专利名称：用于结合和成像淀粉样蛋白斑的哌嗪衍生物及其用途的制作方法
用于结合和成像淀粉样蛋白斑的脈嗪衍生物及其用途本发明涉及用于结合和成像淀粉样蛋白沉积物的新化合物以及它们在检测或治 疗阿尔茨海默病和淀粉样变性中的用途。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是进行性神经变性病症，其以记忆、认知和行为稳定性的丧失 为特征。病理学上通过细胞外的含有淀粉样肽(Αβ)的纤维状沉积物的老年斑和含有 过度磷酸化tau的配对螺旋样纤维的神经纤维缠结来确定AD。组成A β肽的39至43个氨 基酸源自较大的淀粉样前体蛋白(ΑΡΡ)。在淀粉样蛋白形成途径(amyloidogenic pathway) 中，Αβ肽通过β-和Y-分泌酶的顺序蛋白酶解从APP中解离出来。Αβ肽作为可溶性 蛋白质释放，并且可以以低水平在正常老化脑的脑脊液(CSF)中检测到。在AD发展中，Αβ 肽在脑的软组织和脉管系统中聚集并形成淀粉样蛋白沉积物，其可以在死后组织学检查中 作为扩散和老年斑以及血管淀粉样蛋白检测出来(关于最近的综述，参见Blermow等人 Lancet.2006 Jul 29 ；368 (9533) :387-403)。阿尔茨海默病正成为全世界的重大健康和社会经济问题。人们做出了巨大的努 力以开发用于该疾病的早期检测和有效治疗的技术和方法。目前，在学术环境下的记忆病 症临床中的AD诊断具有接近85-90%的准确度(Petrella JR等人，Radiology. 2003 226 315-36)。其基于排除各种引起相似症状的疾病，以及细致的神经学和精神病学检查及神 经心理测试。尽管如此，死后脑的组织学检查仍是该疾病的唯一确定的诊断。因此人们认 为体内检测该疾病(淀粉样聚集物在脑中的沉着)的一个病理学特征在AD的早期检测以 及与其它痴呆的辨别中起重要作用。此外，正在开发的大多数疾病改善疗法旨在降低脑 中的淀粉样蛋白负荷(amyloid load)。因此成像脑中的淀粉样蛋白负荷可以为患者筛选 (stratification)和治疗监测提供必需的工具。此外，还已知淀粉样蛋白沉积物在淀粉样变性中起作用，其中淀粉样蛋白在不同 的器官和/或组织中异常沉积，引起疾病。关于最近的综述，参见Chiti等人，Armu Rev Biochem. 2006；75 :333_66。用于显现脑中的淀粉样蛋白聚集的潜在配体必须表现出对淀粉样蛋白的高结合 亲和力，并且必须穿过血脑屏障。已经在人体中研究了的关于它们在AD患者脑中的结合模 式的PET示踪剂是[F-18]FDDNP(Shoghi-Jadid等人，Am J Geriatr Psychiatry 2002 ； 10 24-35)、[C-ll]PIB (Klunk 等人，Ann Neurol. 200455 :306-319)、[C-ll] SB-13 (Verhoeff 等 A, Am J Geriatr Psychiatry 2004 ； 12 584-595> [F-18]Bay 94-9172 (Rowe ^A, Lancet Neurol 2008，7 :1^-135)、[C_11]BF227 (Kudo 等人，J Nuc 1. Med 2007 ；49 :554-561)和 [F-18]PIB (Farrar 等人，Turku PET Symposium 2007，Abstract 49)。关于最近的综述参 见 Lockhardt，Drug Discov Today, 2006 11 :1093_1099、Henriksen 等人，Eur. J. Nucl· Med. Mol.Imaging 2007、Cohen, Mol.Imaging Biol. 20079204-216>Nordberg, Curr. Opin Biol. 2007,20 :398-402, Small 等人，Neurology 20087 :161-172、Nordberg, Eur. J. Nuc 1. Med. Mol. Imaging 2008，35，S46—S50。除了在脑中与淀粉样蛋白沉积物的特异性结合，目前最有希望的PET示踪剂表现出不利的非特异性聚积(特别是在AD患者和HC的脑白质区域)。一般而言，非特异性背 景结合干扰成像质量，并且可能例如损害淀粉样蛋白的量化以及在该疾病的非常早期的诊 断。相应地，本发明的根本问题在于提供适合在患有淀粉样蛋白相关疾病的患者中检 测淀粉样蛋白沉积物的化合物，其在该疾病的早期具有高的特异性。本发明通过提供与β淀粉样蛋白具有高亲和力以及具有脑的非特异性信号的快 速消除的新的示踪剂来解决该问题。
发明内容
本发明涉及与淀粉样蛋白沉积物结合并且能够通过血脑屏障的化合物，并因此用 于在患者中诊断阿尔茨海默病和淀粉样变性，优选在所述疾病的早期进行治疗。相应地，一方面，本发明涉及式I的化合物及其药学可接受的盐或前药，
权利要求
1.诊断组合物，其包含式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，
2.如权利要求1所述的组合物，其中Y为18F。
3.式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，
