-细胞分泌胰岛素和肝脏中的葡萄糖代谢、而且 还通过促进L-细胞分泌GLPl而发挥着重要作用。在下丘脑弓形核(ARC)中感受葡萄糖的 β -细胞可以依赖于GK来发现葡萄糖的升高和促进葡萄糖引起的胰岛素分泌。多种作用机制表明，GK激活剂在糖尿病和肥胖患者中将通过改善全身葡萄糖意识 而发挥其生物作用，这提供了 GK活性增强将是代谢性紊乱的新治疗策略的合理期望。预期 GK激活剂将恢复适当的胰腺激素和肠降血糖素分泌以及抑制肝葡萄糖生成而不引起严重 的低血糖。文献目录Wilson JE 己糖激酶基因家族.在《葡糖激酶和血糖疾病从基础到新的治疗》 (Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics)中.Front Diabetes.第 16 卷· Matschinsky FM, Magnuson MA 编辑·巴塞尔，Karger，2004Matschinsky, F. M. Diabetes 1996，45，223—41.Matschinsky F. Μ. ；Magnuson Μ. Α.编辑.《葡糖激酶和血糖疾病从基础到新的 治疗》，巴塞尔Karger，2004Rotter 等人，《糖尿病(1990)理论和实践》(Diabetes mellitus (1990) =Theory 和 practice)，Rifkin 和 Porte 编辑，NY, 378-413Bell 等人，1996Froguel 等人，2003Bali 等人，1995Postic 等人，1999发明概述本发明涉及下式I化合物
权利要求
下式I化合物其中R1至R4相互自主地指H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，Y可以存在或不存在，如果存在的话，表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，X当Y存在时表示O，当Y不存在时表示H；表示单键或双键；R6至R9相互自主地表示H、A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，R10至R12相互自主地表示H、A、Ar或Het；A表示未取代的或者被＝S、＝NR10(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1 10个碳原子的支链或直链烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被 CH＝CH 基团替换和/或1 7个氢原子被F和/或Cl替换，或未取代的或者被＝S、＝NR10(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有3 7个碳原子的环状烷基，其中1 7个氢原子可以被F、Cl、OR10、SOnR11和/或NR10R11替换；Ar表示未取代的或者被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar相互自主地单、二或三取代的苯基、萘基或联苯基；Het表示单核或双核的具有1 4个N 、O 和/或S 原子的饱和或不饱和或芳香族杂环，其可以被A、Hal、Ar、Het、OR10、S(O)nR10、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR11R12、NR10SOnR11、CHO、COR10、SO3H、SOnNR10R11、O A NR10R11、O A CONR10R11、O A NR10COR11、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar、＝S、＝NR10和/或＝O单取代或相互自主地二、三或四取代；Hal指F、Cl、Br或I；n是0、1或2，及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。FPA00001213200800011.tif,FPA00001213200800012.tif
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于具有式(Ia)，
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于具有下式(Ib)，
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中:R\R4、R5、R6和R7是H，R2是Hal, R3是 Hal、A、Ar或OAr，R8和R9优选是H或A，X优选为0，且Y优选为H ；及其可药用的衍生物、 盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2是F或Cl。
6.根据权利要求4的化合物，其中R3的Ar如果存在的话被C1、F、乙基或苯基取代；及 其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar是被Hal、优选F取代的苯基；及其可药用的衍生 物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
8.根据权利要求4的化合物，其中R8和R9是甲基；及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、 互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中Het指吡啶基或噻唑基；及其可药用的衍 生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
10.化合物，选自7，8-二氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、 8-乙基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸吡啶_2_基酰胺、2，3- 二氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革,_4_甲酸吡啶-2-基 酰胺、8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸噻唑_2_基酰胺、7，8-二 氯-5-氧代_2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、8-乙基_5_氧 代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四 氢-苯并[b]氧杂萆-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、7-氯-5-氧代_2，3，4，5-四氢-苯并[b] 氧杂革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺、7-甲氧基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂萆 -4-甲酸吡啶-2-基酰胺、8- (4-氟-苯基)-3，3- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并 [b]氧杂革-4-甲酸吡啶-2-基酰胺、5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革_4_甲酸噻 唑-2-基酰胺、5-氧代-7-苯氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革_4_甲酸吡啶_2_基 酰胺、8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂箪-4-甲酸吡 啶-2-基酰胺、8-乙基-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸 吡啶-2-基酰胺和2，3- 二氢-苯并[b]氧杂革-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；及其可药用的衍 生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
11.如下制备式(I)化合物的方法使式II化合物
12.权利要求1-10任一项的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和 立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的药物用于治疗1型和2型糖尿病、肥胖症、神 经病和/或肾病。
14.根据权利要求13的用途，其中所述疾病是糖尿病。
15.权利要求1-10的化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异 构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中葡糖激酶的 激活被指示的疾病。
16.药物，包含至少一种权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及包含至少一种其它药物活 性成分。
17.由如下的单独药包组成的套件(药盒)(a)有效量的权利要求1-10中一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶 剂合物、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的其它药物活性成分。
全文摘要
本发明涉及用作葡糖激酶激活剂来治疗糖尿病和肥胖症的新的通式(I)化合物。
文档编号C07D417/12GK101959879SQ200980107273
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年3月1日
发明者C·查隆, C·萨尔, J·格莱茨, L·T·布格多夫, N·拜尔, U·埃姆德 申请人:默克专利有限公司