专利名称：多取代的2-芳基-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物及其制备方法和治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多取代的2-芳基-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物、其制备方法及 其在治疗或者预防涉及Nurr-I核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-I和HZF3)的疾病 中的治疗用途。
发明内容
本发明的主题为碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自 卤素原子或者(C1-Cltl)烷基、(C1-Cltl)烷氧基或者卤代(C1-Cltl)烷氧基。
3.根据权利要求1或者2的式(I)的化合物，其特征在于X表示1或者2个取代基，其彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于在咪唑并[l，2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示1或者2个取代基，其彼此相同或者 不同，选自卤素原子或者(C1-Cltl)烷基。
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于 R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-Cltl)烷基。
6.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于 R4表示氢原子或者(C1-Cltl)烷基。
7.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于R3 R2基团 在带有它的苯基核的2、3或者4位上。R4—O
8.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于R1表示苯基或者萘基，其任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此独立地选自 卤素原子或者(C1-Cltl)烷基、(C1-Cltl)烷氧基或者卤代(C1-Cltl)烷氧基；X表示1或者2个取代基，其可彼此相同或者不同，选自氢或者卤素原子； 在咪唑并[l，2-a]吡啶的3、7或者8位的R表示选自卤素原子或者(C1-Cltl)烷基的取 代基；R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-Cltl)烷基； R4表示氢原子或者(C1-Cltl)烷基； 基团 在带有它的苯基核的2、3或者4位上。
9.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其特征在于R1表示苯基或者萘基，这两个基团可任选取代有一个或者多个原子或者基团，其彼此 独立地选自下述原子或者基团卤素、(C1-Cltl)烷基、(C1-Cltl)烷氧基或者卤代(C1-Cltl)烷氧 基；X表示氢原子，R在咪唑并[l，2-a]吡啶的3、7或者8位上且表示(C1-Cltl)烷基； R2和R3彼此独立地表示氢原子； R4表示氢原子，所述化合物为碱形式或者与酸的加成盐形式。
10.化合物{3-[2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；{3-[2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；{3-[2-(2，4_ 二氟苯基)-3_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}甲醇及其盐酸^rt.；{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐 酸盐；{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}甲醇及其盐酸盐； {3-[2-(4_甲氧基苯基)-3_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸{3-[2-[4-( 二氟甲基氧基)苯基]-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇 及其盐酸盐；[3-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； [4-(8-甲基-2-萘基-2-基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； 2-[3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]丙_2_醇； 2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}丙_2_醇； 2-{3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯 基}丙_2_醇； 2-{3-[2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}丙_2_醇； 2-{3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}丙_2_醇； {2-氟-6-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； [2，6-二氟-3-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； {3-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇； {3-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇； {2，6-二氟-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-苯基}甲醇；{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇；2-{3-[2-(4-氯苯基)-3-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}丙_2_醇； 2_ {3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}丙_2_醇； [2-氟-6-(3-甲基-2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇；{2-[2-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {2-[2-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {2-[2-(2，4_ 二氟苯基)-3_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇；3-氯-6-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶；{3-[3-氯-2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}甲醇。
11.药物，其特征在于其包含根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物，或者该 化合物与药用酸的加成盐。
12.药物组合物，其特征在于其包含根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物， 或者该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
13.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防神经变性 疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防脑外伤和 癫痫的药物中的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神病的 药物中的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防炎性疾病 的药物中的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防骨质疏松 症和癌症的药物中的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防帕金森 病、阿尔茨海默病、tau病变和多发性硬化症的药物中的用途。
19.根据权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防精神分裂 症、抑郁、精神活性物质依赖和注意缺陷障碍伴多动的药物中的用途。
20.合成根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(IV)的化合物与通式(VII)的化合物反应，所述的通式(IV)如下所示
21.合成根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且 R表示烷基，
22.合成根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且 R4表示氢原子，
23.合成通式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素原子， 其特征在于使通式(XII)的化合物与卤化剂反应，所述的通式(XII)如下所示
24.合成通式(I)的化合物的方法，其中R在咪唑并吡啶核的3位上且表示卤素原子， 其特征在于使通式(IV’)的化合物与通式(VII)的化合物反应，所述的通式(IV’)如下所
25.中间体化合物
26.根据权利要求21、22或者24的合成方法，其中通式(VIII)、(IX)和(IV，)的化合 物为式(Villa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)、(IXc)和(IV，)的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为苯基或者萘基，两个基团均能够任选被取代；X为1至4个取代基，所述的取代基彼此相同或者不同且选自氢、卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基或者硝基；在咪唑并[1，2-α]吡啶的3、5、7或者8位上的R为1至4个取代基，所述取代基彼此相同或者不同；R2和R3彼此独立地表示氢原子或者任选取代的(C1-C10)烷基；或者任选取代的芳基；R2和X可与它们所带有的碳原子一起形成5至7个碳原子的碳环；且R4为氢原子、任选取代的(C1-C10)烷基或者任选被一个或者多个取代基取代的芳基。本发明用于治疗且用于合成方法。
文档编号C07D471/04GK102036959SQ200980118316
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者丹妮尔·德佩雷蒂, 安东尼奥·阿尔马里奥加西亚, 安德烈·马兰达, 帕特里克·拉德诺伊斯, 扬妮克·伊万诺, 纳萨利·拉科托阿里索 申请人:赛诺菲-安万特