专利名称：作为激酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂和使用该类化合物的方法。
背景技术：
蛋白激酶(PK)是一大类的在结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结 构和催化功能。蛋白激酶是催化末端磷酸酯由ATP转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或 苏氨酸残基的羟基的信号转导通路的酶组分，且由此通过它们磷酸化的底物被归类为以下 家族蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起关键作用，且负责控制众多细胞信号转导 过程，其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子生产的细胞信号的关键介质。正常或突变 的蛋白激酶的超量表达或不当表达在许多疾病和障碍的发展中起到重要作用，所述疾病包 括中枢神经系统障碍诸如阿尔茨海默病、炎症性障碍诸如关节炎、骨疾病诸如骨质疏松、代 谢性疾病诸如糖尿病、血管增生性病症诸如血管生成、自身免疫性疾病诸如类风湿性关节 炎、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、痛 觉、移植排斥和传染病诸如病毒和真菌感染。蛋白酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk 同源性激酶)、CSK(C-末端 Src 激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、 Blk、Fgr 和 Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR_l/ErbB_l、ErbB_2/NEU/HER_2、ErbB-3 和 ErbB-4)、FAK、FGF1R(也称为 FGFR1 或 FGR-1)、FGF2R(也称为 FGR-2)、MET (也称为 Met-I 或 c-MET)、PDGFR(. a .禾口 .旦.)、Tie_l、Tie_2(也称为 Tek_l 或 Tek)、VEGFR1 (也称为 FLT-1)、VEGFR2(也称为 KDR)、FLT-3、FLT-4、c_KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、L0K、RET、TRKA、 PYK2、ALK(退行发育淋巴瘤激酶)、EPHA(l-8)、EPHB(l-6)、R0N、Fes、Fer 或 EPHB4(也称为 EPHB4-1)。蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(l-IV)、CamKK、 Chkl 和 2 (检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-1 (也称为 IKK- a 或 CHUK)、IKK-2 (也称为 IKK-^ )、Ilk、Jnk(l-3)、LimK(l 禾口 2)、MLK3Raf(A、B 禾口 C)、CDK(l-lO)、PKC(包括所有的 卩1 亚型)、？让(1-3)、肌1(、卩&1^(1-3)、卩01(1、卩10 、他01(、1 1卩、1 1卩-2、651(3(. a.和.日.)、 PKA、P38、Erk(l-3)、PKB (包括所有的 PKB 亚型)(也称为 AKT-1、AKT_2、AKT_3 或 AKT3-1)、 IRAKI、FRK、SGK、TAK1 或 Tpl-2 (也称为 COT)。发明概述本发明提供了化合物及其药物组合物，其可用作蛋白激酶抑制剂。在一个方面，本发明提供了式⑴化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护衍生物、单一的异构体和异构体的混合物
权利要求
式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂化物其中R1是 NR6R7、(CH2)nR19、L3R19、R20、C6 C14芳基、C3 C8环烷基、C2 C14杂环烷基或C3 C13杂芳基，其中R1的C6 C14芳基、C3 C8环烷基、C2 C14杂环烷基和C3 C13杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、硝基、氰基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷硫基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的 C1 C6烷基、卤素取代的 C1 C6烷氧基、C3 C12环烷基、C2 C14杂环烷基、C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、 X2S(O)0 2R17、 X2S(O)0 2X2R19、 X2NR17R17、 X2NR17C(O)R17、 X2C(O)NR17R17、 X2NR17C(O)R19、 X2C(O)NR17R19、 X2C(O)R19、 X2NR17X2R19和 X2OX2R19；其中，X2是键或C1 C4亚烷基；L3是键、C1 C6烷基或C1 C6烷氧基；其中L3的C1 C6烷基和C1 C6烷氧基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、 C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 N(R12)2、 C(O)N(R12)2、 N(R12)C(O)R13、C2 C14杂环烷基、 S(O)2R13、 S(O)2N(R12)2、R13、 (C(R12)2)nR13、 (C(R12)2)nR14、卤素取代的C1 C6烷基和卤素取代的C1 C6烷氧基；R17是H或C1 C6烷基；且R19是R20、C3 C12环烷基、C2 C14杂环烷基、C6 C14芳基或C3 C13杂芳基，其中R19的C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C3 C12环烷基和C2 C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团所取代卤素、硝基、氰基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷硫基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的 C1 C6烷基和卤素取代的 C1 C6烷氧基；R2和R3独立地选自H、(CH2)nR11、 C(O)R12、 CR12＝NOCR12、 NR8R10、卤素、R20、C1 C6烷基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷硫基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的 C1 C6烷基和卤素取代的 C1 C6烷氧基、C6 C14芳基、C3 C13杂芳基和C2 C14杂环烷基，其中R2和R3的C6 C14芳基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、C3 C13杂芳基和C2 C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、 NO2、 OR12、 OR10、＝O、 C(O)R12、 OC(O)R12、 C(O)OR12、 N(R11)2、 N(R12)2、 N(R12R10)、 N(R12R11)、 