专利名称：N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下领域葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的新类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂在治疗GIP受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。
背景技术：
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(“GIP”，又称“抑胃肽”:SEQ ID NO 1)是由小肠的肠内分泌K细胞应答口服营养摄入分泌的42个残基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究显示在口服葡萄糖摄入后，GIP是胰腺β细胞分泌胰岛素的有效刺激物(“肠降血糖素效应”) (Creutzfeldt, W.，等人，1979，Diabetologia, 16 :75-85)。葡萄糖和其他营养物摄入引起的胰岛素释放归因于激素和神经因子二者 (Creutzfeldt, W.，等人，1985，Diabetologia, 28 :565-573)。已经提议了几种胃肠道调节肽作为肠降血糖素，在这些候选肽中，只有GIP和胰高血糖素样肽1(“GLP-1”)似乎满足作为餐后胰岛素释放的生理刺激物的要求(Nauck,等人，1989，J. Clin. Endor inol. Metab.， 69 =654-662)。有研究显示GIP和GLP-I的组合效应足以解释肠胰岛轴的完整肠降血糖素效应(Fehmann，H. C.，等人，1989，FEBS Lett.，252 :109-112)。如本领域技术人员所熟知的，GIP有多种和大量已知和潜在用途。因此，施用本发明化合物用于引发激动剂效应可具有和GIP自身相同的效应和用途。这些GIP的多种用途可总结如下治疗疾病，所述疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病(Visboll，Τ.，2004，Dan. Med. Bull. ,51 :364-70)、胰岛素抗性(WO 2005/082928)、肥胖(Green, B. D.，等人，2004， Current Pharmaceutical Design，10 :3651-3662)、代i射素舌L (Gault，V. A.，等人，2003， Biochem. Biophys. Res. Commun.，308 :207-213)、中枢神经系统疾病、神经变性疾病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物摄取和减轻体重的疾病。在胰岛中，GIP不仅急性提高胰岛素分泌，而且通过提高胰岛素原的转录和翻译刺激胰岛素的产生(Wang，等人，1996,Mol. Cell. Endocrinol.，116 :81-87)并提高胰腺β细胞的生长和存活(Trumper，等人，2003， Diabetes，52 :741-750)。除了作用于胰腺以提高胰岛素分泌，GIP还直接作用于胰岛素靶组织以降低血浆葡萄糖提高脂肪(Eckel，等人，1979，Diabetes, 28 :1141-1142)和肌肉 (0，Harte，等人，1998，J.Endocrinol.，156 =237-243)中的葡萄糖摄入，并抑制肝葡萄糖产生(Elahi，D.，等人，1986，Can. J. Phys iol. Pharmacol. ,65 :A18)。此外，依照本发明的GIP受体拮抗剂抑制、阻断或降低动物肠内的葡萄糖吸收。依照此发现，包含GIP拮抗剂的治疗组合物可用于非胰岛素依赖性糖尿病患者以提高哺乳动物例如人对口服葡萄糖的耐受性，并通过抑制、阻断或降低哺乳动物肠内的葡萄糖吸收预防、抑制或减轻肥胖。然而，因为未经修饰的GIP在体内约2分钟的短半衰期(Said和Mutt，1970， Science, 169 1217-1218)，其在治疗中的应用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶 (“DPPIV”)降解两种肠降血糖素GIP和GLP-I。提高GIP的蛋白质水解稳定性不仅保留GIP对其受体的活性，更重要的，还会避免GIP片段的产生，这些片段中的一部分起GIP受体拮抗剂的作用(Gault，等人，2002，J. Endocrinol.，175 :525-533)。已报导的修饰包括对GIP N-端的保护以避免经DPPIV的蛋白质水解，所述修饰包括N-端酪氨酸的修饰(O'Harte，等 A, 2002, Diabetologia, 45 :1281-1291)、2 位丙氨酸的突变(Hinke，等人，2002，Diabetes, 51 :656-661)、3 位谷氨酸的突变(Gault,等人，2003，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 308 :207-213)和 13 位丙氨酸的突变(Gault，等人，2003，Cell Biol. International, 27 41-46)。下面已提交的专利申请涉及GIP类似物对多种靶器官功能的效应及它们作为治疗剂的潜在用途PCT公开WO 00/58360公开了刺激胰岛素释放的GIP肽基类似物。特别的，此申请公开了包含GIP (1-42) N-端至少15个氨基酸残基的特定肽基类似物，例如恰好包含位于 1、2和3位的1个氨基酸取代或修饰的GIP类似物，例如[Pro3]GIP (1-42)。PCT公开WO 98/24464公开了基本上包含对应GIP序列7_30位的M个氨基酸多肽的GIP拮抗剂，治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和提高非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的方法。PCT公开WO 03/082898公开了 GIP的C-端截短片段和N-端修饰的类似物，以及具有减少的肽键或在靠近DPPIV特异性切割位点的氨基酸有所改变的多种GIP类似物。此申请还公开了在GIP的潜在受体结合位点间具有不同接头(linker)的类似物。(发明人) 声称此申请的化合物在治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中有作用。目前存在对改进的GIP类似物的需要，所述类似物在制剂中稳定，由于降低的蛋白质水解敏感性和降低的清除率在体内具有长血浆半衰期，同时保留和GIP受体的结合亲和力以引发相应的激动剂或拮抗剂效应。此外，在如此处说明的本发明化合物的其他治疗作用中，血浆葡萄糖水平的更严格控制可预防长期的糖尿病并发症，因此为患者提供了提高的生活质量。发明概述一方面，本发明涉及具有以下通式(I)的GIP肽变体(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2 [A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri,(I)其中A1 是 Cpa, Hi s, 4Hppa, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe, Taz，3Thi， 7Η0-Τ c, Tyr(Ac), Tyr(Me), β -Tyr, 3Br-Tyr,3,5Br-Tyr,3C1-Tyr,2F-Tyr,3F-Tyr, hTyr，31-Tyr,3,51 -Tyr，α Me-Tyr，2，6Me-Tyr，3Me0-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 Ala,Abu,D-Abu,Acc，Aib，β -Ala,D_Ala，Gaba,Gly,Ser,D-Ser,Thr,D-Thr, ValjD-Val ；A3 是 Glu，Aib，Asp, N-Me-Asp, Dhp，Dmt，N-Me-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz, gJc Tic ；
A4 是 Gly, Acc, Aib，或 β -Ala ；A5 是 Thr，Acc，Aib，或 Ser ；A6 是 Phe，Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe,或 Trp ；A7 是 I le, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；A8 是 Ser, Aib，或 Thr ；A9 是 Asp，Aib，或 Glu ；A1 是 Tyr，Acc, Cha, INalJNaU-I^al,3-1^1,4-1^1，Phe,或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A11 是义！·，Acc, Aib, Nle,或 Thr ；A12 是 I le，Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe，Tie，或 Val ；A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D_Ala，Gly,或 Ser ；A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, I le, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Va 1 ；A15 是 As p，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie，或 Val ；A18 是 His，Amp，Arg, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，或 Tyr ；A19 是 Gln，Aib，或 Asn ；￥°是6111，Aib，或 Asn ；A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 是 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe,或 Trp ；A23 ^ Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie，Leu，Nle，或 Tie ；￥4是六811，Aib，或 Gln ；Am 是 Trp，Acc，Aib，INalJNaU-I^al，3-1^1，4-1^1，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；Aai 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe,或 Tie ；A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe,或 Tie ；Aa^ 是 Ala，Acc，或 Aib ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
