专利名称：制备17-炔基-7-羟基甾族化合物和相关化合物的方法
技术领域：
发明实施方案涉及制备17-乙炔基-10R，13S-二甲基2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12， 13，14S，15，16，17-十六氢-IH-环戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇、及其它与其相关的药学活 性化合物的方法，它们基本上没有在性留族化合物受体上具有不想要的结合活性的反应甾 族化合物杂质。
背景技术：
17-乙炔基-10R，13S- 二 甲基 2，3，4，7. 8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16， 17-十六氢-IH-环戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇(在本文中也被称为17 α -乙炔基-雄 甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇或化合物1)能够有效治疗由慢性非增生性炎症引起的疾 病。与其它抗炎类留族化合物相比，已经发现化合物1在性留族化合物受体上基本上没有 结合活性，所述活性能引起这类化合物的不需要的副作用。能够影响或调节性留族化合物 受体活性并可以存在于化合物1的制品中的甾族化合物合成的中间体、副产品、副产物或 其它这样的杂质是不想要的，因为它们会引起副作用。因此，用于避免产生影响或调节核性 甾族化合物活性的杂质例如合成的中间体、留族化合物副产物(side-products)或副产品 (byproducts)的制备化合物1和类似物及其衍生物的方法是有用的。
发明内容
已经出乎意料地发现提供17 α -炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的反应 序列会产生含有不想要的留族化合物杂质的材料，该杂质引起了原本不应该存在于该材料 中的性留族化合物受体活性。这些杂质不利地影响了 17α-炔基-雄留-5-烯_3β，7β， 17 β -三醇的可药用性。这些杂质在17 α -炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的制品 中的存在还没有被描述过，而且它们的存在增加了额外的成本用以使它们的存在消除或降 低到性留族化合物活性不会呈现的水平。本文中公开的反应序列避免了不想要的留族化合 物杂质的产生，也因此避免了为了有效去除或降低杂质的水平而需要对所生产的17 α -炔 基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇进行纯化。本发明的一个实施方案提供了反应序列用于向在3位上具有氧联基团(oxygen linked group)和在17位上具有酮的雄甾-5-烯的17位引入炔基并在7位引入氧官能度， 从而防止了在C7上缺乏氧取代基并因此在性留族化合物受体上具有不想要的结合活性的 副产物的产生。本发明的另一个实施方案提供了反应序列用于向脱氢表雄酮(在本文中也被称 为DHEA或3β-羟基-雄留-5-烯-17-酮)中的17位引入乙炔基并在7位引入羟基，从而使所形成的化合物1的制品基本上在性留族化合物受体上没有结合活性。本发明的另一个实施方案提供了使用DHEA作为起始原料以获得含有化合物1的 制品的反应序列，所述化合物1基本上没有雌激素化合物17 α -乙炔基-雄留-5-烯-3 β， 17 β - 二醇或其潜在的前体17 α -乙炔基-3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-17 β -醇。在本发明的一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用于 氧化在3和17位上具有第一和第二个氧联基团的被适当保护的雄留-5-烯，从而在7位上 引入了第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应，所述中间体中17位上的第二个氧联 基团是具有来源于炔的阴离子的=0。在本发明的另一个实施方案中，反应序列包含在先步骤和后续步骤，在先步骤用 于氧化被适当保护的DHEA以在7位上引入第三个氧联基团，后续步骤对中间体进行反应， 该中间体在17位上具有带任选被保护的乙炔阴离子的取代基=0。在本发明的另一个实施方案中，反应序列包含对适当被保护的、具有来源于炔的 阴离子的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β - 二醇的反应步骤。
