专利名称：色氨酸向β-咔啉衍生物的转化的制作方法
色氨酸向β-咔啉衍生物的转化发明领域
本发明属于有机化学领域，涉及用于制备异构体纯的β -咔啉化合物的新的缩短 的 Pictet-Spengler 型反应。
更具体地，本发明涉及D-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在溶剂中反应，生成顺 式- β -咔啉化合物，其进一步与氯乙酰氯和甲胺反应，生成他达拉非。
发明背景
他达拉非(式1)，即(6R，UaR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚 甲二氧基苯基)-吡嗪并[2，，1，6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮，是属于选择性磷 酸二酯酶(PDE5)抑制剂组的药学活性物质，用于治疗勃起功能障碍。该分子首次公开于 W095/19978中范围更广的一组潜在活性分子中。
权利要求
1.制备式(8a)和(S,S-8a)的异构体纯的顺式-β-咔啉化合物的方法，
2.权利要求1所述的方法，其中式(8a)的顺式咔啉化合物是通过D-色氨酸(6) 与胡椒醛(3)反应制备的。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
4.权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中R= H，所述反应在非氯化的非质子溶 剂中在一个步骤中进行，无需分离异构体或进行异构化。
5.权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自1，4_二烧、四氢呋喃、2-甲基-四氢 呋喃和乙腈。
6.权利要求2所述的方法，其中R= C1-C4烷基，所述反应在C1-C4醇中进行，无需制备 和分离色氨酸酯。
7.权利要求6所述的方法，其中所述醇选自甲醇和乙醇。
8.权利要求2至7中任意一项所述的方法，其中所述顺式-β-咔啉化合物进一步与氯 乙酰氯和甲胺反应，得到他达拉非。
9.权利要求2至8中任意一项所述的方法，其中所述无机酸相对于色氨酸以1.1-2当 量的浓度存在。
10.权利要求9所述的方法，其中所述无机酸相对于色氨酸以1.1-1.3当量的浓度存在。
11.无机酸和非氯化的非质子溶剂一起在色氨酸与胡椒醛偶联中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中所述无机酸相对于色氨酸以1.1-2当量的浓度存在。
13.权利要求11或12所述的用途，其中所述色氨酸是D-色氨酸。
全文摘要
本发明属于有机化学领域，涉及用于制备异构体纯的β-咔啉化合物的新的缩短的Pictet-Spengler型反应，所述异构体纯的β-咔啉化合物可用于合成他达拉非。
文档编号C07D471/04GK102036986SQ200980118133
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月31日
发明者S·皮尔茨 申请人:力奇制药公司