NR12C(O)N(R12)2、 NHS(O)2R13、 (CR12R12)nR11、 SR8、 C(O)N(R12R10)、 N(R12)C(O)R13、 C(O)N(R11)2、 C(O)N(R12)2、 (CR12R12)nR11、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、(CH2)nR14、 O(CH2)nR14、(CH2)nR16、 S(O)2R12、 S(O)2N(R11)2、 S(O)2N(R12)2、R12、R10、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 S(O)2R13、 R13、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基和卤素取代的C1 C6烷氧基；R4是H、C1 C6烷基或 (CR12R12)nR11；R5是H或C1 C6烷基；R6是C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C3 C8环烷基、卤素取代的C1 C6烷基、 (CH2)nR9、R20、 L3R9或 Y1 L1 R14，其中，Y1是亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L1 是键、 O 、 C(O) 、 C(O)N(R11) 、 (C(R12)2)n 或 O(CH2)n ；且其中R6的C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基、C2 C14杂环烷基和C3 C8环烷基与Y1任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、 OR12、 OR10、 C(O)R12、 OC(O)R12、 C(O)OR12、 N(R11)2、 N(R12)2、 N(R12R10)、 N(R12R11)、 (CR12R12)nR11、 SR8、 NR12C(O)N(R12)2、 C(O)N(R12R10)、 N(R12)C(O)R13、 C(O)N(R11)2、 C(O)N(R12)2、 (CR12R12)nR11、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、(CH2)nR14、 O(CH2)nR14、(CH2)nR16、 S(O)2R12、 S(O)2N(R11)2、 S(O)2N(R12)2、R12、R10、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 S(O)2R13、 R13、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基或卤素取代的C1 C6烷氧基；R7是H或C1 C6烷基；R8是H或C1 C6烷基；R9是R20、C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C2 C14杂环烷基、C3 C8环烷基或Y2 L2 R14，其中，Y2是键、亚芳基、亚杂芳基或亚杂环烷基，且L2 是键、 O 或 O(CH2)n ；且其中R9的C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C3 C8环烷基和C2 C14杂环烷基与Y2任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、＝O、 OR12、 OR10、 C(O)R12、 OC(O)R12、 C(O)OR12、 N(R11)2、 N(R12)2、 N(R12R10)、 N(R12R11)、 (CR12R12)nR11、 SR8、 NR12C(O)N(R12)2、 C(O)N(R12R10)、 N(R12)C(O)R13、 C(O)N(R11)2、 C(O)N(R12)2、 (CR12R12)nR11、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、(CH2)nR14、 O(CH2)nR14、(CH2)nR16、 S(O)2R12、 S(O)2N(R11)2、 S(O)2N(R12)2、R12、R10、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 S(O)2R13、 R13、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基或卤素取代的C1 C6烷氧基；R10是卤素取代的C1 C6烷基、C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C2 C14杂环烷基、C3 C8环烷基或 (CH2)nR11，其中R10的C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C2 C14杂环烷基和C3 C8环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、羟基、 OR12、 OR10、 C(O)R12、 OC(O)R12、 C(O)OR12、 N(R11)2、 N(R12)2、 N(R12R10)、 N(R12R11)、 (CR12R12)nR11、 SR8、 NR12C(O)N(R12)2、 C(O)N(R12R10)、 N(R12)C(O)R13、 C(O)N(R11)2、 C(O)N(R12)2、 (CR12R12)nR11、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、(CH2)nR14、 O(CH2)nR14、(CH2)nR16、 S(O)2R12、 S(O)2N(R11)2、 S(O)2N(R12)2、R12、R10、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 S(O)2R13、 R13、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基或卤素取代的C1 C6烷氧基；R11是 N(R12)2、 OR13、R20、 C(O)N(R12)2、 S(O)2R13、 S(O)2N(R12)2、C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C1 C6烷基、C3 C8环烷基或C2 C14杂环烷基，其中R11的C6 C14芳基、C3 C13杂芳基、C1 C6烷基、C3 C8环烷基和C2 C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、 OR12、 OR10、 C(O)R12、 OC(O)R12、 C(O)OR12、 N(R11)2、 N(R12)2、 N(R12R10)、 N(R12R11)、 (CR12R12)nR11、 SR8、 NR12C(O)N(R12)2、 C(O)N(R12R10)、 N(R12)C(O)R13、 C(O)N(R11)2、 C(O)N(R12)2、 (CR12R12)nR11、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、(CH2)nR14、 O(CH2)nR14、(CH2)nR16、 S(O)2R12、 S(O)2N(R11)2、 S(O)2N(R12)2、R12、R10、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 S(O)2R13、 R13、C2 C14杂环烷基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羟基 