具体实施例方式定义当在本文中使用时，除非在上下文中有另外的说明或暗示，否则在本文中被 定义的术语具有规定的含义。所述实施方案和实施例的描述是对本发明的示例说明，没有 打算用它们以任何方式对本发明构成限制。除非另外有冲突或暗示，例如通过包含相互排 斥的成分或选项，否则在这些描述以及在整篇说明书中，无数量词限定的名词(“一”和“一 种”)表示一个或多个，并且术语“或”表示和/或。本文中所使用的“烷基”指的是连接的正、仲、叔或环碳原子，即直链的、支链的、 环状的或任何其组合。本文中所使用的烷基基团或部分可以是饱和的或不饱和的，即所述 部分可以包含一个、两个、三个或更多个独立选择的双键或三键。不饱和的烷基部分包括 如下对烯基、炔基、环烷基以及芳基部分所描述的部分。烷基部分中的碳原子数是1-20，优 选1到8。CV8烷基或C1-8烷基表示含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基部分，C1^6 烷基或C1-6烷基表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基部分。当明确说明是烷基部分 时，种类可包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2_丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1_ 丁基(正 丁基)、2_ 甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基(仲丁基、-CH(CH3) CH2CH3)、2_ 甲 基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、1_ 戊基(正戊基)、2_ 戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3_ 戊基 (-CH(CH2CH3)2)以及 2-甲基-2- 丁基(-C(CH3)2CH2CH3)。本文中所使用的“环烷基”指的是仅由碳原子组成的单环的、双环的或三环的环系 统。环烷基或部分中的碳原子数可以改变而且典型是3到约20，例如优选3-8。C3_8烷基 或C3-C8烷基表示含有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基部分，C3_6烷基或C3-C6表示含 有3、4、5或6个碳原子的环烷基部分。优选环烷基取代基是环丙基、环戊基、环己基、环庚 基以及金刚烷基。在环的环系统内具有双键的环烷基取代基有时被称为环烯基取代基。本文中所使用的“烯基”表示含有一个或多个双键(-CH = CH-)的部分或基团，所 述双键为例如1、2、3、4、5、6个或更多个，典型为1、2或3个，并可以包含芳基部分例如苯， 而且除非烯基部分是乙烯基(-CH = CH2)，否则可另外包含连接的正、伸、叔或环碳原子，即 直链的、支链的、环状的或任何其组合。如果环状的相邻排列的双键没有形成如+2个电子的环共轭系统(即芳香族的)，具有多个双键的烯基部分可以具有相邻排列的双键(即1， 3丁二烯部分)或具有一个或多个居间饱和碳原子的不排列的双键或其组合。烯基部分 中的碳原子数可以是2-20，优选2-8。C2_8烯基或C2-8烯基表示含有2、3、4、5、6、7或8个 碳原子的烯基部分，C2-6烯基或C2-6烯基表示含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基部分。当 明确说明是烯基部分时，种类包括，例如具有一个或多个双键的上述任何烷基部分，比如 亚甲基(=CH2)、甲基亚甲基(=CH-CH3)、乙基亚甲基(=CH-CH2-CH3)、丙基亚甲基(= CH-CH2-CH2-CH3)、乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(_CH = CHCH3) >1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁 烯基、3-甲基-2- 丁烯基或1-戊烯基。本文中所使用的“炔基”指的是连接的正、仲、叔或环碳原子，其中存在一个或多个 三键(-(二(-)，典型是1、2或3个，通常是1个，任选包含1、2、3、4、5、6或更多个双键，除非 炔基部分是乙炔基，则剩余的键(如果存在)是单键并且包含连接的正、仲、叔或环碳原子， 即直链的、支链的、环状的或任何其组合。炔基基团或部分中的碳原子数是2-20，优选2-8。 