A31 是 Gly, Ai b，Acc, β -Al a, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (玻拍酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；Am 是 Asp，Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCy s (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 是 His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn，Aib，Gln，HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCy s (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A41 是 Thr, Acc, Aib, Asn, Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCy s (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A42 M Gin, Acc，Aib，Asn，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 Mi Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, His, Gin, Phe, Thr, Trp, HN-CH((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z ，其中 X2 是(C0-C30)烃基，Z0 是 H， OH, CO2H,或 CONH2 ；R2，R3，R4和 R5各独立选自 H，(C1-C 30)烷基，(CrC30)杂烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C 30)烷基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)烷基，取代的 (C1-C30)杂烷基，取代的(C1-CJ酰基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)酰基；假设R2是(C1-C3tl)酰基，芳基(C1-C30)酰基， 取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30) 杂烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；进一步假设R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则 R5 是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η是各自独立的1至5(包括端点)中的整数。s，t，x和y分别是各自独立的1至30 (包括端点)中的整数。X4，X5，X6，X7 和 X8 分别是各自独立的 H，F，CF3, Cl，Br，I，(CV10)烷基，取代的(C1^10) 烷基，芳基，取代的芳基，OH, NH2, -CH2NH2, NO2,或CN ；假设A1是4Hppa，则&和R3是缺失；进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰(a) N-端烷基化；(b) N-端乙酰化；(c) N-端酰化；(d)添加N-端异丙基；或(e)添加N端焦谷氨酸。上面通式⑴包含的化合物的子集(A)如下，其中A1 是 Cpa, His，4Hppa，2Pal，3Pal，4Pal，3Br_Phe，4CF3_Phe，3Cl_Phe，4CN_Phe， 3F-Phe，4F-Phe，3，4F_Phe，3，5F_Phe,3,4, 5F_Phe，4Me_Phe，4NH2_Phe，4NH2CH2_Phe， 30H-Phe, Taz，3Thi，7H0-Tic，Tyr (Ac), Tyr(Me), β -Tyr,3Br-Tyr,3,5Br-Tyr,3C1-Tyr, 2F-Tyr,3F-Tyr, hTyr,3I_Tyr，3，5I_Tyr，αMe-Tyr,2,6Me-Tyr,3Me0-Tyr,3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 Ala，Aib，Gly ；A3 是 Glu，4Hyp，或 hPro，；A4 是 Gly ；A5 是 Thr ；A6 是 Phe ；A7 是 lie，A5c，或 A6c ；A8 是 Ser;A9 是 Asp ；
A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 Ai b ；A12 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib ；A14^Met, A5c, ^ Nle ；A15 是 Asp ；A16 是 Lys ；A17 是 lie;A18 是 His;A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 是 Phe ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu;A23 是 Ala;Affl 是 Gin;A3° 是 Lys;V1是Gly或缺失；A32 是 Lys 或缺失；^是Lys或缺失；A34 是 Asn 或缺失；Am是Asp或缺失；Asi 是 Trp 或缺失；A37 是 Lys 或缺失；As^ 是 His 或缺失；As3 是 Asn 或缺失;厶4°是lie，A5c，或缺失；A41 是 Thr，A5c，或缺失；A42 是 Gln 或缺失;A43 是 His，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10_CH3)，或缺失；并假设化合物在4至32位包含至少1个氨基酸取代或修饰。上面子集(A)的化合物的子集如下，其中乂是斗恥？^广是缺失；且^^欣八11 和A14中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。上面子集(A)的化合物的另一个子集(B)如下，其中A1是Tyr(Ac)，Tyr(Me), β -Tyr,3Br-Tyr,3，5Br-Tyr,3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr,3I-Tyr,3，51-Tyr, α Me-Tyr,2,6Me-Tyr, 3Me0-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 A5c, A6c, Aib， D-Ala, Gly，或Ser ；且A3，A11, A13, A14, A10, A41和A43中至少1个不是天然GIP相应位置的氨
基酸残基。上面子集(B)的化合物的子集如下，其中A2是Aib，D_Ala，或Gly;且A3，A"，A13， A14, A40, A41和A43中至少2个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。上面子集㈧的化合物的另一个子集(C)如下，其中A1是;3Br-Phe，3Cl-Phe， 4CN-Phe，3F-Phe，4F_Phe，3，4F_Phe,3,4, 5F_Phe，3，5F_Phe，4NH2_Phe，4NH2CH2_Phe，或 30H-Phe ;六2是六5(；，六6(；，六让，0-六13，617，或^^ ；A11是A5c ；且A14和A41中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。上面子集(C)的化合物的子集如下，其中A2是Aib。本发明的另一个方面涉及上面通式(I)包含的GIP肽变体，其中Al和A2间的肽键由假肽键(pseudop印tide bond)替换，其中 A1-A2 是 A1-W-(CH2-NH)A215
0124]本发明优选的化合物是0125]实施 歹1 GHppa1，Aib2，A5c7，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO 4)；0126]实施 歹2 (fflppa1, Aib2'11, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO 5)；0127]实施 歹3 (fflppa1, Aib2, A5c7) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO 6)；0128]实施 歹4 (fflppa1, Aib2'11) hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO :7)；0129]实施 歹5 (fflppa1, Aib2, Nle14)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :8)；0130]实施 歹6 (fflppa1，Aib2) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :9)；0131]实施 歹7 (fflppa1,4Hyp3, A6c7) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO :10)；0132]实施 歹8 (fflppa1, hPro3, A6c7) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :11)；0133]实施 歹9 (fflppa1, Aib2, hPro3, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :12)；0134]实施 歹10(His1, Aib2'13, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :13)；0135]实施 歹11(3, SBr-Tyr1, Aib2'13, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :14)；0136]实施 歹12(His1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :15)；0137]实施 歹13(3, SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :16)0138]实施 歹14(SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :17)；0139]实施 歹15(SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :18)；0140]实施 歹16(31-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :19)；0141]实施 歹17(3,51-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :20)；0142]实施 歹18(4NH2-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :21)；0143]实施 歹19:(hTyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO :22)；0144]实施 歹20(Cpa1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :23)；0145]实施 歹21(4NH2CH2-Phe1, Aib2，A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :24)0146]实施 歹22GJJF-Phe1, Aib2，A5C11, Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :25)0147]实施 歹23(SF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :26)；0148]实施 歹24(S^F-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :27)；0149]实施 歹25(SjSF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :28)；0150]实施 歹26:GOH-Phe1，Aib2，A5c"’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :29)；列 27 =GOH-Tyr1, Aib2，A5c"’41)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :30)； 列 28 (SMeO-Tyr1, Aib2，A5c",41)hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO :31)； ^iJ 29 :[Tyr(Ac)1, Aib2, A5cn'41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :32)； 列 30 OAMe-Tyr1，Aib2，A5c"’41)hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :33)； 列 31 JTyr(Me)1, Aib2，A5c"'41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :34)； 列 32 =GF-Phe1, Aib2，A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :35)； ^iJ 33 (4-Pal1, Aib2, A5cn'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :36)； 列 34 =G-Pal1, Aib2，A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :37)； ^iJ 35 (Taz1, Aib2, A5cn'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :38)； 列 36 (SNO2-Tyr1, Aib2，A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :39)； 列 37 =GThiSAib2, A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :40)； 列 38 =GCN-Phe1, Aib2，A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :41)； ^iJ 39 (SF-Tyr1, Gly2, A5cn'40)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :42)； ^iJ 40 ^ΤγΓ-Ψ-(CH2-NH) Gly2, A5cn'41]hGIP (1-42)-OH (SEQ IDNO :43)； 列 41 =GF-Phe1, Aib2，A5c"'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :44)； ^iJ 42 (SCl-Phe1, Aib2, A5cn'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :45)； 列 43 OBr-Phe1, Aib2，A5c11,41)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :46)； ^iJ 44 (SCl-Tyr1, Aib2, A5cn'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :47)； ^iJ 45 (SBr-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :48)； ^iJ 46 (β -Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :49)； ^iJ 47 (SF-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :50)； 列 48 =OF-TyrSAib^ASc11'41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :51)； ^iJ 49 (α Me-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ IDNO :52)； ^iJ 50 (,SNH2-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :53)； 列 51 (2-Pal1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :54)； ^iJ 52 [3 (HO-CH2) Tyr1, Aib2, A5c11,41] hGIP (1-42) -OH (SEQ IDNO :55)； 列 53 OJMe-Tyr1，Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :56)； 列 54 QjMe-Tyr1，Aib2，A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :57)； 例 55 =QJMe-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO
列 56 =GF-Phe1, Aib2，A5clia4’41) hGIP (1-42)-OH(SEQ IDNO :59)； 列 57 (SF-Phe1, Aib2，A5c"'41，Nle14, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQID NO :60)； 列 58 (SF-Phe1, Aib2，A5c"'41，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :61)； 列 59 (SF-Phe1, Aib2，A5clia4'41，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :62)； 列60 缺失
列 61 (SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43) -OH ； 列 62 (SCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH ； 列 63 (SCl-Tyr1, Aib2，A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO :63)； 列 64 (SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQID NO :64)；
实施例65 [SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Orn43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)] hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO 65)；实施例66 =DCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n-CH3)] hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO 66)；实施例67 [SCl-Tyr1, D-Ala2, A5C11, Nle14,Orn43 (N-C (0) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ；实施例68 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；实施例69 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，Orn43 (N-C (0) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ；实施例70 =DCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)11-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；实施例71 (SBr-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQID NO 67)；实施例72 (SBr-Tyr1, Aib2，A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 68)；实施例73 (SMeO-Tyr1, Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 69)；实施例74 (SMeO-Tyr1, Aib2，A5clia4，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 70)；实施例75 (SMeO-Tyr1, Aib2，A5clia4'41，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQID NO 71)；实施例76 (4CF3-Phe1, Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 72)；实施例77 (7H0-T1C1, Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 73)；实施例78 (‘Me-Phe1，Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 74)；实施例79 (4CN-Phe1, Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 75)；实施例80 (hTyr1, Aib2，A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 76)；实施例81 DCl-Tyr1，D-Ala2，A5C11，Nle14，Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；实施M 82 itSCl-Tyr1, D-Ala2, A5c11,14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)] hGIP(1-43)-OH ；实施例83 [SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Lys43(N-C(O)-(CH2)10-CH3)] hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO 77)；实施例84 itSCl-Tyr1, Aib2, A5clia4, Lys43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1—43)-OH(SEQ ID NO : 78); 实施例85 (SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43)hGIP (1-43)-OH(SEQ IDNO 79)； 实施例86 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-OH ； 禾口 实施例87 [Sci-Tyr1jD-Ala2jASc11'14, Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-0H。根据本发明的另一个方面，上面总结的和在随附的权利要求书中要求的根据本发明的化合物可另外包含共价连接的PEG基，其中所述PEG基通过Cys (马来酰亚胺)，hCys (马来酰亚胺)，或Pen(马来酰亚胺)接头共价连接至化合物以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)，其中“琥珀酰亚胺-N-PEG”为下面定义的线性或分支的。所述PEG基具有从约2，OOO至约80，000的平均分子量，优选的所述 PEG 基选自 5K PEG, IOK PEG, 20K PEG, 30K PEG，40K PEG, 50K PEG，和 60K PEG以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10KPEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺_N_5K PEG)， hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_5K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)。PEG化发生在16，30，和31-43位的任一氨基酸残基，优选的在32，33和43位的任一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸残基位置。此外，上面的通式⑴可扩展为在A44-A47位提供PEG化位点。本发明所述PEG化化合物的 C 端可进行酰胺化，例如，(fflppa1，Aib2，A5c7，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO: 4)，或其可保留为游离酸，例如，(fflppa1, Aib2, A5c7, Nle14)hGIP(1-30)-OH(SEQ ID NO :96)。
所述PEG化化合物的优选化合物为实施例88 =M-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 80)；实施例89 =M-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 81)；实施例90 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG)] hGIP(1-43)-NH2 ；实施例91 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30KPEG)] hGIP(1-43)-NH2 ；实施例92 =M-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 82)；实施例93 =DCl-Tyr1, Aib2，A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO 83)；实施例94 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(1-43)-NH2 ；实施例95 =M-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)] hGIP(1-43)-NH2 ；
