专利名称：作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物的制作方法
作为组胺H3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合
物本发明涉及组胺H3受体拮抗剂、其药物组合物、这类化合物的制备以及作为药 物的生产和用途。组胺H3受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，是组胺受体家族的四种受体之一。组 胺受体一直以来是引人注意的药物靶标，这由针对组胺Hl受体以治疗变态反应或者针对 组胺H2受体以通过抑制胃酸分泌来改善胃溃疡的抗组胺剂的发展得到反映。H3受体已 被鉴定为调节组胺的释放的突触前自身受体(Arrang等人.(1983) Nature: 302 ； 832-837) 及调节许多其他重要神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清紧张素)的释 放的异源受体(heteroreceptor)。结构上各不相同的H3受体拮抗剂/反向激动剂已被开 发出来，并在小鼠和大鼠中进行的多个认知试验中(例如Esbenshade等人.(2006)Mol. Interventions 6⑵；77-88)以及在睡眠障碍和能量平衡的模型中被证实具有活性。从这 些研究得出结论，这类拮抗剂是多种影响认知的疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、 注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功 能障碍、唐氏综合征和其他疾病)及影响睡眠的疾病(例如嗜睡和发作性睡病)和影响能 量稳态的疾病(例如肥胖症)的潜在治疗法(Witkin&Nelson(2004) JPET : 103 ； 1-20 ； Hancock&Brane (2005) Exp Opin Inves Drags 14 (3)，223-241)。因此，本领域描述了组胺H3受体拮抗剂用于治疗上述疾病和障碍。在WO-A 2007/080140中公开了可用作H3受体调节剂的环已基哌嗪基甲酮衍生 物。在WO-A 2006/136924中公开了作为组胺_3受体拮抗剂的环丁基衍生物。US-A 4956359描述了具有类似化学结构的抗惊厥药和抗癫痫药，但没有提及H3 受体拮抗作用。但是，仍继续需要可用作组胺H3受体拮抗剂的新化合物。因此，本发明的一个目的是提供作为组胺H3受体拮抗剂的新一类化合物，其可 有效治疗H3受体相关疾病，且可显示出改进的药物相关特性(包括活性在内)、ADMET 特性和/或减低的副作用。因此，本发明提供式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1为CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C3_5环烷基、 CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基 或4至5元饱和杂环基，其中CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基任选被一个或多个取代基取 代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F> OCHF2> OCF3和CN， 且其中C3_5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环 丁基、CF2-环丁基和4至5元饱和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相 同或不同且选自卤素、OH、OCH3> OCH2F> OCHF2> 0CF3、CN、CH3> CH2F> CHF2 和 CF3。
3.权利要求1或2的化合物，其中η为2。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X1为N。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中X2为O。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X1、X3中至少一个为N。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中m为O。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中nl、n2独立地选自O和1。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X5为C(0)、O、C(O)N(Rla) > N(Rla) C (O)、S (O) 2N (Rla)、N (Rla) S (O) 2、N (Rla)或 N (Rla) C (O) N (Rlb)。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R2为H或T。
11.权利要求1的化合物，其选自1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-醇；1-[ (4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-醇；6-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-3-甲酰胺；5-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-甲酰胺；5-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；5-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；5-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二乙基吡啶-2-甲酰胺；4-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；4-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二甲基苯甲酰胺；1-环丁基-4- ({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基_4-[ (3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1，4" 二氮杂环庚烷；4_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈； 1-环丁基-4-丨[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基_4-[ (3-苯氧基氮杂环丁 -1-基)羰基hi，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基-4- ({3-[4-(1Η-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基_4-[ (3-{[5-(1Η-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁 -1-基) 羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；1-[4- ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)苯 基]吡咯烷-2-酮；1-环丁基-4- ({3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰 基hl，4-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[(3-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰 基hl，4-二氮杂环庚烷；1-({3-[ (5-溴吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4-{[3-(3，4-二氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；1-({3-[ (6-溴吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4-({3-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-l-基}羰基)_1，4-二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮杂环 庚烷；3_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈；2-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈； 1-{[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{[3-(2_氯苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷； 4-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_N，3-二甲基苯甲酰胺；5-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-(环 丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；1-环丁基_4-[ (3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1， 4- 二氮杂环庚烷；5-({1-[ (4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲 酰胺；1-环丁基_4-[ (3-苯氧基氮杂环丁 -1-基)羰基]哌嗪；1-环丁基-4- ({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)哌嗪；4_ ({1_[ (4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)苄腈；1-环丁基-4_{[3- (4-氟苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}哌嗪；6-环丁基-2-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧 基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；4-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧 基)-3_氟-N-甲基苯甲酰胺；1-环丁基-4-丨[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基丨-1，4-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (5-氟吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-({3-[ (6-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧 基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；1-({3-[ (4-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (3-氟吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-({3-[ (4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1， 4- 二氮杂环庚烷；5-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑 并[1，5-a]吡啶;1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-l-基}羰基)_1，4-二 氮杂环庚烷；2-[4-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基]丙-2-醇；1-环丁基-4- ({3-[ (2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基_4-[ (3-{[2- (1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；4-({l-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-胺；4-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_N， N-二甲基吡啶-2-胺；1-环丁基-4-({3-[ (6-甲基哒嗪-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；2-[4-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基丨氧基)-2-氟 苯基]丙-2-醇；1-环丁基_4-({3-[(3，5- 二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)_1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (6-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基_4-({3-[ (3，6- 二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-({3-[ (3-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；4_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)喹啉；1-环丁基-4- ({3-[ (2，6- 二甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；8-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑 并[1，2-a]吡啶;7-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑 并[1，2-a]吡啶;4-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-甲酰胺；5-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-(环 丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；1-环丁基_4-[ (3-{[6-(哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁 -1-基)羰 基hl，4-二氮杂环庚烷；3-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基苯甲酰胺；1-({3-[ (5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-({3-[ (5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基_4-({3-[ (3，5- 二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；1-({3-[ (3-氯吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-({3-[ (5-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4-环丁基-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4-丨[3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-({3-[ (5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；2-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-6-(环 丙基羰基)_5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；2-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-6-(环 丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；4-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-3-甲酰胺；1-环丁基-4-丨[3- (4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基-4- ({3-[4-(1Η-吡唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[4- (二氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-丨[3- (3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨-1，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基-4-丨[3- (2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨-1，4- 二氮杂环庚烷； 6_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)-2-甲 基喹啉；1-环丁基_4-[ (3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁 -1-基)羰基]_1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)_1，4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基hl，4-二氮杂环庚烷； 1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-4_环丁基-1，4- 二氮杂环庚烷；4-[({1_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)甲基]苄腈；1-环丁基_4-{[3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基}_1，4- 二氮杂环 庚烷；3-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酮； 顺式_3-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇；6- ({顺式_3-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)-N-甲基 吡啶-3-甲酰胺；4-({顺式_3-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈； 1-环丁基_4-[(顺式_3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基hl，4- 二氮杂环庚烷；反式_3-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇； 4_ ({反式_3-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈； 1-环丁基_4-[(反式_3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基]_1， 4- 二氮杂环庚烷；1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-酮；1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺；5-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氨基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；5-[{1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 _3_基}(甲基)氨 基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-[({1_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)甲基]苄腈；5-({1-[ (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)-N-甲基 吡啶-2-甲酰胺；5-({1-[(4-(1-甲基乙基)_1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 _3_基}氧 基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)_3， 4_ 二氢异喹啉-1(2H)_酮；6_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)_酮；2-[5-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基]丙-2-醇；1-[5- ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基]乙酮；1-环丁基-4- ({3-[ (5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯； N- (4-氯苯基)-1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲 酰胺；1-环丁基-4-丨[3-(哌啶-1-基羰基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷； 1-环丁基-4-丨[3-(吗啉-4-基羰基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{[3_(氮杂环丁 -1-基羰基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4-丨[3-(吡咯-1-基羰基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨_1，4- 二氮杂环庚烷； 1-{[3_(氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁 -1-基]羰基}-4_环丁基-1，4- 二氮杂环 庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (4-氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4-({3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-l-基}羰基)-1，4-二 