C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基或卤素取代的C1 C6烷氧基；R12各自独立地选自H、C1 C6烷基、C2 C6链烯基、卤素取代的C1 C6烷基和C3 C8环烷基，或者R12各自独立地是C1 C6烷基，所述C1 C6烷基与其所连接的N一起形成杂环烷基；R13是H、C1 C6烷基、C3 C8环烷基、卤素取代的C1 C6烷基或C2 C14杂环烷基；R14是H、卤素、OR13、R20、 CN、 S(O)2N(R12)2、 S(O)2R13、 C(O)N(R12)2、N(R12)2、C1 C6烷基、卤素取代的C1 C6烷基、C6 C14芳基、杂芳基或C2 C14杂环烷基，其中C2 C14杂环烷基、C6 C14芳基和C3 C13杂芳基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、 CN、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C3 C8环烷基、 OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 N(R12)2、 C(O)(C(R12)2)nR16、 C(O)N(R12)2、杂环烷基、 S(O)2R13、 S(O)2N(R12)2、 NHS(O)2R13、R13、R10、 (CH2)nR12、 (CH2)nR13、 O(CH2)nR13、 (C(R12)2)nR16、卤素取代的C1 C6烷基和卤素取代的C1 C6烷氧基；R15是H、C1 C6烷基、C2 C6链烯基、 CN、卤素、R10，R16是H、卤素、OR13、 C(O)R13、 OC(O)R13、 C(O)OR13、 N(R12)2、 CN、 S(O)2N(R12)2、 S(O)2R13、C(O)N(R12)2、 NR12C(O)(R12)、卤素取代的C1 C6烷基、或C2 C14杂环烷基；R20是且n各自独立地是1、2、3、4、5或6。FPA00001233298500011.tif,FPA00001233298500051.tif
2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基或C2-C14杂 环烷基，其中C6-C14芳基、C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下 的取代基所取代卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C(O)R12, -OC(O) R12、-C(O) OR12、-N(R11)2、_N(R12) 2、-N(R12R10)、-N(R12Rn)、- (CR12R12)nR"、-SR8、-NR12C (0) N(R12)2, -C (0) N(R12R10)、-N(R12) C (0) R13、-C(O)N(R11)2^ -C(O)N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2) nR14、-O(CH2)nR14, (CH2)nR16, -S(O)2R12, -S (O)2N (R11)2、-S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O) R13、-OC(O)R13, -C(O)OR13、-S(O)2R13, -R13、C2-C14 杂环烷基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、羟 基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且n 是 1、2、3 或 4。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R6是
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R6是
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-(CH2)nR9,其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基或C2-C14杂环烷基，其中C6-C14芳基、C3-C13 杂芳基和C2-C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤 素、-CN、-OR12、-OR1。、-C (0) R12、-OC (0) R12、-C (0) OR12、-N (R10 2、-N (R12) 2、-N (R12R10)、-N (R12Rn) 、-(CR12R12) nR"、-SR8、-NR12C (0) N (R12)2, -C (0) N (R12R10)、-N (R12) C (0) R13、-C (0) N (R11) 2、-C (0) N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2)nR14, (CH2)nR16、-S(O)2R12, -S(O) 2N(Rn)2> -S(O) 2N (R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O) R13, -OC(O) R13, -C(O) OR13、-S(O)2R13, -R13、C2-C14杂环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代 的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且n 是 1、2、3 或 4。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-L3R9,其中R9是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中C6-C14芳基、 C3-C13杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 所取代卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C (0) R12、-OC (0) R12、-C (0) OR12、-N (Rn) 2、-N (R12) 2、-N (R12R1 °)、-N(R12Rn), -(CR12R12)nR11, -SR8、-NR12C(O)N(R12)2, -C (O)N(R12Riq)、-N(R12)C(O) R13、-C(O) N(R")2、-C(O)N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2) nR14、(CH2)nR16, -S(O)2R12, -S(O)2N(Rn)2> -S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O)R13, -OC(O) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、羟基 _C「C6 烷基、 卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且n 是 1、2、3 或 4。
8.权利要求7的化合物，其中L3是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；其中L3的C1-C6烷 基和C1-C6烷氧基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、-C1-C6烷 基、-OR13、-N(R12)2,卤素取代的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷氧基。
