三萜系化合物及其使用的方法

专利名称：三萜系化合物及其使用的方法
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背景技术：
PGE2属于前列腺素类(PG)家族，其实际上是在所有组织和器官中发现的一组生物活性化合物。通过环加氧酶使膜脂质、花生四烯酸新陈代谢为中间体PGH2来合成它们，所述中间体PGH2然后充当用于产生五个前列腺素类化合物的底物PGE2、PGF2、P⑶2、 PGI2(前列环素)禾口 TxA2 (血检烧 A2) (Romanovsky et al. (2005) Fever and hypothermia in systemic inflammation :recent discoveries and revisions (系统j"生炎症中白勺发热和低体温目前的发现和修订)Front Biosci. 10 :2193-2216)。PG在人体中具有多种功能， 包括调节血压、凝血和睡眠。然而，它们也在疼痛和炎症的介导和调节中起主要作用，并由此成为NSAID(非甾体抗炎药)的靶点。通过多种酶合成PGE2，所述酶包括许多的磷脂酶(PL)A2、环加氧酶(COX)-I和 (COX)-2，以及数个新开发的终端PGE合酶。PGE2涉及重要的生物事件，例如雌性生殖、神经元功能、炎症、血管性高血压、肿瘤发生、肾功能，并且还在炎症和神经疾病中起关键作用 (Kobayashi et al. , (2002)In vivo progestin treatments inhibit nitric oxide and endothelin-l-induced bovine endometrial prostaglandin (PG)E (PGE) secretion in vitro (体内孕酮治疗抑制了一氧化氮和内皮素-1诱导的牛体外的子宫内膜前列腺素(PG) E(PGE)分泌物)Prostaglandin and Other Lipid Medial ；68-69 :557-574) PGE2 通过称为EP1、EP2、EP3和EP4的四个G-蛋白偶联受体亚型发挥其作用，PGE2以相似亲和力与它 ]才画连(Narumiya et al, (1999)Prostanoid receptors !structures, properties, and functions (前列腺素受体结构、性质和功能)Physiol Rev. 79 :1193-1226) 四种不同的受体亚型导致不同的功能性应答(Breyer et al.，(2001)Prostanoid receptors subtypes and signaling(前列腺素受体亚型禾口信号)Annu Rev Pharmacol Toxicol. 41 :661-690)。由于击昏小鼠研究导致降低的疼痛敏感性(Stock et al.，2001)， 并且EPl拮抗剂降低了神经性疼痛的慢性压迫性损伤(CCI)模型中的痛觉过敏和异常性疼痛(Kawahara et al.，2001)，所以已经显示出EPl受体介导原痛觉(pro-algesic)应答。 类似地，研究显示EP3受体拮抗剂也是止痛剂(Hosoi et al. ,Prostaglandin E receptor EP3 subtype is involved in thermal hyperalgesia through its actions in the preoptic hypothalamus and the diagonal band of Broca in rats (111^111/ E
亚型涉及通过其在失语症大鼠的视前区下丘脑和斜角带中的作用的热痛觉过敏)Pain 71 303-311)。已经将通过EP2受体发信号的PGE2结合至在家族AD模型中(Liang et al, (2005)Deletion of the prostaglandin E2 EP2 receptor reduces oxidative damage and amyloid burden in a model of Alzheimer's disease (在阿尔兹海默病模型中，前列腺素E2 EP2受体的缺失降低氧化损伤和淀粉样沉积)J Neurosci. 25 (44) :10180-7)沿阿尔兹海默病(AD)病理学的前炎症和淀粉样病变前期的通路，同时已经显示出在AD的发病机理中EP2和EP4受体的激活涉及β淀粉样多肽(Abeta)的体内产生(Hoshino et al.，
(2007)Involvementof prostaglandin E2 in production of amyloid-beta peptides both in vitro and in vivo (体外和体内β淀粉样多肽产生所涉及的前列腺素E2) J Biol Chem. 282 :32676-32688)。在前炎症应答中，目前的研究已经涉及EP4受体。已经显示出EP4受体信号涉及在类风湿关节炎中增加的炎症和疾病进展(McCoy et al. , (2002)The role of prostaglandin E2 receptors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (前歹[J 腺素E2受体在类风湿关节炎的发病机理中的作用)J Clin. Invest. 110，pp. 651-658)，而对EP4受体拮抗剂的研究已经证明在体外和动物模型中降低了炎症性疼痛。关于EP4拮抗剂以及EP4降低研究的调查导致炎症诱导的热和机械行为高度过敏的降低以及对辣椒素引起的体外DRG神经元电流的致敏作用的降低(Lin et al.，(2006)Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity (前歹lj腺素 E2 受体EP4促进炎症性疼痛高度过敏)J Pharmacol Exp Ther. 319 1096-103)。在其它研究中， 给予佐剂诱导的关节炎大鼠的EP4受体拮抗剂将爪肿胀转化为正常水平(Murase et al.,