C2-8炔基或C2-8炔基表示含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基部分。当明确说明是炔基 取代基时，优选种类包括-C = CH,-C = CCH3、-C = CCH2CH3^-C = CC3H7 以及-C = CCH2C3H70 特别优选的种类是乙炔基、丙炔基以及1-丁炔基，其中乙炔基尤其优选。本文中所使用的“芳基”指的是芳香环系统或者含有1、2、3或4到6个环、典型为1 到3个环的不具有杂环原子的稠合环系统；其中所述环仅由碳原子组成；而且指的是如+2 个电子的环共轭系统(休克尔(HUckel)规则)，典型为6、10或14个电子，其中一些电子可 以另外参与环外共轭(交叉共轭的)。当明确说明是芳基基团时，种类可以包括苯基、联苯 基、萘基、菲基以及苯醌。本文中所使用的“杂芳基”指的是芳基环系统，其中一个或多个，典型为1、2或3 个，但不是所有的构成芳基环系统的碳原子都被杂原子所取代，所述杂原子是除了碳以外 的原子，包括N、0、S、k、B、Si、P，典型为氧(-0-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X是-H、保护 基或Cp6任选取代的烷基；其中杂原子通过在环系统中与相邻原子的π键或通过杂原子上 的孤对电子参与共轭系统，而且可以任选在一个或多个碳原子或杂原子或二者的组合上被 取代，以保持环共轭系统的方式来构成杂环。本文中所使用的“保护基”表示防止或降低其所连接的原子或官能团参与不需要 的反应的部分。例如，对-ORkk而言，Rkk是在羟基中发现的氧原子的保护基，而对=0而言， 保护基是缩酮或酮缩硫醇，其中二价氧被例如-X- (CH2)η-Υ-所取代，其中X和Y独立地为S 和0，并且η是2到3，以形成螺环系统或其中二价氧被=N-OR所取代的肟，其中R是-H、烷 基或芳基。对-C (0) -ORee而言，Rkk是羰氧基保护基，对-SRkk而言，Rkk是在例如硫醇中硫的 保护基，并且对-NHRkk或-N(Rkk)2-而言，Rkk是伯或仲胺的氮原子保护基。硫或氮或单价氧 原子的保护基通常用于防止与亲电子化合物发生不需要的反应。二价氧原子(即=0)的 保护基通常用于防止与亲核化合物发生不需要的反应。“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”等表示在本文中所定义或公开的烷基、烯基、炔 基、芳基、杂芳基或其它基团或部分具有可任选取代氢原子的取代基。这样的取代基如上文 所述。对芳基部分(-Ph)而言，存在于芳香环上的任何两个取代基的排列可以是彼此邻位 (O)、间位(m)或对位(P)的。优选的任选取代的部分是-CF3、-CH20H、-Ce C-Cl以及_Ph_F。
本文中所使用的“0-联基团”、0-联取代基等术语指的是通过该基团或取代基的 氧原子直接与部分连接的基团或取代基。O-联基团可以是单价的，包括基团例如-0H;乙 酰氧基，即-O-C(O)-CH3 ；酰氧基，即-O-C(O)-R,其中R是-H、任选取代的烷基、任选取代的 环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取 代的杂环；芳氧基(芳基-0-)；苯氧基(Wi-O-)；杂芳氧基(杂芳基-0-)；甲硅烷氧基，即 R3SiO-,其中R独立地为任选取代的烷基或芳基；或-ORkk，其中Rkk是如上所定义的保护基 或可以是二价的，即=0。术语“化合物1的制品”指的是根据被具体地或一般性地描述的合成方案中的任 何一种所制备的材料，并且包括化合物1和工艺杂质，其中化合物1作为质量基础上的主 要组分而存在，工艺杂质可以在化合物最初作为固体被分离出来时、或对该固体重结晶和/ 或纯化后存在于化合物中。术语“结合活性”指的是特定的化合物、含有化合物1的制品或化合物1的制品中 的杂质与受体、典型为性留族化合物受体例如雄激素受体或雌激素受体结合或联合以引起 或调节所述受体的生物活性的能力。结合通常是在分析法中作为化合物、通常是含有化合 物1的制品中的杂质在竞争分析中置换与受体结合的、该受体的生理学相关配体(即参比 配体)的能力来测量的。该参比配体典型为已经用放射性或光谱探针标记的该受体的天然 配体或该受体的激动剂，其的存在可以通过闪烁计数或通过光谱法例如荧光发射或荧光偏 振来进行查询。放射性探针典型为咕和/或14C,其中放射性原子在配体的具有如下特征的位点上 取代一个或多个原子在这些位点上，放射性标记的丢失在分析条件下不会达到令分析结 果的解释复杂或混淆的程度。