4.式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，
5.如权利要求3或4所述的化合物，其中-Ar、Ar’和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基选自氧代或羟基， 并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基被1_5个 氧原子中断，优选所述取代基是聚乙二醇基团，并且其中所述Ar、Ar'和Ar”的烷基、烯基、炔基取代基和/或烷氧基取代基进一步包 括(3-(6环烷基基团，并且其中Ar、Ar’和Ar”的任选存在的吸电子基团选自-CN或CF3 ； 并且其中-B 选自直接键、CONH-Ol2CO、CO-(CH2)2CCK (CH2)nCO, O(CH2)nCO, (CH = CH) CO、/
6.如权利要求3-5所述的化合物，其中-Ar选自丙基嘧啶-2-基、乙氧基苯基、(CH2CH2O)3苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、N-烷 基吲哚基和烷基吡啶基，
7.化合物，其选自
8.如权利要求7所述的化合物，其中F的含义为18F。
9.如权利要求3、4、5或6所述的化合物，其含有可检测标记，例如放射性核素或荧光标记。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述可检测标记是18F。
11.如权利要求3-10所述的化合物，其作为诊断化合物。
12.如权利要求3-7所述的化合物，其作为药物。
13.如权利要求8、9或10所述的化合物，其作为用于选自阿尔茨海默病、神经变性病症 或淀粉样变性的疾病的诊断化合物。
14.如权利要求12所述的化合物，其作为用于治疗选自阿尔茨海默病、神经变性病症 或淀粉样变性的疾病的药物。
15.制备如权利要求3-10所述的氟代化合物或用于如权利要求1或2所述的组合物中 的如权利要求1或2所定义的化合物的方法，所述方法包括使合适的前体分子与氟化剂反 应。
16.在哺乳动物中治疗或预防选自阿尔茨海默病、神经变性病症或淀粉样变性的病症 的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求3-7或12所述的化合物。
17.如权利要求3-7或12所述的化合物在哺乳动物中治疗选自阿尔茨海默病、神经 变性病症或淀粉样变性的疾病中的用途，其中向所述哺乳动物给药治疗有效量的所述化合 物。
18.在哺乳动物中诊断选自阿尔茨海默病、神经变性病症或淀粉样变性的疾病的方法， 所述方法包括向所述哺乳动物给药如权利要求8-11所述的化合物或如权利要求1或2所 述的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，所述方法包括将所述哺乳动物成像并且检测所述成像信号。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述成像是利用选自PET、SPECT、MR波谱和MR断 层摄影的成像方法进行的。
21.如权利要求18-20所述的方法，其中监测疗效。
22.在哺乳动物中对选自阿尔茨海默病、神经变性病症或淀粉样变性的疾病进行诊 断或治疗监测的方法，所述方法包括体外分析所述哺乳动物的样品，其中已用如权利要求 3-11所述的化合物或如权利要求1或2所述的组合物治疗所述哺乳动物或样品。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述样品是脑脊液。
24.药盒，其在密封小瓶中含有如权利要求3-14所述的化合物或如权利要求1或2所 述的组合物。
25.如权利要求7所述的化合物，其中F被离去基团所置换。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述离去基团选自甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、三氟甲磺酸基、磺酸基、取代磺酸基、甲磺酸基和全氟丁基磺酸基；并且如 果与芳族碳原子直接结合，还选自碘鐺-芳基I+-芳基、三烷基铵、三甲基铵和no2。
27.制备如权利要求7或8所述的化合物的方法，其包括使如权利要求25或沈所述的 相应化合物与氟化剂反应。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其合成及其用途，特别是用于在患者中检测淀粉样蛋白沉积物。
文档编号C07D213/81GK102149681SQ200980135734
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月12日
发明者A·菲茨纳, A·蒂勒, D·布罗克施尼德, H·施米特-维利希, L·莱曼, M·弗里贝, S·克劳泽, T·海因里希, T·迪尔克斯, U·伯默, U·勒恩, U·门宁 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司