9.权利要求7至10中任意一项的化合物，其中R13是H或C1-C6烷基。
10.权利要求7至10中任意一项的化合物，其中R9是
11.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-Y1-L1-R14,其中Y1是亚芳基且R14是C2-C14杂环烷基，所述基团任选地被1至3个独立地选自以 下的取代基所取代商素、-CN、-OR12、-OR10, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12、_N(R")2、_N( R12) 2、-N(R12Riq)、-N(R12Rn)、-(CR12R12)nR11, -SR8, -NR12C (O)N (R12)2、-C(O)N(R12Riq)、_N(R12) C(0)R13、-C(0)N(R11)2、-C(0)N(R12)2,-(CR12R12)nR"、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-0(CH2)nR13、(CH2)nR14、-O(CH2)nR14, (CH2)nR16, -S(O)2R12, -S (O)2N (R11)2、-S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O) R13、-OC(O)R13, -C(O)OR13、-S(O)2R13, -R13、C2-C14 杂环烷基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、羟 基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且η 是 1、2、3 或 4。
12.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-Y1-L1-R14,其中Y1是亚苯基且R14是杂环烷基，所述基团任选地被1至3个独立地选自以下的取代 基所取代卤素、-CN、-OR12、-OR1。、-C (0) R12、-OC (0) R12、-C (0) OR12、-N (R11) 2、-N (R12) 2、-N (R12 R10)、-N (R12Rn)、- (CR12R12) nR"、-SR8、-NR12C (0) N (R12) 2、-C (0) N (R12R10)、-N (R12) C (0) R13、-C (0) N(R")2、-C(O)N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2) nR14、(CH2)nR16, -S(O)2R12, -S(O)2N(Rn)2> -S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O)R13, -OC(O) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、羟基 _C「C6 烷基、 卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且η 是 1、2、3 或 4。
13.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是-(CH2)nR9且R9是Y2-L2-R14,其中Y2是亚芳基且R14是C2-C14杂环烷基，所述基团任选地被1至3个独立地选自以 下的取代基所取代商素、-CN、-OR12、-OR10, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12、_N(R")2、_N( R12) 2、-N(R12Riq)、-N(R12Rn)、-(CR12R12)nR11, -SR8, -NR12C (O)N (R12)2、-C(O)N(R12Riq)、_N(R12) C(0)R13、-C(0)N(R11)2、-C(0)N(R12)2,-(CR12R12)nR"、-(CH2)nR12、-(CH2)nR13、-0(CH2)nR13、(CH2) nR14、-O(CH2)nR14, (CH2)nR16, -S(O)2R12, -S (O)2N (R11)2、-S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O) R13、-OC(O)R13, -C(O)OR13、-S(O)2R13, -R13、C2-C14 杂环烷基、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、羟 基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且η 是 1、2、3 或 4。
14.权利要求11的化合物，其中Υ2是亚苯基。
15.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6是C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基， 其中R6的C1-C6烷基和卤素取代的C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基 所取代卤素、-CN、-OR12、-OR10、-C (0) R12、-OC (0) R12、-C (0) OR12、-N (Rn) 2、-N (R12) 2、-N (R12R1 °)、-N(R12Rn), -(CR12R12)nR11, -SR8、-NR12C(O)N(R12)2, -C (O)N(R12Riq)、-N(R12)C(O) R13、-C(O) N(R")2、-C(O)N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2) nR14、(CH2)nR16, -S(O)2R12, -S(O)2N(Rn)2> -S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O)R13, -OC(O) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、羟基 _C「C6 烷基、 卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且η 是 1、2、3 或 4。
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中R2是H、(CH2)nR11,-C(O)R12, -CR12 =NOCR12,卤素、R2°、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、 羟基-C1-C6烷基、卤素取代的-C1-C6烷基和卤素取代的-C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、 C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基，其中R2和R3的C6-C14芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C3-C13杂芳基和C2-C14杂环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤 素、-CN、-OR12、-NO2, -OR10、-C(0)R12、-OC(0)R12、-C(O)OR12、_N(R")2、-N(R12)2, -N(R12R10) 、-N(R12RH)、-(CR12R12)nR11, -SR8、-NR12C (O)N(R12)2, -C (O)N (R12Rici)、-N(R12)C(O) R13, -C(O)N(R")2、-C(O)N(R12)2, - (CR12R12) nK"、-(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2) nR14、(CH2)nR16, -S(O)2R12, -S(O)2N(Rn)2> -S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O)R13, -OC(O) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、羟基 _C「C6 烷基、 卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且 η 是 1、2、3 或 4。