光谱探针典型为荧光团，所述荧光团在如下位点与参比配体 相连接该位点提供了在位点上具有0. I-IOOnM范围内的Kd的标记参比配体，而且不会在 分析条件下使荧光标记的丢失达到令分析结果的解释复杂或混淆的程度。特定的化合物或 化合物1的制品的结合活性典型地通过Ki来表达，其中Ki通过所述特定化合物或制品将受 体的标记参比配体取代了 50%时的的浓度和标记参比配体的Kd值来测定。“性留族化合物受体”指的是通常涉及影响生殖器官的生长或功能以及第二性征 的发育的核受体，并且包括雄激素受体、雌激素受体-a (ERa)、雌激素受体-β (ER^)以 及孕酮受体。本文中所使用的“基本上没有”指的是化合物1制品中的杂质的性质或杂质不存 在，或其可被测出的含量不会不利地影响或减低化合物1的想要的药物学活性。例如，术语 “基本上没有性留族化合物受体结合活性”指的是化合物1的制品针对性留族化合物核受体 的受体结合活性不存在，这根据使用标准受体结合分析条件所测定的与那些受体相结合的 &值> 10 μ M来定义，而且与可能存在于该制品中的、会引起性受体结合活性的杂质的特性 无关。同样，基本上没有雌激素受体结合活性雌激素受体指的是化合物1的制品针对雌激 素核受体ER α和ER β的受体结合活性不存在，这根据使用标准受体结合分析条件所测定 的与那些受体相结合的Ki值> 10 μ M来定义，而且与可能存在于该制品中的、会引起雌激 素受体结合活性的杂质的特性无关。当术语“基本上没有”被用于描述存在于化合物1的 制品中的杂质量时，该术语表示该杂质的存在量不会通过引起下述副作用而不利地影响化 合物1在其预期应用中的药物学活性，所述副作用通常是由于该杂质在雌激素核受体上的结合活性而导致这些受体的激活而引起的。杂质(例如17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β， 17 β-二醇)可以通过结合或调节雌激素受体而直接影响化合物1的药物学活性，或者在 使用含有化合物1制品的组合物进行治疗的受治疗者体内，该杂质通过水解(自发地或酶 促地)转化为确实会影响或调节雌激素受体的化合物(例如17 α -乙炔基-3 β -乙酰氧 基-雄甾-5-烯-17 β -醇转化为17 α -乙炔基-雄甾-5-烯_3 β，17 β -醇)，从而可以间 接地影响化合物1的药物学活性。本文中所使用的术语“杂质”或“工艺杂质”指的是化合物1的制品中的组分，其 是化合物1的合成过程中形成的甾族化合物副产品、副产物或降解产物，并且占该制品总 质量的一小部分，典型为小于约2%。本文中所使用的“制剂”或“可药用的制剂”指的是含有化合物1的制品和一种或 多种可药用赋形剂的组合物。本文中所描述的发明提供了制备在3、7和17位上具有氧取代基的17-炔基甾族 化合物的方法，该物质基本上没有在性留族化合物受体上具有不想要的结合活性的杂质。 这样制备的这种17-炔基留族化合物基本上没有一种或多种以在C7上缺乏氧取代基为特 征的杂质，这样的杂质导致不想要的结合活性。本方法是针对在化合物1中见到的出乎意料的雌激素效果而开发的。化合物1通 过包含被称为工艺A的下列步骤的途径来制备(1)将被适当保护的乙炔阴离子与被适当保护的脱氢表雄酮接触，以通过向17位 上的=O官能团附加乙炔阴离子从而在17 α位上引入乙炔基；(2)将被适当保护的17 α -乙炔基-雄甾_5_烯-3 β，17 α - 二醇与氧化剂接触以 在7位上引入=0官能团；并且(3)将被适当保护的17 α -乙炔基-雄甾_5_烯_7_酮_3 β，17 α - 二醇与还原剂 接触以将7位上的=0官能团直接转化为β-羟基。在方案I中给出了工艺A的一个实施方案(本文中被称为工艺Α，途径1)。出乎意 料地发现这样生产的化合物1具有雌激素效果。通过这个途径制备的化合物1的杂质分布 显示了 17 α -乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β - 二醇的存在，其除了在7位上不存在β -羟 基以外，具有与化合物1相同的结构。受体结合研究显示17 α -乙炔基-雄甾-5-烯_3β， 17 β-二醇在雌激素受体ER α和ERi3上具有显著的结合活性，然而基本上没有这种杂质 的化合物1在检验到10 μ M时，仍在这些受体上不具有活性。根据这种不想要的性甾族 化合物活性，开发出了被称为工艺B的新工艺，其避免了雌激素副产物17 α -乙炔基-雄 甾-5-烯-3 β，17 β - 二醇的产生。工艺B包含下列步骤。(a)将被适当保护的脱氢表雄酮与氧化剂接触以在7位上直接引入=0官能团；(b)将被适当保护的雄甾-5-烯-7，17- 二酮-3 β -醇与还原剂接触以将7位上的 =0官能团转化为β-羟基；(c)将被适当保护的乙炔阴离子与被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3 β， 17 β - 二醇接触，以通过向17位上的=0官能团附加乙炔阴离子而在17 α位上引入乙炔基。