专利名称：结晶型糖衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供结晶型α -乳糖胺盐酸盐一水合物和制备该化合物的方法。
背景技术：
寡糖因其多羟基特征和其末端的羰基官能团而具有若干结构形式。醛醣和酮糖都 可以以吡喃糖、呋喃糖以及开链形式存在。此外，寡糖的半缩醛/半缩酮的特征在于α和 β端基异构结合。上述结构多样性使得难以将单糖和寡糖分离为单独的化学个体。糖的 端基异构混合物的选择性结晶十分困难，较为常见的是两种端基异构体都存在于晶体结构 中。这些困难往往妨碍了通过结晶来进行重要糖的提纯。本发明提供一种通过端基异构体 选择性结晶来对乳糖胺盐酸盐进行提纯的简便方法。乳糖胺盐酸盐是一种许多天然寡糖结构中存在的主要二糖。就本发明人所知，先 前并没有合成和表征过单一端基异构形式的α-乳糖胺盐酸盐。迄今为止，只通过色谱法 或沉淀作用制备出乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物1A乳糖胺盐酸盐的表征因产物的端基 异构混合物性质而在这些文献中相当有限。此类乳糖胺盐酸盐产物始终被描述为含有α 和β端基异构体的不可分离的端基异构混合物。近期有文章描述了最先通过结晶提供乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物的方法7。 通过IH和13C NMR对所得产物进行表征。产物的端基异构混合物性质由以下特征化学位 移表示 WR(D2O) δ = 5. 23(d，1Η，H-I α，J12 = 3. 1Hz) ； δ = 4. 75 (d，0. 4Η，Η_1 β， Jlj2 = 8. 43Hz) ；13C NMR(D2O) δ = 103.13(C_1，β ), 103. 08 (C-I' α )，92. 67 (C-1 α )， 88. 99 (C-1 β )。一份奥地利专利申请也描述了沉淀/结晶法，所述方法也提供了乳糖胺盐酸盐的 端基异构混合物8。所述方法给出的乳糖胺盐酸盐是含有60% α-乳糖胺盐酸盐和40% β -乳糖胺盐酸盐的不可分离的混合物，这已通过两种不同的化学个体的化学位移得到了 证实: NMR(D2O) ( δ = 5. 28(d，0. 6Η，Η-1 α，J12 = 3. 6Ηζ) ； δ = 4. 81 (d，0. 4Η，Η_1 β ,J1, 2 = 8. 6Hz)。
发明内容
如通过X射线晶体学和1H NMR谱证实的那样，本发明提供的结晶型α-乳糖胺 盐酸盐一水合物为单独的化学个体。此外，本发明提供用于乳糖胺盐酸盐的端基异构体选 择性结晶方法，所述方法用来专门制备α-乳糖胺盐酸盐一水合物。即使利用最有力的分 析方法，也不能在结晶产物中检测到乳糖胺盐酸盐。本发明在提供高纯产物的大规模 乳糖胺盐酸盐生产方面具有极大的商业价值，这是不能通过任何其他已知的提纯方法实现 的。因此，本发明的第一方面提供基本不含乳糖胺盐酸盐的α-乳糖胺盐酸盐 (如式2所示)。
权利要求
1. 一种基本不含乳糖胺盐酸盐的α-乳糖胺盐酸盐，所述α-乳糖胺盐酸盐如式 2所示
2.如权利要求1所述的α-乳糖胺盐酸盐，所述α-乳糖胺盐酸盐包含低于5重量％ 的β-乳糖胺盐酸盐。
3.如权利要求1所述的α-乳糖胺盐酸盐，所述α -乳糖胺盐酸盐包含低于1重量％ 的β-乳糖胺盐酸盐。
4.如权利要求1所述的α-乳糖胺盐酸盐，所述α-乳糖胺盐酸盐包含低于0.1重量<% 的β-乳糖胺盐酸盐。
5.如权利要求1 4中任一项所述的α-乳糖胺盐酸盐，所述α -乳糖胺盐酸盐的形 式为如式1所示的结晶一水合物
6.如权利要求1 4中任一项所述的α-乳糖胺盐酸盐，所述α -乳糖胺盐酸盐的水 含量为0重量％ 1重量％。
7.一种组合物，所述组合物包含基本不含乳糖胺盐酸盐的如式2所示的α-乳糖 胺盐酸盐。
8.一种由乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物制备α-乳糖胺盐酸盐一水合物的方法，所 述方法包括在0°C 100°C的温度下制备包含乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物、水和至少一种可 与水混溶的有机溶剂的溶液；使所述溶液冷却，从而引发α -乳糖胺盐酸盐一水合物的结晶。
