专利名称：新的hsp90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途的制作方法
新的HSP90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途
本发明涉及新的化合物，其为咔唑的杂环衍生物，还涉及含有它们的组合物， 及其作为药物的用途。
更特别地，根据第一个方面，本发明涉及新的咔唑的杂环衍生物，它们显示出 抗癌活性，特别是Hsp90伴侣蛋白(chaperane protdn)的抑制活性，更特别是通过抑制 Hsp90伴侣蛋白的ATTase类催化活性。
伴侣蛋白
“热激蛋白”(Hsp)家族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、 Hsp90等)，它们在细胞蛋白合成与降解之间是关键的平衡元素，而这些细胞蛋白决定了 蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其重要的作用。通过它们与在细胞增殖或 凋亡中涉及的各个用户蛋白缔合，在调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些Hsps，特别 是 Hsp90 (Jolly C.和 Morimoto R.I.，J.N.Cancer Inst., (2000), 92，1564-72; SmithD.F.等 人，Pharmacological Rev., (1998)，50，493—513; SmithD.F., Molecular Chaperons in the Cell, 165-178，Oxford University Press 2001)。
在癌症治疗中的Hsp90伴侣和Hsp90抑制剂
Hsp90伴侣是该细胞蛋白含量的1-2%，近来已证明这种伴侣在抗癌治疗中是 特别有希望的靶(参见Moloney Ar 和 Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.，(2002)， 2(1)，3-24 ； Choisis 等人，Drag Discovery Today，(2004), 9，881-888)。这种好处特别 与Hsp90同Hsp90的主要客户蛋白(即在肿瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互 作用相关，例如 Hanahan D.和 Weinberg R.A.定义的机制(Cell, (2002)，100，57-70)， 即
-没有生长因子时的增殖能力EGFR-R/HER2、Src>Akt、Raf、MEK、 Bcr-AbL Flt_3 等，
-避免凋亡的能力p53、Akt、SurviWn突变形式，等，
-对停止增殖信号的不敏感性Cdk4、Plk>Weel等，
-具有激活血管生成的能力VEGF-R、FAK、HIF-UAkt等，
-具有增殖而无复制限制的能力hTert等，
-具有入侵新组织与转移的能力c-Met。
在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或雄激素受 体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。
近来已证明，Hsp90的α形式通过其与金属蛋白酶MMP-2的相互作用也具有 细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中也被涉及(Eustace B.K.等人，Nature Cell Biology, (2004)， 6， 507-514)。
Hsp90是由两个被强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。通过核苷酸和 共-伴侣结合协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴侣构象及其激活态。 客户蛋白缔合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共-伴侣的性质、与Hsp90的N_末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制 整个伴侣“机制”，已经发现，其足以防止ATP水解成ADP-Hsp90的ATTase活性-从 而将客户蛋白释放至细胞质中，然后客户蛋白会被蛋白酶体降解(Neckers L和Neckers K, Expert Opin.Emerging Drugs, (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003)，10，733-739 ; Piper P.W.，Current Opin.Invest.New Drags, (2001)， 2， 1606-1610)。
在除癌症外的病理中Hsp90及其抑制剂的作用
人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特别因某些蛋白聚集而导致 神经变性疾病，如在阿耳茨海默病和亨延顿舞蹈病或与传染性蛋白微粒相关的疾病 (prion-related diseases)中(Tytell Μ.禾口 Hooper P.L., Emerging Ther.Targets, (2001), 5, 267-287)。在这些病理中，目的在于抑制以激活应激途径为目的的Hsp90 (例如Hsp70) 的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6 11，2005)。一些实例如下所述
i)亨延顿舞蹈病这种神经变性疾病是因在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中 三联体CAG的延伸所致。已证明，格尔德霉素(geldanamycin)因伴侣Hsp70和Hsp40过 表达而抑制这种蛋白聚集(Human Molecular Genetics，10: 1307，2001)。
)帕金森病这种疾病是因进行性失去多巴胺能神经元所致，并且其特征在于 α -突触核蛋白(alpha-synuclein protein)聚集。已证明格尔德霉素能保护果蝇不会受到 α-突触核蛋白对这些多巴胺能神经元的毒性。
