专利名称：用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及可用作组胺H4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物和用于制备 这类化合物的方法。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的制备方 法，
权利要求
1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法
2. 一种用于制备式(I-A)化合物或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的方法
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统选自Diabl-H以及RANEY 镍 和氢源。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为DIBAL-H，其中所述DIBAL-H的 存在量的范围是约1.0至约5. O摩尔当量，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂选自无水甲苯和无水THF。
5.根据权利要求4所述的方法，其中DIBAL-H的存在量为约2.5摩尔当量。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述还原剂系统为RANEY 镍和氢源，其中所述 氢源为甲酸，并且其中所述使式(V-幻化合物反应中的所述溶剂是水。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述RANEY 镍的存在量为约200重量％，并且 其中所述甲酸过量存在。
8.根据权利要求2所述的方法，其中使式(V-S)化合物与所述还原剂系统在约5至约 25 °C的温度下反应。
9.根据权利要求2所述的方法，其中式(VII-A)化合物是作为其对应游离碱存在。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VII-A)化合物的存在量的范围是约1.0 至约1.25摩尔当量。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(VII-A)化合物的存在量的范围是约 1.0至约1. 1摩尔当量。
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂系统选自Na2S2O5/空气和Nii2SO3/空气。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂或氧化剂系统的存在量的范围是约 0. 90至约1.5摩尔当量。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量是约1.0摩尔当量。
15.根据权利要求2所述的方法，其中使所述式(VI-幻化合物与式(VII-A)化合物在 水中反应。
16.根据权利要求2所述的方法，其中使所述式(VI-幻化合物与式(VII-A)化合物在 约55°C至约65°C范围内的温度下反应。
17.一种用于制备式(I-B)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物的方
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统选自DIBAL-H以及RANEY 镍和氢源。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统为DIBAL-H，其中所述DIBAL-H 的存在量的范围是约1. O至约5. O摩尔当量，并且其中所述使式(V-S)化合物反应中的所述溶剂选自无水THF和无水甲苯。
20.根据权利要求19所述的方法，其中DIBAL-H的存在量为约2.5摩尔当量。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述还原剂系统为RANEY 镍和氢源，其中所 述氢源为甲酸，并且其中所述使式(V-幻化合物反应中的所述溶剂是水。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述RANEY 镍的存在量为约20重量％，并 且其中所述甲酸过量存在。
23.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(V-S)化合物与所述还原剂系统在约 5 °C至约25 °C的温度下反应。
24.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物是作为其对应游离碱存在。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物的存在量的范围是约 1. 0至约1. 25摩尔当量。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物的存在量的范围是约 1.0至约1. 1摩尔当量。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述氧化剂系统选自Niij2O5/空气和Na2SO3/空气。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量的范围是约0.90至约 1.5摩尔当量。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述氧化剂系统的存在量是约1.0摩尔当量。
30.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(VI-幻化合物与所述式(VII-B)化合 物在水中反应。
31.根据权利要求17所述的方法，其中使所述式(VI-幻化合物与所述式(VII-B)化合 物在约55°C至约65°C范围内的温度下反应。
32.—种式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐
33. 一种式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐
34. 一种制备式(I-A)化合物的半酒石酸盐的方法所述方法包括将所述式(I-A)化合物溶解于有机溶剂中，从而形成溶液；将所述溶液加热至第一温度，所述第一温度在约35°C至约回流的范围内；添加L-酒石酸以形成酒石酸盐溶液；以及加热所述酒石酸盐溶液至第二温度以形成热混合物，所述第二温度在约50°C至约回流 的范围内。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述加热至所述第一温度是加热至约50°C。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述L-酒石酸以约0.5摩尔当量的量加入。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二温度是约70°C至约75°C的温度。
38.根据权利要求34所述的方法，所述方法还包括使所述热混合物冷却至在约0°C至 约-5°C的范围内的温度。
39.一种使式
40.根据权利要求39所述的方法，其中将所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于如 下混合物中的一者中水和变性乙醇的混合物以及甲醇和变性乙醇的混合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中将所述式(I-A)化合物的半酒石酸盐溶解于 水和变性乙醇的混合物中，并且其中所述混合物中的水的存在量为约1重量％至约1. 5重 量％。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述水的存在量为约1.4重量％。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶解是在水和有机溶剂的混合物中进行， 并且所述方法还包括加热所述水和有机溶剂的混合物中的所述式(I-A)化合物的半酒石 酸盐以共沸除去所述水。
全文摘要
本发明涉及用于制备可用作组胺H4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物以及[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺的结晶半酒石酸盐的方法。
文档编号C07D403/04GK102137857SQ200980134920
公开日2011年7月27日 申请日期2009年6月29日 优先权日2008年6月30日
发明者C·M·马普斯, D·C·帕尔默, D·J·皮佩尔, D·布罗吉尼, J·S·格林, N·S·马尼, S·切斯科-肯恰恩, S·罗赫纳, T·肖 申请人:詹森药业有限公司