9.如权利要求8所述的制备α-乳糖胺盐酸盐一水合物的方法，其中，所述溶液通过以 下方式制备在40°C 100°C的温度下将乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物溶解在水中，随 后添加所述至少一种可与水混溶的有机溶剂。
10.如权利要求8或9所述的方法，所述方法还包括以下预备步骤将所述乳糖胺盐酸 盐的端基异构混合物溶解在水中；和将所述溶液添加至丙酮中，以引发白色粉末的沉淀；其中，将所述白色粉末用作权利要求8或权利要求9的溶液制备中的端基异构混合物。
11.一种由乳糖胺制备α-乳糖胺盐酸盐一水合物的方法，所述方法包括 在40°C 100°C下制备乳糖胺在HCl水溶液中的溶液；使所述溶液冷却，从而引发α-乳糖胺盐酸盐一水合物的结晶。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述溶液还包含至少一种可与水混溶的有机溶剂。
13.如权利要求8 12中任一项所述的方法，其中，所述至少一种可与水混溶的有机溶 剂选自由丙酮、四氢呋喃、乙腈、二喁烷、脂肪醇和1，2- 二甲氧基乙烷组成的组。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述至少一种可与水混溶的有机溶剂为至少一 种脂肪醇R0H，其中R选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和正丁基。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述R为异丙基。
16.如权利要求8 15中任一项所述的方法，其中，将所述溶液冷却至-5V 30°C来引发结晶。
17.如权利要求8 16中任一项所述的方法，其中，在冷却中对所述溶液进行搅拌。
18.如权利要求8 17中任一项所述的方法，其中，在冷却中提供所述α-乳糖胺盐酸 盐一水合物的籽晶来促进诱发结晶。
19.一种制备无水α-乳糖胺盐酸盐的方法，所述无水α-乳糖胺盐酸盐的水含量为0 重量％ 1重量％，所述方法包括对α -乳糖胺盐酸盐一水合物进行加热，以使基本上全部 结晶的水进行热脱除。
20.如权利要求19所述的制备无水α-乳糖胺盐酸盐的方法，所述方法包括将温度加 热至 20°C 172°C。
21.如权利要求19或20所述的制备无水α-乳糖胺盐酸盐的方法，其中，所述加热在真空下进行。
22.如权利要求19、20或21所述的制备无水α-乳糖胺盐酸盐的方法，其中，所述加热 在干燥剂存在下进行。
23.基本不含乳糖胺盐酸盐的α-乳糖胺盐酸盐在食品或饮料中，或者其作为功能 食品增补剂的应用。
24.基本不含乳糖胺盐酸盐的α-乳糖胺盐酸盐作为有机合成用中间体/前体的 应用。
25.如权利要求M所述的α-乳糖胺盐酸盐的应用，所述应用为在合成人乳寡糖中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种基本不含β-乳糖胺盐酸盐的α-乳糖胺盐酸盐，以及由乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物制备α-乳糖胺盐酸盐一水合物的方法，所述方法包括在0℃～100℃的温度下制备包含乳糖胺盐酸盐的端基异构混合物、水与至少一种可与水混溶的有机溶剂的溶液，和使该溶液冷却从而引发α-乳糖胺盐酸盐一水合物的结晶；本发明还提供了一种制备无水α-乳糖胺盐酸盐的方法，以及α-乳糖胺盐酸盐作为食品增补剂或合成中的中间体的应用。
文档编号C07H1/00GK102099366SQ200980127547
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月15日
发明者伊什特万·鲍伊扎, 伊格纳西奥·菲格罗亚·普雷泽, 克里斯托弗·H·罗里格, 卡洛利·阿戈斯通, 吉拉·德卡尼, 拉尔斯·克雷格尔, 玛丽·博杰斯特鲁普 申请人:格力康公司