iii)病灶脑部局部缺血(focal cerebral ischaemia)使用大鼠动物模型证明，格尔德霉素防止脑发生脑局部缺血，其原因是Hsp90抑制剂刺激“热激蛋白”编码基因转录 的作用。
iv)阿耳茨海默病和多发性硬化这些疾病部分因脑部中前炎性细胞因子和 NOS(氧化氮合成酶)诱导形式的表达所致，并且这种有害的表达被应激反应抑制。特别 地，Hsp90抑制剂能保持这种应激反应，还离体证明了，格尔德霉素和17-AAG在脑神经 胶质细胞中具有消炎活性(J.NeuroscienceRes.，67: 461，2002)。
ν)肌萎缩性侧索硬化这种神经变性疾病因进行性缺失运动神经元所致。已 证明，arimoclomol、热激蛋白诱导剂延缓该疾病在动物模型中的进展(Nature Medicine， 10: 402，2004)。 由于Hsp90抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol.CellBiol.，19: 8033， 1999 ； MoLCeII Biol., 18: 4949，1998)，可能的是这类抑制剂在这种病理中可能获得有 益的作用。
另一方面，Hsp90蛋白抑制剂在除前面列举的癌症外的多种疾病中可能是特别有 效的，例如寄生虫、病毒或真菌疾病，或神经变性疾病，以及通过对Hsp90和特定客户 蛋白直接作用引起的疾病。下面给出几个实例
vi)疟疾恶性疟原虫的蛋白Hsp90与人的蛋白Hsp90有59%同一性和69%相 似性，已证明格尔德霉素抑制体外寄生虫的生长(Malaria Journal，2 30，2003 ； J.Biol. Chem.278 18336，2003 ； J.Biol.Chem.，279 46692，2004)。
vii)马来丝虫病和班克罗夫特氏丝虫病(Bancroft’ s filariasis)这些淋巴丝虫寄生虫具有可能被这种人蛋白抑制剂抑制的蛋白Hsp90。事实上，已证明其它相近寄生虫， 布鲁格丝虫，后者对用格尔德霉素抑制很敏感。布鲁格丝虫与人的序列是80%相同，87% 相似(Int.J.for Parasitology，35: 627，2005)。
viii)弓浆虫病弓形虫虫体(即引起弓浆虫病的寄生虫)具有伴侣蛋白Hsp90， 已证明在速殖体-缓殖子的转换过程中，相应于该伴侣蛋白Hsp90的从慢性感染到活动 弓浆虫病的诱发作用。此外，格尔德霉素在体外阻断这种速殖体-缓殖子转换(J.Mol. Biol., 350 723，2005)。
ix)抗治疗霉菌病可能的是蛋白Hsp90使抗麻醉药发展具有潜力，同时使新 突变得到发展。因此，单一或与其它抗真菌治疗结合的Hsp90抑制剂可能在治疗某些 抗性菌株中显示出有效性Science，309 2185，2005)。另外，Neu Bc :Pharma研制的 抗-Hsp90抗体论证了对氟康唑敏感而有抗性的白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、光 滑念珠菌、假丝酵母和近平滑念珠菌的体内活性(CurrentMolecular Medicine，5 403， 2005)。
χ)乙型肝炎Hsp90是其中一种宿主蛋白，该宿主在该病毒复制循环过程中与 乙型肝炎病毒的反义转录酶相互作用。已证明格尔德霉素抑制病毒DNA复制与病毒RNA 封装(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93 1060，1996)。
xi)丙型肝炎人的蛋白Hsp90通过病毒蛋白酶参与蛋白NS2与NS3之间的分裂 步骤。格尔德霉素与根赤壳菌素能体外抑制这种NS2/3分裂(Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 98: 13931，2001)。
xii)疱疹病毒已证明格尔德霉素具有体外抑制病毒HSV-I复制活性，还具有 良好的治疗指数(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，48: 867，2004)。这些作者还 发现格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、CoxB3、H1V_1和SARS冠状病毒(未给出数据)的活性。
xiii)登革热(或热带流行性感冒)已证明人蛋白Hsp90参与该病毒的进入步 骤，同时生成还含有Hsp70的配合物，Hsp70用作该病毒的受体；抗_HSp90抗体降低了 病毒的体外感染能力(J.ofVirology，79 4557，2005)。
xiv)脊柱和延髓肌肉萎缩6BMA)遗传性神经变性疾病的特征在于在雄激素 的受体基因中CAG三联体延伸。已证明17-AAG(格尔德霉素衍生物)对用作这种疾病 实验模型的转基因动物具有活体内活性(Nature Medicine，11: 1088，2005)。
Hsp90 抑制剂
Hsp90的第一种已知抑制剂是amsamycin家族的化合物，尤其是格尔德霉素(1) 和除莠霉素A(herbimycineA)。X射线研究已经表明格尔德霉素与Hsp90的N_末端域的 ATP位点连接，其中它抑制该伴侣的ATRise活性(Prodromou C.等人，Cell，(1997)， 90，65-7 。
目前，NIH和Kosan Biosciences确保了 17-AAGO)的临床发展，它是由格尔德 霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，该格尔德霉素(1)通过与N-末端ATP识别位点连接阻 断Hsp 90的ATTase活性。17-AAG (1)的I期临床试验结果导致开始II期试验，但还是 把这些研究工作投向更易溶的衍生物，例如类似物3 (Kosan Biosciences的17-DMAG)， 即二甲基氨基链的运载子，代替甲氧基残基，还投向17AAG的优化配方(Conforma Therapeutics 的 CNF 1010)
权利要求