实施例 96 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3"20K PEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 84)；实施例97 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3"20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 85)；实施例98 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3"20K PEG) ]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 86)；实施例99 =M-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3" 20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ；实施例100 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3"20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；实施例101 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3"20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；实施例102 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 87)；实施例103 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 88)；实施例104 [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 89)；实施例105 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ；实施例106 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；实施例107 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；实施例108 =DCl-Tyr1, Aib2，A5clia4, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 90)；
实施例109 =M-Tyr1, Aib2，A5clia4，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 91)；实施例110 =M-Tyr1, Aib2，A5c"’14，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 92)；实施例111 : [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5cn'14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]
hGIP (1-43)-NH2 ；实施例112 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 ；实施例113 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH-(CH2)3-20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 ；实施例114 =DCl-Tyr1, Aib2，A5clia4, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 93)；实施例115 =DCl-Tyr1, Aib2，A5clia4, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO 94)；实施例116 =DCl-Tyr1, Aib2，A5clia4, Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO 95)；实施例117 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5。11,14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ；实施例118 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；禾口实施例119 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2-20K PEG) ]hGIP (1-42)-NHS。发明详述本申请使用以下常用理解的缩写Abu α -氨基丁酸Acc 1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸A3c 1-氨基-1-环丙烷羧酸A4c 1-氨基-1-环丁烷羧酸
A5c 1-氨基-1-环戊烷羧酸A6c 1-氨基-1-环己烷羧酸
Ac t 4-氨基-4-羧基四氢吡喃
Ado 12-氨基十二烷酸Aib α -氨基异丁酸Aic :2_氨基茚-2-羧酸Al a或A 丙氨酸β-Al a: β-丙氨酸Amp :4_氨基-苯基丙氨酸Apc 4-氨基-4-羧基哌啶Arg或R 精氨酸hArg:高精氨酸Asn或N 天冬酰胺Asp或D 天冬氨酸Aun 11-氨基^^一酸Ava: 5-氨基戊酸Cha: β-丙氨酸环己酯Cpa -A-Cl-苯丙氨酸Cys或C:半胱氨酸Dhp :3，4-脱氢脯氨酸Dmt :5，5- 二甲基噻唑烷_4_羧酸Gaba Y -氨基丁酸Gln或Q 谷氨酰胺Glu或E 谷氨酸Gly或G 甘氨酸His或H:组氨酸4Hppa :3-(4_ 羟苯基)丙酸3Hyp:3-羟脯氨酸4Hyp:4-羟脯氨酸Ile或I:异亮氨酸4Ktp:4_ 酮脯氨酸Leu或L 亮氨酸Lys或K 赖氨酸Met或M 甲硫氨酸Nle 正亮氨酸Nme-Tyr :N_ 甲基-酪氨酸INal 或 Ι-Nal β _ (1_ 萘基)丙氨酸2Nal 或 2_Nal β _ (2_ 萘基)丙氨酸Nle 正亮氨酸
Nva 正缬氨酸Orn 鸟氨酸2Pal 或 2_Pal β - (2_ 吡啶)丙氨酸
3Pal 或 3_Pal β - (3_ 吡啶)丙氨酸
4Pal 或 4_Pal β - (4_ 吡啶)丙氨酸Pen 青霉胺Phe或F:苯丙氨酸(3，4，5F)Phe :3，4，5_ 三氟苯丙氨酸(2，3，4，5，6)Phe :2，3，4，5，6_ 五氟苯丙氨酸3,4, 5F-Phe :3，4，5-三氟苯丙氨酸3，4F-Phe :3，4-二氟苯丙氨酸3，5F-Phe :3，5-二氟苯丙氨酸3Br-Phe :3_ 溴苯丙氨酸3C1-Phe :3_ 氯苯丙氨酸
3F-Phe 3_氟苯丙氨酸30H_Phe :3_羟基苯丙氨酸4CN-Phe :4_氰基苯丙氨酸4F-Phe :4_氟苯丙氨酸4NH2CH2-Phe :4_氨甲基苯丙氨酸4NH2_Phe :4_氨基苯丙氨酸Pro或P 脯氨酸hPro 高脯氨酸(homoproline)Psu =N-丙基琥珀酰亚胺Ser或S:丝氨酸Taz β - (4-噻唑基)丙氨酸3Thi 或 3-Thi β - (3-噻吩基)丙氨酸Thr或T 苏氨酸Thz 硫代脯氨酸Tic 四氢异喹啉-3-羧酸Tle 叔亮氨酸Trp或W:色氨酸Tyr或Y:酪氨酸Tyr(Ac)酪氨酸(乙酰基)Tyr(Me)酪氨酸(0-甲基)酪氨酸α Me-Tyr α -甲基酪氨酸2，6Me_Tyr :2，6-二甲基酪氨酸2F_Tyr :2_ 氟酪氨酸3，5Br-Tyr 3，5- 二溴-酪氨酸
3，51-Tyr :3，5- 二碘酪氨酸3Br_Tyr :3-溴酪氨酸3C1-Tyr :3-氯酪氨酸3F_Tyr :3-氟酪氨酸3I-Tyr :3-碘酪氨 酸3Me0-Tyr :3_0-甲基酪氨酸3NH2_Tyr :3-氨基酪氨酸3N02_Tyr :3-硝基酪氨酸3 (OH-CH2) Tyr :3_甲基羟基酪氨酸30H-Tyr :3_ 羟基酪氨酸Val或V:缬氨酸此处使用的一些其他缩写定义如下Boc 叔丁氧羟基BSA:牛血清白蛋白DCM: 二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙胺DMF: 二甲基甲酰胺ESI 电喷射离子化Fmoc:9-芴甲氧羰基HBTU 苯并三唑-1-四甲基脲六氟磷酸酯(2- (lH-benzotriazole-1-y 1) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexaf luorophosphate)HOBT 1-羟基苯并三唑HPLC 高效液相色谱IBMX 异丁基甲基黄嘌呤LC-MS 液相色谱_质谱NMP =N-甲基吡咯烷酮5K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约5，000的平均总分子量IOK PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约10，000的平均总分子量20K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约20，000的平均总分子量30K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约30，000的平均总分子量40K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约40，000的平均总分子量50K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约50，000的平均总分子量
60K PEG 聚乙二醇，其可能包括其他官能团或基例如接头，并且其为如下面定义的线性或分支的，具有约60，000的平均总分子量tBu 叔丁基 TIS 三异丙基硅烷Trt:三苯甲基TFA:三氟乙酸TFFH 四甲基氟代脲六氟磷酸酯Z 苄氧羰基“4CF3-Phe”即4_三氟甲基苯丙氨酸，结构为
权利要求
1.通式(I)的化合物或其可药用盐，(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-Ri, (I)其中A1 是 Cpa，Hi s，4Hppa，2-Pal，3-Pal，4-Pal，(X4, X5, X6, X7, X8) Phe, Taz, 3Thi, 7H0-Ti c, Tyr (Ac)，Tyr (Me)，β -Tyr, 3Br-Tyr, 3，5Br-Tyr, 3C1-Tyr, 2F-Tyr, 3F-Tyr, hTyr, 31-Tyr, 3, 51-Tyr, α Me-Tyr, 2，6Me_Tyr，3Me0-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 Ala，Abu, D-Abu, Acc, Aib, β -Ala, D-Ala, Gaba, Gly, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, ValjD-Val ；A3 是 Glu，Aib，Asp, N-Me-Asp, Dhp，Dmt，N-Me-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz， 或 Tic ；A4 是 Gly, Acc, Aib，或 β -Ala ； A5 是 Thr, Acc,八让，或 kr ；A6 是 Phe，Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe, 或 Trp ；Aw 是 I le, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A8 是 kr，Aib，或 Thr ； A9 是 Asp, Aib,或 Glu ；A10 是 Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或(X4, X5，X6，X7，X8) Phe ； A11 是 Ser, Acc, Aib, Nle,或 Thr ；A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D-Ala, Gly,或 Ser ； A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, I le, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ； A15 是 Asp，Aib，或 Glu ；A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)；A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val ；Aw 是 His，Amp, Arg, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或 Tyr ；A19 是 Gln，Aib，或 Asn ；A20 是 Gln，Aib，或 Asn ；A21 是 Asp，Aib，或 Glu ；A22 ^Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe, 或 Trp ；A23 是 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle,或 Tie ；￥4是六811，Aib，或 Gln ；A25 是 Trp，Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8) Phe ；A26 是 Leu，Acc，Aib，Cha，lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe，或 Tie ；A27 是 Leu，Acc，Aib，Cha，lie, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe，或 Tie ；八此是六1&，Acc，或Aib ；A29 是 Gln，Aib，Asn，或缺失；A30 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A31 是 Gly，Aib, Acc, β -Ala, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A34 是 Asn，Aib，Gln，Ser，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A35 是 Asp, Aib，Glu，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A36 是 Trp, Acc, Aib，lNal，2Nal，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe, (Χ4, X5，X6，X7，X8) Phe, HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen(琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys(琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A38 ^His, Amp，2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe，Tyr, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；A39 是 Asn, Aib，Gin, HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A40 是 Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A41 是 Thr，Acc，Aib，Asn，Gln，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺_N_ (CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A42 是 Gln，Acc，Aib，Asb，HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O), Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)， hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺_N_烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亚胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3)，或缺失；A43 Mi Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, His, Gin, Phe, Thr, Trp, HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亚胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3)，Pen (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) X_C (0) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) S_NH_C (0) _ (CH2) t_CH3)， Pen (琥珀酰亚胺-N- (CH2) S_NH_C (0) - (CH2) t_CH3)，或缺失；R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z ，其中 X2 是(C0-C30)烃基，Z0 是 H，0H, CO2H,或 COMl2 ；R2，R3，R4 和 R5 各独立选自 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30) 烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，芳基(C1-C3tl)酰基，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的 (C1-C30)杂烷基，取代的(C1-CJ酰基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-CJ炔基，取代的芳基(C1-C30)烷基，和取代的芳基(C1-C30)酰基；假设R2是(C1-C3tl)酰基，芳基(C1-C30)酰基， 取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30) 杂烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；进一步假设R4是(C1-C30)酰基，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)酰基，或取代的芳基(C1-C30)酰基，则 R5 是 H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)杂烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)杂烷基，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，或取代的芳基(C1-CJ烷基；η是各自独立的1至5包括端点的整数。s，t，χ和y分别是各自独立的1至30包括端点的整数。X4，X5，X6，X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3, Cl，Br，I，(C1,)烷基，取代的(C1,)烷基，芳基，取代的芳基，OH, NH2, -CH2NH2, NO2,或CN ； 假设A1是4Hppa,则R2和R3是缺失；进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰(a)N-端烷基化；(b)N-端乙酰化；(c)N-端酰化；(d)添加N-端异丙基；或(e)添加N端焦谷氨酸。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A1 是Cpa，Hi s，4Hppa，2Pal, 3Pal, 4Pal, 3Br-Phe, 4CF3_Phe，3Cl_Phe，4CN_Phe，3F_Phe，4F-Phe，3，4F_Phe，3，5F_Phe,3,4, 5F_Phe，4Me_Phe，4NH2_Phe，4NH2CH2_Phe，30H_Phe，Taz， 3Thi，7H0-Tic，Tyr (Ac), Tyr(Me), β -Tyr,3Br-Tyr,3,5Br-Tyr,3C1-Tyr,2F-Tyr,3F-Tyr, hTyr，31-Tyr,3,51-Tyr，α Me-Tyr，2，6Me-Tyr，3Me0-Tyr，3NH2-Tyr，3N02-Tyr，30H-Tyr，或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 Ala，Aib，Gly ； A3 是 Glu，4Hyp，或 hPro，； A4 是 Gly ； A5 是 Thr ； A6 是 I^he ；A7 是 I 1 e, A5c,或 A6c ； A8 是 kr ； A9 是 Asp ； A10 是 Tyr ；A11 是 kr，A5c，或 Ai b ；A12 是 Ile ；A13 是 Ala 或 Aib ；A14 是 Met，A5c，或 Nl e ；A15 是 Asp ；A"5 是 Lys ；A17 是 Ile ；Aw 是 His ；A19 是 Gln ；A20 是 Gln ；A21 是 Asp ；A22 是 Wie ；A23 是 Val ；A24 是 Asn ；A25 是 Trp ；A26 是 Leu ；A27 是 Leu ；广是Ala;A29 是 Gln ；A30 是 Lys ；A31是Gly或缺失；f是Lys或缺失；A33是Lys或缺失；Am是Asn或缺失；A35是Asp或缺失；A36是Trp或缺失；A37是Lys或缺失； V8是His或缺失; A39是Asn或缺失； A4tl 是 Ile，A5c，或缺失； A41是Thr，A5c，或缺失； A42是Gln或缺失；A43 是 His，Cys (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 10-CH3)，或缺失；并假设化合物在4至43位包含至少1个氨基酸取代或修饰。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(fflppa1，Aib2，A5c7，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :4)；(fflppa1, Aib2'11, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :5)；(fflppa1，Aib2，A5c7)hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :6)；(fflppa1，Aib2’11) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :7)；(fflppa1, Aib2, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :8)；(4Hppa\ Aib2) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :9)；(fflppa1,4Hyp3, A6c7) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO :10)；(fflppa1，hPro3，A6c7) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :11)；(fflppa1，Aib2，hPro3，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :12)；(His1，Aib2’13，Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :13)；(3, SBr-Tyr1, Aib2'13, Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :14)；(His1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :15)；(3, SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :16)； Cl-Tyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :17)； Br-Tyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :18)；(31-Tyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :19)；(3，51-Tyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :20)；(4NH2-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :21)；(hTyr1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :22)；(Cpa1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :23)；(4NH2CH2-Phe1, Aib2，A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :24)；(S^jSF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :25)； F-Phe1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :26)；(3，‘F-Phe1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :27)；(3，SF-Phe1，Aib2，A5c"，Nle14) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :28)； OH-Phe1，Aib2，A5c"’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :29)； OH-Tyr1，Aib2，A5c"’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :30)； MeO-Tyr1，Aib2，A5c"’41) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :31)；[Tyr (Ac)1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :32)；(2,6Μθ- γτ\ Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :33)；Tyr (Me)1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :34)； ‘F-Phe1，Aib2，ASc^'^hGIPd-42)-0H(SEQ ID NO :35) 4-Pa l1，Aib2，A5c"’41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO :36) 3-Pa l1，Aib2，A5c"’41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO :37) Taz1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :38)； SNO2-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :39)； SThi1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :40)； ^N-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :41)； SF-Tyr1, Gly2, A5cn'40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :42)； SF-Phe1, Aib2，A5c"'41) hGIP (1 -42)-OH (SEQ ID NO :44)； SCl-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :45) SBr-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :46) SCl-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :47) SBr-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :48) β -Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :49) SF-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :50) 2￥-ljrl, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :51) α Me-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :52)； SNH2-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :53)； 2-Pa l1，Aib2，A5c"’41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO :54)； S(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :55)； 2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO :56)； 2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5C11'14, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO :57)； 2,6Μθ- γτ\ Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :58)； SF-Phe1, Aib2, A5cn'14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO :59)； SF-Phe1, Aib2, A5cn'41, Nle14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO :60)； SF-Phe1, Aib2, A5c11,41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :61)； SF-Phe1, Aib2, A5C11'14'41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :62)； SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH ； SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH ； SCl-Tyr1, Aib2，A5c"'14，His43)hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NO :63)； SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :64)； SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ ID NOSCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N- (CH2) n-CH3) JhGIP (1-43) -OH SEQ ID NO :66)；SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH ； SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3) ]hGIP (1-43)-OH ； SCl-Tyr1，D-Ala2，A5c11,14, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH ；[SCl-Tyr1, D-Ala2, A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) n_CH3) ]hGIP (1-43)-OH ；(SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :67)；(SBr-Tyr1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :68)；(SMeO-Tyr1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :69)；(SMeO-Tyr1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :70)；(SMeO-Tyr1, Aib2, A5c11,14'41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :71)；(^F3-Phe1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :72)；(7H0-T1C1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :73)；GMe-Phe1，Aib2，A5c"，His43)hGIP(l-43)-0H(SEQ ID NO :74)；(^N-Phe1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :75)；(hTyr1，Aib2，A5c"，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :76)；[SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ；[SCl-Tyr1, D-Ala2, A5c"'14，Lys43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1—43)-OH ；[SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Lys43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 77)；[SCl-Tyr1, Aib2, A5c11,14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH(SEQID NO :78)； (SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :79)； [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-OH ；或 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-OH。
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中乂是4恥 &乂43是缺失；且￥^3，八7， A11和Aw中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 (fflppa1，Aib2，A5c7，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :4)； (fflppa1, Aib2'11, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :5)； (fflppa1，Aib2，A5c7) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :6)； (fflppa1，Aib2’11) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :7)；(fflppa1, Aib2, Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :8)； (4Hppa\ Aib2) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :9)； (fflppa1,4Hyp3, A6c7) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO :10)； (4Hppa\ hPro3，A6c7) hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO :11)；或 (fflppa1, Aib2, hPro 3，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :12)。