(2008)Effectof prostanoid EP4 receptor antagonist,CJ-042, 794,in rat models of pain and inflammation (前列腺素EP4受体拮抗剂CJ-042，794，在疼痛和炎症大鼠模型中的作用)Eur J Pharmacol. 580 :116-121) 0因此，EP4受体是炎症和疼痛药理治疗的潜在靶点ο目前的研究已经证明EP2-EP4信号促进了 T辅助(Th) 1细胞分化，并且EP4信号是在Thl7细胞的扩增中产生IL-23所必不可少的(Yao et al.，(2009)Prostaglandin E2-EP4 signaling promotes immune inflammation through Thl cell differentiation and Thl7 cell expansion(前列腺素E2-EP4信号通过Thl细胞分化和Thl7细胞扩增来促进免疫性炎症)Nat. Med. 15 :633-640)。它们显示出每日口服给予(每日两次)EP4拮抗剂(0N0-AE3-208)能够抑制表现出多发性硬化样症状的实验性小鼠模型的症状，所述模型称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于多发性硬化(MS)的免疫介导影响的最常用的动物模型，将其用来研究轴突脱脊髓进展并通过候选化合物检测潜在的治疗作用效果(Gold et al. , (2006)Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models :70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research (通过动物模型理解多发性硬化的发病机理和疗法在实验性自身免疫性脑脊髓炎研究中的70年的优点和缺点)Brain. 129 1953-1971)。在其中将髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)直接注射到动物中的活性EAE模型中， EAE的慢性进展形式显示出对免疫的应答。MOG是在中枢神经系统的少突胶质细胞表面上表达的跨膜蛋白。将其用作促进脱脊髓作用的靶点抗原，所述脱脊髓作用导致在小鼠中发现多发性硬化(MS)样症状(Silber and Sharief, (1999)Axonal degeneration in the pathogenesis of multiple sclerosis (在多发性硬化发病机理中的轴突变性)J. Neurol. Sci. 170 :11-18)。在产生MOG时，在7至10日内，症状表现发生在任何地方。基于前述公开的文献，以9点计分量表给出临床评分(Stromnes and Goverman, (2008) Active induction of experimental allergic enc印halomyelitis (实验性变态反应性脑脊髓炎的活性引 Λ ) Nat. Protoc. 1 :1810-1818)。在EAE模型中有数个必须研究的分子靶点，以便证明候选化合物在变为用于治疗自身免疫病的潜在治疗剂中的效力(Sloane et al. , (2009)Anti-inflammatory cytokine gene therapy decreases sensory and motor dysfunction in experimental multiple sclerosis MOG-EAE behavioral and anatomical symptom treatment with cytokine gene therapy (抗炎细胞因子基因治疗降低了实验性多发性硬化的感知和动力机能障碍 用细胞因子基因治疗MOG-EAE行为和组织症状)Brain，Behav. Immunity. 22 =600-605)。 细胞因子是一种这样的靶点，其中许多研究显示与EAE的活性期一致的骨髓病炎症细胞因子增力口，例如干扰素-Y (IFN-Y) (Zaheer et al.，(2007)Diminished cytokine and chemokine expression in the central nervous system of GMF-deficient mice with experimental autoimmune enc印halomyelitis (在具有实验性自身免疫性脑脊髓炎的GMF-缺陷小鼠的中枢神经系统中减少的细胞因子和趋化因子表达)Brain Res. 1144 239-247)。细胞因子是小分泌蛋白，其介导和调节免疫、炎症和造血作用并被认为是EAE疾病进展的关键信号分子之一。在对免疫刺激应答时它们必须重新生成。在EAE中观察到的免疫应答被认为是通过T辅助(Th)I通路介导的，并且干扰素-γ (IFN-y)是Thl免疫应答的标志细胞因子(Muthian et al.，(2006) 1,25 Dihydroxivitamin-D3 modulates JAK-STAT pathway in IL-12/INF-y axis leading to Thl response in experimental allergic encephalomyelitis (1, 25 二羟微生物(Dihydroxivitamin)-D3 调节导致实验性变态反应性脑脊髓炎的Thl应答的IL-12/INF-γ轴中的JAK-STAT通路)J. Neurosci. Res. 83 :1299-1309).