实现步骤(a)的程序包括在mit，P.G.M.的“《依普利酮的化学生物合成》(Achemobiological synthesis of eplerenone) “ Synlett (3) :418-422(2008)中描述的 微生物氧化；使用基于氧基-铬的试剂进行氧化[例如，参见Koutsourea等的“《合成 抑制细胞生长的留族化合物B-D 二内酰胺的合成方法》(Synthetic approaches to the synthesis of a cytostatic steroidal B-D bilactam)"Steroids 68 :569-666 (2003)禾口 Condom等，“《通过不含官能团的留族化合物的位点制备留族化合物-抗原》Preparation of steroid-antigens through positions of the steroid not bearing functional groups”Steroids 23 :483-498(1974)]；过氧化物辅助的烯丙基氧化[例如，参见Marwah. P 等的“《将烯烃氧化成烯酮的经济和绿色的方法》(An economical and green approach for the oxidation of olefins to eneones)，，Green Chem. 6 :570-577 (2004)禾口 Marwah，P.， 等，“《ErgosteroidsIV 留族化合物的葡萄糖醛酸苷、醚以及烷基碳酸酯的合成与生物活 性〉〉ErgosteroidsIV :synthesis and biological activity of steroid glucuronosides, ethers，and alkylcarbonates" Steroids 66 :581-595(2001)]；使用 N-羟基琥珀酸亚胺 /AIBN进行氧化[例如参见Lardy等的“《ErgosteroidsII 脱氢表雄酮的生物活性代谢 物及合成衍生物〉〉(ErgosteroidsII :Biologically active metabolites and synthesis derivatives of dehydroepiandrosterone) “Steroids 63:158—165(1998)]。对于步骤(a)而言，被适当保护的脱氢表雄酮所具有的3β_羟基和=0官能 团使用在Greene，Τ. W. “《有机物合成中的保护基》(Protecting groups in organic synthesis) "Academic Press, 1981中给出的典型用于羟基和酮的保护基进行保护。羟基 保护基应当适合于以下所需的条件(1)保护17位上的=0官能团，如果不是已经存在的 话，或(I')不需要对先前引入到点17位上的酮保护基引入不利作用的条件，以及(2)在 7位上直接引入=0官能团。优选的羟基保护基也适合于以下所需的条件(3)以充分的选 择性来还原要在7位上被引入的=0官能团，以提供7 β-羟基作为主要异构体，以及(4)在 通过=0官能团还原所形成的烯丙醇具有充分稳定性的条件下被除去。当在17位上的= 0官能团的保护基是缩酮，而且所使用的还原剂是基于硼氢化物的还原剂时，符合(1)-(4) 的条件的羟基保护基包括酯，通常为芳基酯或C1-6烷基酯。使用更强的氢化物还原剂将需 要受阻酯或取代的甲基酯作为羟基保护基以防止羟基保护基过早丢失。优选的=0保护基 是缩酮，例如二甲基缩酮、二乙基缩酮或者从乙二醇制备的螺缩酮。优选的被适当保护的脱 氢表雄酮是3 β -乙酰氧基-雄留-5-烯-17-酮的乙二缩酮。实现步骤(b)的程序包括使用基于金属氢化物的试剂例如包括&i(BH4)2、NaBH4 在内的基于硼氢化物的试剂，并任选使用过渡金属盐例如CeCl3、NiCl2, CoCl2或CuCl2、 L-Selectride (三仲丁基硼氢化锂)或Nlelectride (三仲丁基硼氢化钠)进行还原。也 可以使用基于氢化铝锂的试剂或氢化铝钠试剂，但是选择性会由于这些试剂的还原强度而 受到损害。通过使用针对铝具有烷氧基配体的基于氢化铝锂的试剂来降低反应性，可以缓 解刚才的问题。这样的试剂具有通式LiAI-Hn(OR) 4_n，其中n= 1、2、3，R是C1-6烷基，并且 包括LTMA(三乙氧基氢化铝锂(lithium triethoxyaluminum hydride))、LTEAH(三乙氧基 氢化铝锂(lithium triethoxyaluminum hydride))、RED-AL(双(2-甲氧基乙氧基)氢化 铝钠)。