6.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中=A1是Tyr(Ac)，Tyr(Me), β-Tyr， 3Br-Tyr,3，5Br-Tyr,3C1-Tyr,2F-Tyr,3F-Tyr, hTyr,3I-Tyr,3，5I-Tyr, α Me-Tyr,2， 6Me-Tyr, 3MeO-Tyr, 3NH2-Tyr, 3N02-Tyr, 30H-Tyr,或 3 (HO-CH2) Tyr ；A2 是 A5c, A6c, Aib, D-Ala, Gly，或Ser ；且A3，A11, A13, A14, A40, A41和A43中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中A2是Aib,D-Ala,或Gly ；且A3，A11, A13, A14, A40, A41和A43中至少2个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为(3, SBr-Tyr1, Aib2'13, Nle14) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :14)； (β,δΒΓ-ΤγΓ1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :16)； (SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :17)； (SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :18)； (31-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :19)； (3,51-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :20)； (hTyr1, Aib2, A5c", Nle14)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :22)； (SOH-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :30)； (SMeO-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :31)； [Tyr (Ac)1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :32)； (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :33)； [Tyr (Me)1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :34)； (SNO2-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :39)； (SF-Tyr1, Gly2, A5cn'40) hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO :42)； (SCl-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :47)； (SBr-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :48)； (β -Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :49)； (SF-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :50)； Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :51)； (α Me-Tyr1, Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :52)； (SNH2-Tyr1, Aib2, A5c11,41) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :53)； [S(HO-CH2)Tyr1, Aib2, A5c11,41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :55)； (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO :56)； (2, ΘΜθ-Τυγ1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO :57)； (2,6Μθ- γτ\ Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :58)； (SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH ； OCl-Tyr1，D-Ala2，A5c"'14，His43)hGIP (1—43)-OH ； (SCl-Tyr1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :63)； (SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO :64)； [SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Orn43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 65)；[SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO 66)；[SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ； [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43)-OH ； [SCl-Tyr1，D-Ala2，A5c11,14, Orn43 (N-C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43) -OH ； [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43)-OH ； (SBr-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :67)； (SBr-Tyr1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :68)；(SMeO-Tyr1, Aib2, A5C11, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :69)； (SMeO-Tyr1, Aib2, A5c11,14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :70)； (SMeO-Tyr1, Aib2, A5c11,14'41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :71)； (hTyr1，Aib2，A5c"，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :76)； [SCl-Tyr1, D-Ala2, A5C11, Nle14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ] hGIP (1-43) -OH ；[SCl-Tyr1, D-Ala2, A5c"'14，Lys43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1—43)-OH ；[SCl-Tyr1, Aib2，A5C11, Nle14, Lys43 (N_C (O) - (CH2) 10_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO 77)；[SCl-Tyr1, Aib2, A5c11,14, Lys43 (N-C (O) - (CH2) 10-CH3) ]hGIP (1-43) -OH(SEQID NO :78)； (SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :79)； [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-OH ；或 [SCl-Tyr1, D-Ala2，A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺)]hGIP (1-43)-OH。
9.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中=A1是3Br-Phe，3Cl-Phe，4CN-Phe， 3F-Phe,4F-Phe, 3,4F-Phe, 3,4, 5F-Phe, 3，5F-Phe, 4NH2-Phe, 4NH2CH2-Phe,或 30H-Phe ；A2 是 A5c，A6c，Aib, D-Ala，Gly，或kr ；A11是A5c ；且A14和A41中至少1个不是天然GIP相应位置的氨基酸残基。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中A2是Aib。
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 (4NH2-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :21)； (4NH2CH2-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :24)； (S^jSF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :25)； (SF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :26)； (S^F-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :27)； (SjSF-Phe1, Aib2, A5C11, Nle14)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :28)； (SOH-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :29)；Aib2, A5c11,41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO :35)； (^N-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :41)； (SF-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :44)； (SCl-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :45)； (SBr-Phe1, Aib2, A5c11,41)hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :46)； (SF-Phe1, Aib2, A5cn'14'41)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO :59)； (SF-Phe1, Aib2, A5c11,41, Nle14, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :60)； (SF-Phe1, Aib2, A5c11,41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :61)；或 (SF-Phe1, Aib2, A5c11,14'41, His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO :62)。
12.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中1，2和3位的各氨基酸是取代或修饰的。
13.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为 (fflppa1，Aib2，hPro3，Nle14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO :12)。
14.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中A1和A2间的肽键由假肽键替换。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中A1-A2是A1-W-(CH2-NH)A^