因此，能够降低诸如IFN-γ的细胞因子的量对于确定化合物作为用于EAE模型并最终治疗诸如多发性硬化的自身免疫病的潜在治疗剂的有效性是必须的。现在，已经表明其它不同的称为Thl7通路的辅助T子集作为自身免疫性病理的长期介质(Narumiya et al. , (2009)Prostaglndin E2-EP4 signaling promotes immune inflammation through ThI cell differentiation and ThI7 cell expansion(前歹[|腺素 E2-EP4信号通过ThI细胞分化和Th17细胞扩增促进了免疫性炎症)Nat. Med. 15 :633-640)。 以前，在诸如EAE和MS的疾病中看到的T-细胞介导的免疫应答被认为是由Thl通路单独导致的。然后，现在的证据观点倾向于Thl/Th2与新发现和指定的Thl7通路之间更多的复杂的平衡。已经表明虽然开始的病理应答仍然通过Thl通路开始，但通常在自身免疫病中观察到的持续的组织损伤是由Thl7通路介导的(Steinman，(2007)A briefhistory of TH 17,the first major revision in the Th 1/Th2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage (TH17的简要历史，T-细胞介导的组织损伤的TH1/Th2假说的第一次重大修订)Nat. Med. 13 :139-145)。认为Thl7分化的启动涉及TGF-β和IL-6，其反过来激活孤儿核受体 ROR y t(Korn et al.，2009IL—17 禾口 Thl7(IL_17 禾口 Th17)cells. Annu. Rev. Immunol. 27 485-517)。RORYt是IL-17的转录因子，过去已经广泛地证实了其在组织炎症和自身免疫性应答中的作用。白介素-6(IL_6)是免疫应答中前炎症反应急性期的另一关键细胞因子。IL-6通过反过来激活JAK-STAT通路的细胞表面I型细胞因子受体配合物来发信号(Khoury et al. , (2005)Cytokines in multiple sclerosis :form bench to bedside (多发性硬化的细胞因子从实验台到临床)Wiarm. Ther. 106 :163-177)。另外，认为IL-6是T辅助(Th) 17 分化以及转化生长因子-β (TGF-β)和白介素-23(IL-23)的辅因子之一。其它主要分子靶点是信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白通路。STAT蛋白是涉及细胞存活、分化、前炎症反应和细胞因子信号的核蛋白。其是具有通过不同细胞因子激活的各个STAT蛋白的七元蛋白家族。另外，STAT蛋白是Janus(JAK)-STAT通路的一部分，所述通路是细胞因子和生长因子的主要信号通路之一。当通过IL-6激活STAT3时，STAT3改变位置至核中，在核中其诱导基因表达 (Ihle. (2001)The Stat family in cytokine signaling(细胞因子信号的 Mat 家族) Curr· Opin. Cell Biol. 13 :211-217)。认为 STAT4 是被 IL-12 激活的，并且敲除 STAT4 小鼠的研究显示其具有对获得性免疫依赖的受损的Thl应答(Bright et al. , (2008) Stat 4 isoforms differentially regulate inflammation and demyelination in experimental allergic encephalomyelitis (Stat 4 胃丰勾!个生个生脑脊髓炎的严重和脱髓鞘作用)J. Immun. 181 :5681-5690)。通过IL-4和IL-13激活STAT6， 并且缺少STAT6基因的小鼠已经显示出具有对体液免疫依赖的受损的Th2应答(Takeda and Akira., (2000)STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses (细胞因子介导的生物应答的转录因子的STAT家族)Cytokine & Growth Factor Rev. 11 :199-207)。特别地，已经将STAT3与诸如多发性硬化和EAE的疾病联系，其中在EAE的急性期已经检测出了高水平的STAT 3 (Yang et al. , STAT3 regulates cytokine-meidated generation of inflammatory helper T cells (STAT3 调节了细胞因子介导的炎症性T辅助细胞的产生)J. Biol. Chem. 282 :9358-9363)。除了诸如自身免疫病的慢性形式的炎症，急性炎症也是有机体使用的最基本的防卫机理之一。主要通过巨噬细胞和树突细胞引发急性炎症。在引入过敏原时，这些免疫细胞增加引发诸如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和INF-Y的细胞因子的前炎症应答。也增加了来自血管舒张的血流量。这种血流量的增加导致了炎症点周围的水肿和肿胀的形成。