17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其中R2是H、卤素、R2°、
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其中式(I)或式(Ia)化合物是式(Ib)化合物
19.权利要求1-17中任意-物-项的化合物，其中式⑴或式(Ia)化合物是式(Ic)化合
20.权利要求19的化合物，其中，R10是C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基、C3-C8 环烷基或_ (CH2)nR11,其中Rw的C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任 选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代卤素、-CN、-OR12,-OR10,-C (0) R12、-OC (0) R12、-C(O) OR12, -N(R11)2^ -N(R12)2, -N (R12R10)、-N (R12Rn)、-(CR12R12)nR11, -SR8, -NR12C (0)、-N(R12)C((nRia>- (CH2) nR13、-0 (CH2) nR13、(CH2) nR14、-0 (CH2) nR14、(CH2) nR16、-S (0) 2R12、-S (0) 2N (Ru) 2、-S (0) 2 N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C (0) R13、-OC (0) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且 η 是 1、2、3 或 4。
21.权利要求20的化合物，其中，Rltl是
22.权利要求20的化合物，其中R10是-(CH2)nR1115
23.权利要求19-22中任意一项的化合物，其中R11是_N(R12)2、-OR13、-C(O)N(R12)2, C6-C14芳基、C3-C13杂芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C14杂环烷基，其中Rw的C6-C14芳 基、C3-C13杂芳基、C2-C14杂环烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代 基所取代卤素、-CN、-OR12、-OR1。、-C (0) R12、-OC (0) R12、-C (0) OR12、-N (R11) 2、-N (R12) 2、-N (R12 R10)、-N (R12Rn)、- (CR12R12) nR"、-SR8、-NR12C (0) N (R12) 2、-C (0) N (R12R10)、-N (R12) C (0) R13、-C (0) N(R")2、-C(O)N(R12)2, -(CR12R12)nR11, -(CH2)nR12, -(CH2)nR13, -O(CH2)nR13, (CH2)nR14, -O(CH2) nR14、(CH2)nR16, -S(O)2R12, -S(O)2N(Rn)2> -S(O)2N(R12)2, R12、R10、-OR13、-C(O)R13, -OC(O) R13、-C (0) OR13、-S (0) 2R13、-R13、C2-C14 杂环烷基、C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、羟基 _C「C6 烷基、 卤素取代的C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷氧基，且η是1、2、3或4。
24.权利要求19-23中任意一项的化合物，其中R11是_N(R12)2、
25.权利要求1或权利要求2的化合物，其中式(I)或式(Ia)化合物是式(Id)化合物
26.权利要求1-25中任意一项的化合物，其中R15是H、卤素、C2-C6链烯基、-CN、
27.权利要求1-26中任意一项的化合物，其中R15是H。
28.权利要求1-27中任意一项的化合物，其中R4是H。
29.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(Ie)化合物
30.权利要求1-29中任意一项的化合物，其中R3是H、-CN、卤素、C2-C6链烯基、
31.权利要求1-30中任意一项的化合物，其中R8是H。
32.权利要求1-31中任意一项的化合物，其中R3是H。
33.权利要求1-32中任意一项的化合物，其中R5是H。
34.权利要求1-33中任意一项的化合物，其中R2是H或卤素。
35.权利要求1的化合物，其选自3-(吗啉-4-基)-N-(8-氧代-3-苯基-7，8- 二氢-2，7-萘啶-1-基)苯甲酰胺； 8-氨基-6-苯基-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮；8-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-苯基-1，2-二氢-2，7-萘啶-1-酮； N-(8-氧代-3-苯基-7，8-二氢_2，7-萘啶-1-基)1P恶烷-4-甲酰胺； 6_[( 二甲基氨基)甲基]_8-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6_[( 二甲基氨基)甲基]_8-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6- (2-苯基乙基)-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8_ {[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(2-苯基乙基)-1，2-二氢_2，7-萘啶-1-酮； 6-[3-(三氟甲基)苯基]-8-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6- (2-氨基乙基)-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-氨基丙基)-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-苯基-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-苯基-1，2-二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-(吡啶-3-基)-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 