1.式⑴产物其中Het代表单环或双环的、芳香的或部分不饱和的杂环-二氢或四氢型_，其具有5至 11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个可以相同或不同的如下所述的基团Rl或R’ 1所取代， R选自其中Rl和/或R’ 1可以是相同或不同的，并且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、 烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、 游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烧 基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S (O)2-NH烷基和S (O2)-N(烷基)2，所有的烷基、烷氧基 和烷基硫基本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自以下的基团所取代卤素、羟 基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； Wl、W2和W3独立地代表CH或N ；X代表氧原子或硫原子，或NR2、C(0)、S(O)或S(O)2基团； Z代表氢原子或卤素原子或-0-R2基团或-NH-R2基团，其中 R2代表氢原子或C1-C6烷基基团，或C3-C8环烷基基团或C3-Cltl杂环烷基基团，其 为单环或双环的；这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选地被一个或多个相同或不同的 选自以下的基团所取代-O-PO3H2、O-PO3Nii2、-O-SO3H2、-O-SO3Na2^ -O-CH2-PO3H2、-O-CH2-PO3N a2、0-C0-丙氨酸、0-C0-丝氨酸、0-C0-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖 氨酸、-O-CO-丙氨酸-赖氨酸；-卤素，羟基；巯基；氨基；羧酰胺(CONH2)；羧基；-杂环烷基，例如氮丙啶基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶 基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基； 奎宁环基；环烷基，杂芳基；与烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷 基，-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；羟基烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨 基；在所有这些基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被以下所取代羟 基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基；氮杂环丁烷基，氧 杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，高哌啶其中，R’ 3和R3中的一个代表氢原子，另一个选自Rl和R’ 1的值； Rl和/或R’ 1可以是相同或不同的，选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、轻 基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、游离形式 的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烧基、磺酰 胺、NH-SO2-烷基、S (O)2-NH烷基和S (O2)-N(烷基)2，所有的所述烷基、烷氧基和烧 基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代卤素、轻 基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；所述式⑴产物的取代基R选自上述或下文所定义的值，所述式⑴产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式外消旋体、对映异构 体和非对映异构体，以及式⑴产物与无机酸或有机酸或者与无机碱或有机碱的加成盐， 以及式⑴产物的前药。
2.如其他权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其中 Het选自
3.如其他权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其中 Het选自基，高哌嗪基或奎宁环基基团；在所有这些基团中，所有的环状基团，环烷基、杂环烧 基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团所取代羟基、烧 基、烷氧基、CH20H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基基团；所述式⑴产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式外消旋体、对映异构 体和非对映异构体，以及式⑴产物与无机酸或有机酸或者与无机碱或有机碱的加成盐， 以及式⑴产物的前药。
4.如权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其中其中R’ 3和R3中的一个代表氢原子，另一个选自以下基团-NH2、-CN、-CH2-O H、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3 和-CO-NH2 ；Het选自R选自
5.如其他权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其中 Het选自