在前炎症细胞因子的内毒素诱导的体内模型(Tang et al. , (2007)LPS-induced TNF-alpha factor (LITAF)-deficient mice express reduced LPS-induced cytokine Evidence for LITAF-dependent LPS signaling pathway (LPS- fs ^ ^ TNF-α @ ψ (LITAF)-缺陷小鼠表达了降低的LPS-诱导的细胞因子=LITAF-依赖的LPS信号通路的证据)PNAS. 103 :13777-13782)和过敏原诱导的水肿形成中(Tamura et al.，(2004)Effects of olopatadine hydrochloride,an antihistamine drug,on skin inflammation induced by repeated topical application of oxazolone in mice (抗组胺药，盐酸奥洛他定对由对小鼠反复局部应用噁唑酮诱导的皮肤炎症的影响)Br. J.Dermatol. 151(6) :1133-1142) 测试许多潜在的免疫介导物质。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是主要位于中枢神经系统(CNS)中的配体门控离子通道。它们属于离子型谷氨酸受体家族并由于能够表达的亚组_NR1、NR2(NR2A、NR2B、 NR2C、NR2D)和NR3的不同组合而以多个亚型的形式存在。除了激动结合位点外，NMDA受体还具有用于增强、调节和抑制受体活性的多种化合物的多个不同的结合位点。
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已知NMDA受体涉及神经元通讯并在突触可塑性和学习与记忆的机理中起重要作用。在正常条件下，NMDA受体通过神经递质谷氨酸调节突触传送，其调节和精修突触的生长和可塑性。然而，当存在异常的高水平谷氨酸(即在生理条件下)时，NMDA受体变为过度活化的，导致过量的Ca2+大量涌入神经元细胞，这又导致引发神经元凋亡的几个信号通路的兴奋性中毒和激活。谷氨酸诱导的脑组织中的细胞凋亡也伴随引起ATP减少、线粒体膜电位降低和导致相关的细胞损伤和死亡的反应活性氧类和反应活性氮类(例如Η202、Ν0、 00N0_、02_)释放的氧化应激。最终发生神经元功能降低和神经元细胞死亡。如果损害细胞的能量代谢，则兴奋性中毒也发生。NDMA受体的过度活化与神经退行性疾病和其它神经相关的疾病状态有关，因为其导致神经元丢失和认知损伤，并且还对导致多种神经组织退化病症和诸如中风的疾病状态的神经元损伤的最终的共同通路起作用，所述病症，例如肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔兹海默病和亨廷顿舞蹈病。最近的发现已经暗示NMDA受体与许多其它神经病学病症， 例如多发性硬化、脑瘫(脑室周围白质软化)和脊髓损伤，以及慢性和重度心境障碍有关 (Mathew SJ et al. , Rev Bras Psiquiatr，27 :243_248 (2005))。例如，已经发现谷氨酸兴奋性中毒与MS的炎症自身免疫性脱髓鞘作用相关。疾病病理学涉及由于对中枢神经系统的炎症性攻击导致的髓磷脂、少突胶质细胞和轴突的缺失。数个研究表明MS病理的过量谷氨酸的作用(Flanagan et al. (1995) Neurotoxin quinolinic acid is selectively elevated in spinal cords of rats with experimental allergic encephalomyelitis (在具有实验性变态反应性脑脊髓炎的大鼠脊髓中选择性地提高神经毒素喹啉酸)Journal of Neurochemistry ；64 (3) :1192-1196)； Sarchielli et al. ,(2003)Excitatory amino acids and multiple sclerosis :evidence from cerebrospinal fluid (兴奋性氨基酸和多发性硬化来自脑脊髓液的证据Mrchives of Neurology. 2003 ；60 (8) :1082-1088)。也已经在从患MS的患者得到的脑脊髓液中观察到了过度的谷氨酸水平(Mover et al. (1997)Neurotransmitters in cerebrospinal fluid reflect pathological activity (脑脊髓液中的神经递质反映了病理活性)European Journal of Clinical Investigation. 27(12) :1038-1043)。此外，对诸如美金刚的NMDA受体拮抗剂的研究导致MS发病机理的抑制以及神经血管功能的改善(Paul和Bolton(2002)Modulation of blood-brain barrier dysfunctionand neurological deficits during acute experimental allergic encephalomyelitis by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist memantine (在急性实验性变态反应性脑脊髓炎期间，通过N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚调节血脑屏障机能障碍和神经病学缺陷)The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2002 ；302 (1) :50-57)。因此，为拮抗 NMDA受体功能而设计的化合物能够潜在地为MS患者提供治疗益处并且目前正在开发中 (Farrell et al. (2005)Emerging therapies in multiple sclerosis (多发性硬化的紧急疗法)Expert Opin Emerg Drugs. 