2-[2- (8-氨基-1-氧代-1,2- 二氢-2，7-萘啶-3-基)乙基]_2，3- 二氢-IH-异吲 哚-1，3-二酮；6- (3-氨基丙基)-8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-氨基丙基)-8- {[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-苯基-1，2-二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8_({4-[3-( 二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)-6_苯基-1，2-二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8_ ({4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}氨基)-6-苯基-1，2-二氢-2，7-萘啶-1-酮； N-(3-甲氧基丙基)-4-[(8_氧代-3-苯基-7，8-二氢-2，7-萘啶-1-基)氨基] 苯-ι-磺酰胺；6-苯基-8- {[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6_(3-氨基丙基)-8-({4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}氨基)-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；8-氨基-3- (2-氨基乙基)-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮；6- (4-氨基丁基)-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (4-氨基丁基)-8- {[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-(3_氨基丙基)-8-{[4_甲基_3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；8_ {[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(卩比啶-3-基)-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8-氨基-3- (3-氨基丙基)-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-苯基-8- {[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6_(3-氨基丙基)-8-{[4-甲氧基_3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6- (3-氨基丙基)-8-[(3,5- 二甲氧基苯基)氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-氨基丙基)-8-[(3,4- 二甲氧基苯基)氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-氨基丙基)-8- [ (3-甲氧基苯基)氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-氨基丙基)-8- {[3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢_2，7-萘 啶-ι-酮；8- [ (3-溴苯基)氨基]-6-苯基-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-环己基-8- {[3-(三氟甲基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-环己基-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8- [ (4-甲氧基苯基)氨基]-6-苯基-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-苯基-8- {[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-[(2_氨基乙基)氨基]_8-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-[(2_氨基乙基)氨基]_8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-(3_氨基丙基)-8-{[4-(4_乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-[(3R)_哌啶-3-基氨基]-8-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-ι-酮；8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -6- [ (3R)-哌啶-3-基氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-(4-乙基哌嗪-1-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -6- [ (3S)-哌啶-3-基氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -6- [ (3S)-吡咯烷-3-基氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-{[(lS，2S)-2-氨基环己基]氨基}-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}_1，2_ 二 氢-2，7-萘啶-1-酮；8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -6- [ (3R)-吡咯烷-3-基氨基]-1，2- 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-{[(lS，2R)-2-氨基环己基]氨基}-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}_1，2_ 二 氢-2，7-萘啶-1-酮；8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(哌啶-3-基氧基)-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-[(2_氨基乙基)氨基]-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2， 7_萘啶-1-酮；8- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -6- [ (3S)-哌啶-3-基氨基]-1，2- 二氢-2， 7_萘啶-1-酮；6_(苄基氨基)-8-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-[(2_氨基乙基)氨基]_8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；4_[4-({3-[(2-氨基乙基)氨基]-8-氧代-7，8-二氢-2，7-萘啶-l-基}氨基)苯 