6.Rl 选自 H、F、Cl、Br、CF3> NO2> CN、CH3> OH、OCH3> OCF3、CO2Me> CONH2> CONHMe> CONH-(CH2) 3_OMe、CONH-(CH2)3-N (Me) 2、NHC (O) Me、 SO2NH2 和 SO2N(Me)2,R，1 选自 H、CONH2> CONHMe 禾P OMe，R” 1 选自 F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3_OMe 和 O-(CH2)3_N(Me)2 ; Wl和W2代表CH，或者一个代表CH，另一个代表N;Y 代表 OH、0-P03H2、O-PO3Na2^ 0-S03H2、0-S03Na2、O-CH2-PO3H2^ O-CH2-PO3Na2^ 0-C0_CH2-C02tBu、O-CO-CH2-NH2 或 O-CO-甘氨酸、 O-CO-CH2-N (Me) 2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、0-C0-精氨酸、0-C0-甘氨酸-赖氨酸、0-C0-丙氨酸-赖氨酸； η代表2或3 ；所述式⑴产物为其所有可能的同分异构体形式外消旋体、对映异构体和非对映异 构体，以及式⑴产物与无机酸或有机酸或者与无机碱或有机碱的加成盐。 6.如其他权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其中 Het选自
7.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物，它们的名称如下-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9Η-咔唑_9_基|-2- (4-反-羟基环己基氨基) 苯甲酰胺-2- (4-反-羟基环己基氨基)-4-[ (4-喹啉-3-基)-9Η-咔唑_9_基]苯甲酰胺-2- (2- 二乙基氨基乙基氨基)-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9Η-咔唑_9_基] 苯甲酰胺-2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(311-咪唑并[4，5-C]吡啶-2-基)咔唑-9-基] 苯甲酰胺-乙酸4-{2_氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)_9H_咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯-2-环己基氨基-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺-4-[4-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H_咔唑_9_基|-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]苯甲酰胺-4-[4-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H_咔唑-9-基]-2-(3_羟基丙基氨基)苯甲酰胺-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2_ (4-顺-羟基环己基氨基) 苯甲酰胺-2-氨基-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 -4-[4-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H_咔唑-9-基]-2-(2_吡咯烷-1-基乙基氨 基)苯甲酰胺-6-[4-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H_咔唑-9-基]-1Η_吲唑-3-基胺 -6-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]_1，2-苯并异〃恶唑-3-基胺， -3-(反-4-羟基环己基氨基)_5-[ (4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基)吡啶-2-羧酰胺-4-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑_9_基|-2-(四氢吡喃_4_基氨基)苯 甲酰胺-4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]_2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌 啶-4-基)氨基]苯甲酰胺-氨基乙酸4-{[2_氨基甲酰基-5-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-3-基氨基} 环己基酯-4-[4- (6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2_[ (8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)氨基]苯甲酰胺-5-[4- (6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3_ (四氢吡喃-4-基)氨基) 吡啶-2-羧酰胺-2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基|-4-(四氢吡喃_4_基)-氨基)吡啶-5-羧酰胺-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)_9H_咔 唑-9-基]苯甲酰胺-3-[ (2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺以及所述式⑴产物与无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱的加成盐。
8.制备如前述权利要求所定义的式⑴产物的方法，其特征为以下的方案(1)
9.制备式⑴产物和通式(VII)的化合物的方法，在式⑴产物中Wl代表N，W2 代表CH，且Het和R2如前述权利要求中所定义，在通式(VII)的化合物中Wl代表N， W2代表CH，Z代表羧酸或甲基或乙基酯，且R2如前述权利要求中所定义，所述方法的 特征为以下的方案(40)和(41)
