专利名称：制备环己烷甲酸衍生物的新方法
制备环己烷甲酸衍生物的新方法本发明涉及在制备药学活性化合物中可用作中间体的环己烷甲酸衍生物的制备 方法。在第一实施方案中，本发明提供了式Ia化合物的制备方法
权利要求
式Ia化合物的制备方法其中，Ra是 氢、 (C1 C8)烷基、 卤素 (C1 C8)烷基、 (C1 C6)烷氧基、 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亚烷基、 杂 (C1 C8)烷基、 (C3 C6)环烷基、 (C3 C6)环烷基 (C1 C6)亚烷基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 杂芳基 (C1 C6)亚烷基、 (C1 C6)烷基 羰基、 芳基 羰基、 芳基 (C1 C6)亚烷基 羰基、 杂芳基 羰基、 杂芳基 (C1 C6)亚烷基 羰基、 酰基、 氨基； NO2 氰基、 SO2OR’，或 PO(OR’)2；Rb是 氢、 (C1 C8)烷基、 卤素 (C1 C8)烷基、 (C1 C6)烷氧基、 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亚烷基、 杂 (C1 C8)烷基、 (C3 C6)环烷基、 (C3 C6)环烷基 (C1 C6)亚烷基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 杂芳基 (C1 C6)亚烷基、 (C1 C6)烷基 羰基、 芳基 羰基、 芳基 (C1 C6)亚烷基 羰基、 杂芳基 羰基、 杂芳基 (C1 C6)亚烷基 羰基、 酰基，或 氨基；或Ra和Rb与连接它们的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环，所述环烷基环任选地包括选自O、N和S的另外的杂原子；Rca和Rcb独立地是 氢、 (C1 C8)烷基或 (C1 C6)烷氧基 (C1 C6)亚烷基；Y是 NO2、酰基、氰基、(C1 C6)烷基磺酰基、 SO2OR’、 PO(OR’)2或 CF3，最优选Y是氰基，且R’是氢或(C1 C8)烷基；所述方法包括在仲胺存在下将式(IIa)化合物与烷化剂和格氏试剂反应。FPA00001232119300011.tif,FPA00001232119300031.tif
2.制备式(I)的环己烷甲腈衍生物化合物的方法
3.根据权利要求2的方法，其中所述偶联反应在仲胺存在下进行。
4.根据权利要求2或3的方法，其还包括制备式(III)的环己烷甲酸衍生物
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其还包括将溶液调至碱性pH，然后加入无机 酸将水相调至PH 1 10，来溶液萃取式(III)化合物。
6.根据权利要求4至5中任一项的方法，其另外包括下列步骤将卤化剂在三-(C1-C5) 烷基胺存在下与权利要求4中所定义的式(III)化合物反应，获得式(V)化合物，其中X是 I、Br、Cl 或F
7.根据权利要求6的方法，其还包括下列步骤用式(V)化合物酰化式VI’化合物，
8.根据权利要求7的方法，其还包括下列步骤用还原剂还原式VI化合物，获得式VII 化合物
9.根据权利要求8的方法，其还包括下列步骤用其中X’是I、Br、Cl或F的R4C(O)X' 酰化式VII化合物，获得式VIII化合物
10.根据权利要求2至9中任一项的方法，其中在仲胺存在下将所述格氏试剂加至环己 烷甲腈中，然后加入烷化剂。
11.根据权利要求2至10中任一项的方法，其中所述烷化剂是(C1-C6)烷基卤化镁、苯 基卤化镁、杂芳基商化镁或环烷基商化镁。
12.根据权利要求2至11中任一项的方法，其中所述烷化剂是1-溴-2-乙基丁烷。
13.根据权利要求2至12中任一项的方法，其中所述格氏试剂是甲基氯化镁。
14.根据权利要求2至13中任一项的方法，其中所述方法是半连续或连续的，优选是连 续的。
15.硫代丙酸S-[2- ([ [ 1- (2-乙基丁基)_环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲酯的制
16.
17.如前文所述的发明,
全文摘要
制备式(Ia)化合物的方法，其可用作制备药学活性化合物的中间体
文档编号C07C233/58GK101981001SQ200980111292
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年4月4日
发明者D·A·史密斯, G·J·哈奈特, H·斯塔尔, M·杰森, R·雷恩茨, T·萨特尔考, U·霍夫曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司