基]哌啶-ι-甲酸叔丁基酯；6-[(2_氨基乙基)氨基]-8-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-1，2_ 二 氢-2，7-萘啶-1-酮；8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(吡啶-3-基)-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；2_ (1- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -8-氧代-7，8- 二氢-2，7-萘啶-3-基) 苯甲酰胺；8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-(1Η-吡唑-4-基)-1，2-二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-{[(15，2幻-2-氨基环己基]氨基}-8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1， 2-二氢_2，7-萘啶-1-酮；6-[(2_氨基乙基)氨基]-8-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2， 7_萘啶-1-酮；6-(3_氨基哌啶-1-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；6-{[(3_氯苯基)甲基]氨基}-8-{[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1，2_ 二 氢-2，7-萘啶-1-酮；6- [ (3R) -3-氨基吡咯烷-1-基]-8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2， 7-萘啶-1-酮；8-{[4-(哌啶-1-基)苯基]氨基} -6-(吡啶-3-基)-1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-[(2_氨基乙基)氨基]-2-甲基-8-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2， 7-萘啶-1-酮；8_ {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(卩比啶-3-基)-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 8-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6-[1-(哌啶-4-基)-1Η-吡唑-4-基]-1， 2-二氢_2，7-萘啶-1-酮；6- (3-氯苯基)-8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 4-({3-[(2_氨基乙基)氨基]-8-氧代-7，8-二氢-2，7-萘啶-l-基}氨基)_N_(4_氯 苯基)苯甲酰胺；6-(3-甲基苯基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢_2，7-萘啶-1-酮； 4_ {4-[(8-氧代-3-苯基-7，8-二氢-2，7-萘啶-1-基)氨基]苯基}哌啶-1-甲酸 叔丁基酯；6-苯基-8-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3-羟基苯基)-8- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基} -1，2- 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-(3-甲氧基苯基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6-[(2_氨基乙基)氨基]-8-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-1， 2-二氢_2，7-萘啶-1-酮；6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢-2，7-萘 啶-ι-酮；8-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-6-(1Η-吡唑-4-基)-1，2_ 二氢-2，7-萘啶-1-酮； 6- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-8- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} _1，2- 二 氢-2，7-萘啶-1-酮；2_ (1- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} -8-氧代-7，8- 二氢-2，7-萘啶-3-基)
36.包含治疗有效量的权利要求1-35中任意一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
37.用于治疗患者的Syk-介导的疾病或病症的药物，其包含治疗有效量的权利要求 1-35中任意一项的化合物。
38.权利要求1-35中任意一项的化合物在制备用于治疗Syk-介导的疾病或病症的药 物中的应用。
39.用于抑制激酶的方法，其包括向有需要的系统或个体施用治疗有效量的权利要 求1-35中任意一项的化合物或者其可药用盐或药物组合物，其中所述激酶是Syk、ZAP70、 KDR、FMS、FLT3、c_Kit、RET、IGR-1R、Alk、c_FMS、TrkA, TrkB, TrkC 激酶或其组合。
40.权利要求39的方法，其中所述激酶是Syk。
41.用于治疗Syk-介导的疾病或病症的方法，其包含向需要该治疗的系统或个体施用 有效量的权利要求1-35中任意一项的化合物或者其可药用盐或药物组合物。
42.权利要求41的方法，其中疾病或病症是炎性疾病、呼吸系统疾病、细胞增殖性疾病 或自身免疫性疾病。
43.权利要求42的方法，其中疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人型 呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、 硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、狼疮、淋巴瘤、骨肉瘤、黑 素瘤或者乳腺、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。
全文摘要
本发明提供了一类新的2，7-萘啶衍生物；包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍与异常或失调的激酶活性相关、特别是与Syk、ZAP70、KDR、FMS、FLT3、c-Kit、RET、TrkA、TrkB、TrkC、IGR-1R、Alk、c-FMS或其组合相关。
文档编号C07D471/04GK101990539SQ200980111864
公开日2011年3月23日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年2月1日
发明者B·奥克拉姆, S·F·颜, 丁强, 刘亚华, 吴旭, 宇野哲郎, 车健为, 郝学士, 金其辉, 陈允豪 申请人:Irm责任有限公司