氮杂环庚烷；1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]-N_环已基氮杂环丁烷-3-甲酰胺； 1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁 烷-3-甲酰胺；1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]-N_甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；{1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇；1_(丨3-[(4_氯苯氧基)甲基]氮杂环丁-1-基丨羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；6-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-3， 4_ 二氢异喹啉-1(2H)_酮；6_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}甲氧基)-2-甲 基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)_酮；5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基丨甲氧基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；N-{1_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 _3-基}-6-甲基吡 啶-3-甲酰胺；4-氯-N-丨1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨苯甲酰胺；Ν-{1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}环己烷甲酰胺；4-氯-N_{ 1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}-N_甲 基苯甲酰胺；N-{1_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N，6-二甲 基吡啶-3-甲酰胺；N-U_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基丨-N-甲基环己 烷甲酰胺；1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基) 氮杂环丁烷-3-甲酰胺；N-(4-氯苯基)-l-[(4-环丁基-l，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N_甲基氮杂环丁 烷-3-甲酰胺；4-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺；1-环丁基-4-丨[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基]羰基丨-1，4-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-({3-[4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-l-基}羰基)_1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-({3-[4-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基} 羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1， 4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-丨[3-(萘-2-基氧基)氮杂环丁 -1-基]羰基丨-1，4- 二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮杂环丁-1-基]羰 基丨-1，4-二氮杂环庚烷；5-({1-[(4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基丨氧基)-IH-吲哚；5_ ({1_[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)-1-甲 基-IH-吲哚；2-[5-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基h2-甲基丙-1-醇；2-[5-({1-[(4_乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-基]丙-2-醇；2-{5-[(1-{[4-(1-甲基乙基)_1，4- 二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁 -3-基)氧 基]吡啶-2-基}丙-2-醇；2-[5- ({1-[ (4-环戊基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基]丙-2-醇；1-环丁基-4- ({3-[ (5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基丨羰基)-1，4- 二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二 氮杂环庚烷；1-环丁基-4- ({3-[ (5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)-1，4- 二氮 杂环庚烷；1-环丁基-4-({3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]氮杂环丁-l-基}羰基)_1，4-二氮杂 环庚烷；1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮杂环丁-l-基}羰基)_1，4-二 氮杂环庚烷；2-[5-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁 -1-基}羰基)氮杂环庚烷；1-[ (4-乙基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-醇；1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4- 二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁 -3-醇；1-[ (4-环戊基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-醇；5-({1-[(4_环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡 啶-2-甲酸乙酯；1-环丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}_1，4-二氮杂 环庚烷；乙酸反式-3_[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酯；和2-[5-({1-[ (4-环丁基-1，4- 二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁 -3-基}氧基)吡 啶-2-基h2-甲基丙酸甲酯。
12.—种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-11中任一项的化合物 或其药物可接受盐以及药物可接受载体，任选与一种或多种其他的生物活性化合物或药 物组合物相组合。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物或其药物可接受 盐供用作药物。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物或其药物可接受 盐供用于治疗或预防与H3受体相关的疾病和障碍的方法中。
15.权利要求1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物或其药物可接受 盐供用于治疗或预防以下疾病和障碍的方法中神经疾病；影响能量稳态的疾病及它们 的相关并发症；疼痛；心血管疾病；胃肠疾病；前庭功能障碍；鼻塞；过敏性鼻炎； 或者哮喘。
16.权利要求1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防与H3 受体相关的疾病和障碍的药物的用途。
17.权利要求1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防以下疾 病和障碍的药物的用途神经疾病；影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症；疼痛； 心血管疾病；胃肠疾病；前庭功能障碍；鼻塞；过敏性鼻炎；或者哮喘。
18.一种在需要治疗一种或多种选自与H3受体相关的疾病和障碍的病症的哺乳动物 患者中进行治疗、控制、延迟或预防的方法，其中该方法包括将治疗有效量的权利要求 1-11中任一项的化合物或其药物可接受盐给予所述患者。
19.一种在需要治疗一种或多种选自以下疾病和障碍的病症的哺乳动物患者中进行治 疗、控制、延迟或预防的方法，其中该方法包括将治疗有效量的权利要求1-11中任一项 的化合物或其药物可接受盐给予所述患者神经疾病；影响能量稳态的疾病及它们的相 关并发症；疼痛；心血管疾病；胃肠疾病；前庭功能障碍；鼻塞；过敏性鼻炎；和哮 喘。
20.一种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，其中在式⑴中X1和X3为 N、X2为O、X4的定义中的nl和n2为0且R2为芳环T，所述方法包括以下步骤(a)使式(II)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯反应
21.—种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，其中在式⑴中X1为N和X3 为CH、X2为O、m为0、R为H，所述方法包括以下步骤(a)使丙二酸酯与强碱反应，并使所得的二阴离子与1，3-二卤代-2，2-二烷氧基丙 烷反应，以形成式(Id)化合物
22. —种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，其中在式⑴中X1和X3为N 且X2为O，所述方法包括以下步骤(a)使式(IIa)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯反应
23. 一种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，其中在式⑴中X5为C(O)， 所述方法包括以下步骤(a)使式(VI)所示的化合物与碱或酸反应；
24.—种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，所述方法包括另外的步骤，其 中由式(XI)所示的式⑴化合物——其中各含义如权利要求1中所指出——如下进行进 一步的修饰
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R、R0、R1、m、n和X1至X4具有说明书和权利要求书中所指出的含义。所述化合物可用作组胺H3受体拮抗剂。本发明还涉及药物组合物、这类化合物的制备以及作为药物的生产和用途。
文档编号C07D403/12GK102015636SQ200980117615
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月8日
发明者A·J·达文波特, D·J·哈莱特, M·科尔西 申请人:埃沃特克股份有限公司