2005 ； 10 (4) :797-816)。黑皮质素(MC)受体属于G蛋白偶联受体类。更具体地，它们是一组垂体肽激素， 其包括促肾上腺皮质激素(ACTH)和α、β和Y促黑素细胞激素(MSH)。它们来自激素原阿漂皮素原(Adan et al.，(2000)Melanocortins and the brain :from effects viareceptors to drug targets (黑皮质素和大脑从通过受体发挥作用到药物靶点)Eur J Pharmacol 405 :13-24) MC通过许多设定的MCl至MC5的黑皮质素受体发挥作用。MCl 受体在巨噬细胞和单核细胞、角化细胞和黑素细胞、内皮细胞、神经胶质瘤细胞和星形胶质细胞以及垂体和导水管四周灰质中表达，其中它们涉及黑素生成和抗炎过程(Kang et al. ， (2006)A selective small molecule agonist of the melanocortin-1 receptor inhibits 1ipopolysaccharide-induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice (黑皮质素-1受体的选择性的小分子激动剂抑制了小鼠中脂多糖诱导的细胞因子聚集和白细胞渗透)J Leukoc Biol 80 :897-904 ；和Slominski et al.， (2004)Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation(哺乳动物皮肤的黑色素沉着及其激素调节)Physiol Rev 84:1155-228)。ACTH结合至MC2受体(ACTH受体)并且主要在肾上腺和肾上腺皮质中表达。而 MC3在外周组织和神经组织中都表达，主要在CNS中发现MC4，并且其是第二神经MC受体， 因为它们在包括皮层、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓在内的大脑的多个区域中表达。所述受体也在室旁核中高度表达，并且涉及垂体功能的调节。与MC4高度类似的MC5是在骨骼肌中发现的唯一的MC受体。其在外周组织中广泛表达，也存在于特定的大脑区域。已经将MC4受体活性连续至神经突起生长和末梢神经再生(Tanabe et al., (2007)Melanocortin receptor 4 is induced in nerve-injured motor and sensory neurons of mouse (在小鼠的运动神经损伤和感觉神经元中诱导黑皮质素受体4) J Neurochem 101 :1145-52 ；和Adan et al.，(1996)脑缺血中风的黑皮质素受体介导和神经保护(Giuliani et al.，2006)，和星形胶质细胞中的炎症应答(Caruso et al.，(2007) Activation of melanocortin 4 receptors reduces the inflammatory response and prevents apoptosis induced by lipopolysaccharide and interferon-gamma inastrocytes (黑皮质素4受体的激活降低了炎症应答并阻止了由星形胶质细胞中的脂多糖和干扰素-Y诱导的细胞凋亡)Endocrinology 148 =4918-26) DAOO1还诱导在皮层神经细胞培养基中CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBP-b) mRNA的表达。C/EBP-b是涉及免疫和炎症应答的基因的调节的重要的转录活化因子。其特别连接至IL-6基因的IL-I应答元件，并被认为是在急性期反应、炎症和造血作用的调节中起作用。其也涉及包括肝细胞、脂肪细胞和皮肤细胞在内的多种细胞类型的分化过程 (Sebastian 禾口 Johnson 白勺 (2006) Stop and go anti—proliferative and mitogenic functions of the transcription factor C/EBPbeta(停禾口走转录因子 C/EBP-β 的抗增生和促有丝分裂功能)Cell Cycle 5(9) :953-7 ；以及Kalvakolanu和Roy，(2005) CCAAT/enhancer binding proteins and interferon signaling pathways(CCAAT/ ii1 强子结合蛋白和干扰素信号通路)J Interferon Cytokine Res. 25(12) :757-69)。用于靶向的无效突变的同质接合子表现出出生后致死性和未成年死亡。在神经元中，其涉及神经营养因子和神经元分化(Stemeck and Johnson, (1998)CCAAT/enhancer binding protein beta is a neuronal transcriptional regulator activated by nerve growth factor receptor signaling (CCAAT/增强子结合蛋β是由神经生长因子受体信号激活的神经元转录调节因子)J Neurochem. 70 (6) =2424-33 ；Menard et al.