可以在醇溶剂中使用基于硼氢化物的试剂进行还原，然而使用基于氢化铝的试剂还 原时需要醚溶剂例如THF。通过在0°C到_78°C之间的温度下进行反应可以提高选择性，尤 其是对氢化铝试剂而言，其中较低的温度更适合于氢化铝试剂。页实现步骤(C)的程序包括原位制备乙炔阴离子，然后将这样形成的乙炔化物与被 适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β，17 β -三醇接触。乙炔化物的制备可以如下例 如在US2，251，939中将乙炔与酰胺阴离子(例如NaNH2)在烃类溶剂例如苯、甲苯或二甲苯 中接触；例如在US2，267, 257中将乙炔与金属钠或钾在液态氨中接触，或者通过将单甲硅 烷基保护的乙炔例如三甲基甲硅烷基乙炔与有机锂试剂接触。合适的有机锂试剂包括可商 购的正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、叔丁基锂或苯基锂，或者可以通过使烷基或芳基溴与金 属锂在惰性溶剂例如二乙醚或四氢呋喃中进行反应来制备。然后将这样制备的乙炔化物与 被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，17 β - 二醇接触。对步骤(c)而言，被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7β_ 二醇应具有典型 地在负碳离子化学中使用的、并可以在与末端炔和烯丙醇的存在相容的条件下被除去的羟 基保护基，而且包括在中性或弱酸性、典型为ΡΗ3-7的条件下被除去并可以在与烯丙醇相 容的条件下被引入的保护基。优选的保护基是甲硅烷基醚，其分子式是(R1)3SiO-,其中R1 独立地为芳基或C1-6烷基，并包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基叔丁 基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基以及三苯基甲硅烷基醚。优选的甲硅烷基醚是三甲基甲硅烷 基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚。可以使用一些取代的甲基醚，其包括2-(三甲基甲硅烷 基)-乙氧甲基醚(SEM醚)、四氢吡喃基醚(THP醚)、四氢化硫代吡喃基醚、4-甲氧基-四 氢吡喃基醚、4-甲氧基四氢化硫代吡喃基醚、四氢呋喃基醚以及四氢硫代呋喃基醚。一些取 代的乙基醚可被用作羟基保护基，并包括1-乙氧基乙基醚和叔丁基醚。优选的羟基保护基 具有较低的空间要求，例如三甲基甲硅烷基醚，而且可以同时保护3 β -和7 β -轻基。实现步骤(c)的其它程序包括将被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3 β，7 β - 二 醇与例如在US2，M3，887中的乙炔钠、乙炔锂(作为其乙二胺复合物)、乙炔镁卤化物(例 如氯化物或溴化物)或乙炔锌卤化物在二乙醚或其它醚溶剂例如四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基 乙烧、2-甲氧基乙醚等中接触。工艺B的一个实施方案使用3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮-17，17-亚乙二 氧作为被适当保护的雄留-5-烯_7，17- 二酮-3 β -醇(参见方案II ；本文中被称为工艺 B，途径1)。工艺B的另一个实施方案使用3 β -乙酰氧基-雄甾-5-烯-7-酮_17_肟作为被 适当保护的雄留-5-烯_7，17- 二酮-3 β -醇(参见方案III ；本文中被称为工艺B，途径 2)。下列实施例和方案进一步对本发明进行了说明，但没有打算用它们以任何方式对 本发明构成限制。方案I工艺Α，途径权利要求
1.用于制备17α -炔基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述化合物基本上 没有在7位上缺乏氧取代基的留族化合物副产物，所述方法包括下列步骤(a)将被适当保护的脱氢表雄酮与氧化剂接触以在7位上直接引入=0(酮)官能团；(b)将被适当保护的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β -醇与还原剂接触以将7位上的= 0(酮)官能团转化为主要为构型的羟基；并且(c)将任选被保护的炔基阴离子与被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7β-二醇接 触，以通过向17位上的=0(酮)官能团附加炔基阴离子而在17位上引入主要为α-构型 的炔基取代基。