10.制备式⑴产物和以下的化合物(VIII-A)和通式(VIII-B)和(VIII-C)化合物的 方法，在式⑴产物中Het代表2-氰基吡啶-5-基基团，Wl和W2代表CH，且R2如 前述权利要求中所定义，在化合物(VIII-A)和通式(VIII-B)和(VIII-C)化合物中Het代 表2-氰基吡啶-5-基基团，Wl和W2代表CH，且R2如前述权利要求中所定义，所述 合成方法的特征为方案(42)
11.作为新工业产物的式(III) (VIII-C)的合成中间体
12.作为药物的如权利要求1至7所定义的式⑴产物及其前药，所述式⑴产物为其 所有可能的异构体形式外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式⑴产物与 无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱的可药用加成盐。
13.作为药物的如权利要求6所定义的式⑴产物及其前药，所述式⑴产物为其所有 可能的异构体形式外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式⑴产物与无机 酸或有机酸或与无机碱或有机碱的可药用加成盐。
14.作为药物的如权利要求7所定义的式⑴产物及其前药，所述式⑴产物为其所有 可能的异构体形式外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及所述式⑴产物与无机 酸或有机酸或与无机碱或有机碱的可药用加成盐。
15.药物组合物，其含有至少一种权利要求10至12中所定义的药物作为活性成分。
16.根据前述权利要求中所定义的药物组合物，另外含有用于抗癌化学疗法的其他药 物的活性成分。
17.根据前述权利要求中任一项所定义的药物组合物，其特征在于它们用作药物，特 别是用于癌症化学疗法。
18.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或所述式⑴产物的可药用盐在制备 用于抑制伴侣蛋白、特别是Hsp90的活性的药物中的用途。
19.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备用 于预防或治疗特征为干扰Hsp90型伴侣蛋白的活性的疾病的药物中的用途。
20.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备 用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途神经变性性疾病，如亨延顿舞蹈病、帕金森 病、病灶脑部局部缺血、阿耳茨海默病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化、疟疾、马来 丝虫病、班克罗夫特氏丝虫病、弓浆虫病、抗治疗霉菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹 病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊柱和延髓肌肉萎缩、肾小球膜细胞增殖紊乱、血 栓形成、视网膜病变、牛皮癣、肌肉变性症、肿瘤疾病和癌症。
21.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备用 于治疗癌症的药物中的用途。
22.根据前述权利要求的式⑴产物的用途，其中，所述要治疗的疾病为实体瘤或流 体瘤的癌症。
23.根据前述权利要求的式⑴产物的用途，其中，所述要治疗的疾病为对细胞毒素 剂耐受的癌症。
24.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备用 于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为肺癌、乳腺癌和卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性 髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌、转移性黑素瘤、甲状 腺肿瘤和肾癌。
25.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备用 于癌症化学疗法的药物中的用途。
26.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备用 于在癌症化学疗法中单独使用或组合使用的药物中的用途。
27.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物或者式⑴产物的可药用盐在制备 用于单独使用或者与化学疗法或放疗组合使用或者与其他治疗剂组合使用的药物中的用 途。
28.根据前述权利要求的式⑴产物的用途，其中所述治疗剂通常使用抗肿瘤剂。
29.如前述权利要求中任一项所定义的式⑴产物，其作为Hsp90抑制剂，所述式⑴ 产物为其所有可能的互变异构体和/或同分异构体的形式外消旋体、对映异构体和非 对映异构体，以及所述式⑴产物与无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱的可药用加成 盐，及其前药。
全文摘要
本发明涉及用作药物的新的式(I)物质其中Het代表任选被一个或多个基团R1或R’1所取代的杂环；R选自式(II)，其中R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有这些基团任选被取代；W1、W2和W3独立地为CH或N；X代表O、S、NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；Z代表任选被取代的H、HaI、-O-R2或-NH-R2，其中R2为H、烷基、环烷基和杂环烷基；以及这些物质的所有异构体形式及其盐。
文档编号C07D493/08GK102026992SQ200980117438
公开日2011年4月20日 申请日期2009年3月13日 优先权日2008年3月14日
发明者卢克·伯廷, 帕特里克·梅利特, 弗兰克·哈利, 玛丽亚·门德斯佩雷斯, 维克托·塞瓦尔, 让-马里·鲁克泽, 赫维·米诺克斯, 马塞尔·阿拉西亚 申请人:赛诺菲-安万特