，(2002) An Essential Role for a MEK—C/EBP Pathway during Growth Factor-RegulatedCortical Neurogenesis (对生长因子调节的皮层神经形成期间的MEK-C/EBP通路的基本作用)Neuron 36，597—610 ；禾口 Cortes—Canteli et al. , (2002) CCAAT/enhancer—binding protein beta plays a regulatory role in differentiation and apoptosis of neuroblastoma cells (CCAAT/增强子结合蛋白β在成神经瘤细胞的分化和细胞凋亡中起调节作用)J Biol Chem. 277 (7) :5460-7) 目前，已经报道了 C/EBP-b的新颖的细胞存活功能。在细胞死亡发作之前C/EBP-b 的活性丢失，并且由缺氧诱导的皮层神经元中的病理应答涉及C/EBP-b-介导的存活信号 (Halteman et al. ， (2008)Loss of c/EBP-beta activity promotes the adaptive to apoptotic switch in hypoxic cortical neurons (c/EBP-β 活性损失促进了对接入缺氧皮层神经元的细胞凋亡的适应性)MoI CellNeurosci. 38(2) :125_37)。另一方面，C/EBP-b 也是通过转录地激活再生相关基因表达来对神经元损伤应答所必须的(Nadeau et al.， (2005)A transcriptional role for C/EBP beta in the neuronal response to axonal in jury (C/EBP-β在对轴突损伤的神经元应答中的转录作用)MoI Cell Neurosci. 29(4) 525-35)。因此，C/EPB-b可以在DAOOl介导的活性中起作用。因此，亟需开发其它有效的受体拮抗剂，例如NMDA、MC和PGE2受体拮抗剂，其具有高效能，并且能够预防、治疗和/或改善炎症和/或疼痛、中枢神经系统病症和其它疾病和疾病状态。本发明满足了这一需求和其它需求。发明简述本发明提供了一组表现出治疗作用的三萜系化合物。它们具有通过PG受体、NMDA 受体和黑皮质素受体以调节疼痛和介导抗炎应答的潜力。本发明的化合物和设计的DA化合物抑制了 E型前列腺素(PGE》与其受体家族而不是其它前列腺素受体的配体结合。此外，3-0_[ α -L-吡喃鼠李糖基-(1 — 2)-a -L-吡喃阿拉伯糖基]-3，23- 二羟基-20( )-羽扇豆-28-酸(DA001)特别地抑制PGE2的EPl和 EP4受体，并且更弱地抑制EP2受体，其涉及炎症和淀粉样病变应答。这些化合物也表现出对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的明显改善，EAE为在 CNS和脊髓中表现出多发性硬化(MS)样炎症的常用模型。由于在这种特殊类型的EAE模型中发生的轴突损伤的性质，已知很少的治疗剂对改善EAE症状有效。然而，口服给予DA化合物减弱了 EAE小鼠的神经病学缺陷。所述化合物也抑制了干扰素-Y (IFN- y )在从EAE 小鼠中分离的脾细胞中的水平。此外，用CNS抗原再刺激分离的EAE脾细胞增加了前炎症STAT蛋白和细胞因子的表达，并且这能够通过外源性添加本发明的化合物和DA化合物被有效地抑制。另外，这些化合物也抑制了细菌和过敏原诱导的炎症。本发明的化合物共同在治疗多发性硬化和其它炎症疾病中表现出治疗作用。在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体
权利要求
1.式(I)的化合物或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2a为-OH或-OAc。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R1为-H或CH3C(0)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1为-H或CH3C(0)-。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R4a为-OH或CH3C(0)-。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R4a为烷氧基或芳基烷基-NH。
9.如权利要求1至3和5中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-H、烷基-C(0)-或 Ph-CV4 烷基-C(0)-。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-H、CH3C(O)-或苄基-c(0)-。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R2为羟基-Cy烷基、烷氧基-CV4烷基或烷基-C(O) O-Cp4 烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2为羟基甲基、CH3OCH2-或CH3C(0) 0CH2-。