2.权利要求1的方法，其中17α-炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇是17α-乙 炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
3.权利要求1的方法，其中被适当保护的脱氢表雄酮由下面的结构表示
4.权利要求1的方法，其中被适当保护的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β-醇由下面的结 构表示
5.权利要求1的方法，其中被适当保护的雄甾-5-烯-7，17-二酮-3 β-醇由下面的结构表示
6.权利要求5的方法，其中R1是Cp6烷基或苯基。
7.权利要求1的方法，其中被适当保护的雄甾-5-烯-17-酮-3β，7 β - 二醇由下面的 结构表示
8.权利要求7的方法，其中炔基阴离子由结
9.权利要求8的方法，其中M是Li、Mg或Si。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中R1、R2、R3以及R4是
11.用于制备基本上没有17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β-二醇的17 α -乙炔 基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述方法包括下列步骤(a)将由下面结构表示的、被适当保护的雄甾-5-烯-7，17- 二酮-3 β -醇与还原剂接 触，以将7位上的=0(酮)官能团转化为主要为构型的羟基(b)将得自步骤(a)的产物中的17位上的缩酮官能团转化为=0(酮)官能团；并且(c)将3位上的乙酰氧基转化为3β -羟基 或(b')将得自步骤(a)的产物中的3位上的乙酰氧基转化为3β-羟基；并且 (c')将17位上的缩酮基团转化为=0(酮)官能团； 并且(d)将由下面结构表示的、得自步骤(b)和(c)或得自步骤(b')和(c')的产物中 的3 β位和7 β位上的羟基转化为Me3SiO-基团(e)将得自步骤(e)的产物与三甲基甲硅烷基乙炔锂接触，以通过向17位上的= 0(酮)官能团附加乙炔化物而在17位上引入主要为α-构型的乙炔基取代基；(f)将由下面结构表示的、得自步骤(e)的反应产物与含水酸接触以用-H替代-SiMe3
12.用于制备基本上没有17 α-乙炔基-雄甾-5-烯-3 β，17 β-二醇的17 α -乙炔 基-雄留-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的方法，所述方法包括下列步骤(a)将由下面结构表示的、被适当保护的雄甾-5-烯-7，17-二酮与还原剂接触，以将7 位上的=0(酮)官能团转化为主要为构型的羟基
13.权利要求1、11或12的方法，包括以下的附加步骤，即通过重结晶纯化17α -炔 基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇产物的步骤。
14.权利要求14的方法，其中17α -炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇产物通过 从甲醇-水重结晶被纯化。
15.权利要求14的方法，其中17α-炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β-三醇是17 α-乙 炔基-雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。
全文摘要
本发明涉及制备17-炔基-7-羟基-甾族化合物、例如17-乙炔基-10R13S-二甲基2，3，4，7.8R，9S，10，11，12，13，14S，15，16，17-十六氢-1H-环戊并[a]菲-3R，7R，17S-三醇(也被称为17α-乙炔基-雄甾-5-烯-3β，7β，17β-三醇)的工艺，所述工艺基本上没有在雌激素核受体上具有结合活性的工艺杂质。
文档编号C07J71/00GK102046647SQ200980119770
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者斯蒂芬·K·怀特, 葛羽, 黄煜津 申请人:哈博生物科学公司