13.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R3 为-NH2、-NHRa、-N(Ra)2、-0H或_0Rb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基、芳基烷基、羟基烷基或氨基烷基，其中R3取代基的脂肪族部分任选地被1至2个If取代基取代，所述Re取代基独立地选自-0Η、-ΝΗ2、卤素、烷基氨基或二烷基氨基，并且所述R3或R4基团的芳香族部分任选地被1至2个Rd取代基取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R3为-NH2、-NHR\-N(Ra) 2、-OH或-ORb，其中Ra 和Rb各自独立地为烷基、芳基-Cy烷基、羟基-Cy烷基或氨基-Cy烷基，其中R3取代基的脂肪族部分任选地被Re取代基取代，所述Re取代基独立地选自-0Η、-ΝΗ2、卤素、烷基氨基或二烷基氨基，并且所述R3或R4基团的芳香族部分任选地被1至2个Rd取代基取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R3为-OH、-NH2,-NH-Cw烷基、CH3NH_、CH3CH2NiK异丙基-NH-、Cu 烷基-NH-、PhCH2NH-, PhCH2O-, PhO-, HO(CH2)n-NH-, NH2 (CH2)mNH-或 NH2 (CH2)p-O-, 其中下标m、η或ρ各自独立地为1至4的整数。
16.如权利要求2所述的化合物，其中R3为-NH2、-NHRa或-N(Ra)2，其中Ra为烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基或氨基烷基；其中R3取代基的脂肪族部分任选地被1至2个Re取代基取代，所述Re取代基独立地选自-OH、-NH2、烷氧基、芳基烷氧基、卤素、烷基-C (0) 0-、芳基烷基-C (0) 0、芳基-C (0) 0、烷基-C (0) ΝΗ-、芳基烷基-C (0) ΝΗ、芳基-C (0) ΝΗ、烷基氨基或二烧基氨基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Ra为烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基或氨基烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中Ra选自HOai2CH2^-CHyCh6烷基、NH2CHCH2CH2-、HO (CH2) 3"和 NH2 (CH2) 3" ο
19.如权利要求5至7中任一权利要求所述的化合物，其中R3为-0H、苄基-NH-Jh-CV4 亚烷基-NH-、-NH2、CH3NH-、CH3CH2NH-、异丙基-NH-、C1^8 烷基-NH-、HO (CH2) NH-或 HO (CH2) 20_。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R4为卤代CH2-、烷基、羟基烷基、烷基-C(O)-CV4 烷基、芳基烷基-NH-Cy烷基或烷氧基烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R4为C1CH2-、BrCH2-,甲基、乙基、异丙基、 HOCH2-、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、CH3C (0) CH2-、CH3C (0) CV4烷基、苄基-NHCH2-、苄基-NH-Ch 烷基、Ch 烷氧基甲基、CH3OCH2-, CH3CH2OCH2-或(CH3) 2CH0CH2_。
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为选自表1中所列的DA048至DA079 的化合物。
23.式(IA)的化合物或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体
24.如权利要求23所述的化合物，其中R12为羟基烷基、烷基-0C(0)-、芳基-Cy烷基-OC (0)-、烷基-C (0) 0-烷基、芳基-Cy烷基-C (0) 0-烷基、芳基-Ch烷氧基或烷氧基烷基，其中其芳基部分任选地被选自Cl、Br、F、C1^6烷基、苄基、OHCH2-, CH3O-, CH3C(O)O-, C1^4 烷基-O-C(O)-或苄氧基的1至3个取代。
25.如权利要求M所述的化合物，其中R12为苄氧基羰基、C1^6烷基-0C(0)-、CH3C(O) OCH2-、HOCH2-、苄氧基甲基或 CH3OCH2-O
26.如权利要求23所述的化合物，其中R13为2-丙烯基、3-羟基-2-丙烯基、3-乙酰氧基-2-丙烯基或2-甲基-2-环氧乙基。
27.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物为选自表2所列的DA080至DA090 的化合物。
28.药物组合物，其包含权利要求1或23所述的化合物和药物可接受的载体或赋形剂。
29.药物组合物，其包含DA001至DA090中任一化合物和药物可接受的载体或赋形剂。
30.抑制用于调节疼痛并介导抗炎应答的受体的活性的方法，所述方法包括使权利要求1或23所述的化合物与所述受体接触。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述受体选自PG受体、NMDA受体和黑皮质素受体。
32.抑制PGE2受体的活性的方法，所述方法包括使权利要求1或23所述的化合物与所述PGE2受体接触。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述PGE2受体选自EP1、EP2或EP4受体。
34.治疗、预防或改善哺乳动物疼痛或炎症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1或23所述的化合物。
35.诱导皮层神经元培养物中的CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBP-b)mRNA的方法，所述方法包括使权利要求1或23所述的化合物与细胞接触。
36.调节哺乳动物急性期反应、炎症或造血作用的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1或23所述的化合物。
37.抑制PGE2受体活性的方法，所述方法包括使DA001至DA090中任一化合物与所述PGE2受体接触。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述PGE2受体选自EP1、EP2或EP4受体。
39.治疗、预防或改善哺乳动物疼痛或炎症的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的所述哺乳动物治疗有效量的DA001至DA090中任一化合物。
40.诱导皮层神经元培养物中的CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBP-b)mRNA的方法，所述方法包括使DA001至DA090中任一化合物与细胞接触。
41.调节哺乳动物急性期反应、炎症和造血作用的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的DA001至DA090中任一化合物。
42.抑制PGE2受体活性的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与所述PGE2受体接触
43.如权利要求42所述的方法，其中所述PGE2受体选自EP1、EP2或EP4受体。
44.治疗、预防或改善哺乳动物疼痛或炎症的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的所述哺乳动物治疗有效量的式(II)的化合物
45.诱导皮层神经元培养物中的CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBP-b)mRNA的方法，所述方法包括使式(II)的化合物与细胞接触，
46.调节哺乳动物急性期反应、炎症或造血作用的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(II)的化合物
47.如权利要求34、39或44中任一权利要求所述的方法，其中所述疼痛选自急性疼痛、 慢性疼痛、内脏痛、炎症性疼痛、躯体痛或神经性疼痛。
48.如权利要求34、36、39、41、44和46中任一权利要求所述的方法，其中所述炎症为变态反应性炎症、急性炎症或慢性炎症。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述炎症为选自类风湿关节炎、多发性硬化、重症肌无力或红斑狼疮的自身免疫性病症。
50.抑制NMDA受体或MC4受体的活性的方法，所述方法包括使D048至D090中任一化合物与NMDA受体或MC4受体接触。
51.治疗哺乳动物神经退行性疾病或神经病学疾病状态的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的D048至D090中任一化合物。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病选自肌萎缩性侧索硬化、阿尔兹海默病、 帕金森病和亨廷顿舞蹈症。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述疾病状态选自神经性疼痛、中风、脑外伤和癫痫。
54.预防哺乳动物应激条件下神经元损伤的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的D048至D090中任一化合物。
55.如权利要求M所述的方法，其中所述应激条件为中风。
56.治疗哺乳动物由慢性疾病诱导的抑郁、焦虑和恶病质的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的D048至D090中任一化合物。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述慢性疾病选自癌症、AIDS、肾衰竭、肝功能衰竭、充血性心力衰竭和肺部疾病。
58.增强哺乳动物大脑认知功能的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的D048至D090中任一化合物。
59.抑制红藻氨酸盐受体活性的方法，所述方法包括使权利要求1或23所述的化合物与红藻氨酸盐受体接触。
60.保护神经元不受β淀粉样多肽兴奋性中毒影响的方法，所述方法包括使权利要求1或23所述的化合物与神经元细胞接触。
61.抑制红藻氨酸盐受体活性的方法，所述方法包括使DA001至DA090中任一化合物与红藻氨酸盐受体接触。
62.保护神经元不受β淀粉样多肽兴奋性中毒影响的方法，所述方法包括使DA001 至DA090中任一化合物与神经元细胞接触。
63.权利要求1或23所述的化合物或DA001至DA090中任一化合物在调节哺乳动物前炎症蛋白质表达中的用途。
64.权利要求1或23所述的化合物或DA001至DA090中任一化合物在改善哺乳动物中实验性自身免疫性脑脊髓炎症状的用途。
65.权利要求1或23所述的化合物或DA001至DA090中任一化合物在降低淋巴细胞渗入哺乳动物脊髓中的用途。
全文摘要
本发明提供了作为受体拮抗剂的治疗活性化合物和组合物及其使用方法。在一方面，所述化合物通过抑制包括PGE2 EP1、EP2和EP4受体在内的PGE2受体而用于缓解疼痛、炎症和急性期反应。
文档编号C07J63/00GK102164942SQ200980136758
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月19日 优先权日2008年9月19日
发明者叶玉如, 叶翠芬, 胡月青 申请人:生物科技研究有限公司