16.根据权利要求15的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为[Tyr1-W(CH2-NH) Gly2, A5c11,41]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO :43)。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物或其可药用盐，还包含共价连接的PEG基。
18.根据权利要求17的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基通过Cys(马来酰亚胺)， hCys (马来酰亚胺)，或Pen (马来酰亚胺)接头共价连接至化合物以形成Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)。
19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在16，30，和31-43 位的任一氨基酸残基，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或 Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于16，30，和31-43的任一氨基酸残基位置。
20.根据权利要求19的化合物或其可药用盐，其中所述PEG化发生在32，33和43的任一氨基酸残基位置，其中Cys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-PEG)位于32，33和43的任一氨基酸残基位置。
21.根据权利要求20的化合物或其可药用盐，其中所述PEG基具有从约2，000至约 80, 000的平均分子量。
22.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中所述PEG选自5KPEG，IOKPEG, 20K PEG, 30K PEG,40K PEG,50K PEG，和 60K PEG，以形成 Cys (琥珀酰亚胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亚胺-N-60K PEG)， hCys (琥珀酰亚胺-N-涨PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)，Pen (琥珀酰亚胺 PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-10K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亚胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亚胺-N-60KPEG)。
23.根据权利要求18-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG为线性的。
24.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中所述线性琥珀酰亚胺-N-PEG为琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3_PEG。
25.根据权利要求18-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述琥珀酰亚胺-N-PEG为分支的。
26.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中所述分支琥珀酰亚胺-N-PEG为琥珀酰亚胺-N- (CH2) 2-C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH-PEG-CH2-PEG。
27.根据权利要求22-26中任一项的化合物或其可药用盐，其中所述化合物为[SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO 80)；[SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 81)；[SCl-Tyr1, D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-20KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ； [SCl-Tyr1, D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-30KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 ； [SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG) ]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO 82)；DCl-Tyi^Aib^AScn^Cys43(琥珀酰亚胺-N-60K PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO:83)；[SCl-Tyr1, D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 ； [SCl-Tyr1, D-Ala2, A5c"’14，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-60KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 ； [SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3_20K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :84)；[SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :85)；[SCl-Tyr1, Aib2, A5C11, Nle14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3_20K PEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :86)；[SCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-43)-NH2 ；[SCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2 ；[SCl-Tyr1，D-Ala2, A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亚胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2 ；DCl-Tyr1，Aib2，A5C11，Nle14，Cys43(琥珀酰亚 1 -N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :87)；DCl-Tyr1，Aib2，A5C11，Nle14，Cys32(琥珀酰亚 1 -N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :88)；DCl-Tyr1，Aib2，A5C11，Nle14，Cys33(琥珀酰亚 1 -N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :89)；DCl-Tyr1，D-Ala2，A5C11，Nle14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-43)-NH2 ；DCl-Tyr1，D-Ala2，A5C11，Nle14，Cys32(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG)-CH2_20KPEG) ] hGIP (1-42)-NH2 ；DCl-Tyr1，D-Ala2，A5C11，Nle14，Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (20K PEG) -CH2_20KPEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；[SCl-Tyr1, Aib2，A5clia4，Cys43 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO :90)；[SCl-Tyr1, Aib2，A5clia4，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :91)；[SCl-Tyr1, Aib2，A5clia4，Cys33 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO :92)；[SCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3_20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2 ；[SCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2 ；[SCl-Tyr1, D-Ala2，A5clia4，Cys"(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3_20K PEG)] hGIP(1-42)-NH2 ；[SCl-Tyr1, Aib2，A5c"’14，Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(2OK PEG) -CH2-20KPEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO :93)；[SCl-Tyr1, Aib2，A5c"’14，Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3-0_CH2-CH(2OK PEG) -CH2-20KPEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :94)；[SCl-Tyr1, Aib2，A5c"’14，Cys”(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-O-CH2-CH(2OK PEG) -CH2-20KPEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO :95)；[Sci-Tyr1jD-Ala2jASc11'14, Cys43(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG) ] hGIP (1-43) -NH2 ；[Sci-Tyr1jD-Ala2jASc11'14, Cys32 (琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG) ] hGIP (1-42) -NH2 ；或[Sci-Tyr1jD-Ala2jASc11'14, Cys33(琥珀酰亚胺-N-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG) JhGIP (1-42) _NH2。
28.包含有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物的药物组合物。
29.权利要求观的药物组合物，还包含可药用载体。
30.在需要的受试者中引发GIP受体激动剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求M或权利要求25的药物组合物。
31.在需要的受试者中引发GIP受体拮抗剂效应的方法，其包含对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物。
32.治疗GIP受体结合介导的病症或疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述GIP受体结合介导的病症或疾病选自1型糖尿病、 2型糖尿病、肥胖、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、脂肪肝、胰高血糖素瘤、气道分泌紊乱、代谢紊舌L、关节炎、骨质疏松、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭，充血性心力衰竭，肾病综合症，肝硬化，肺水肿，高血压，和需要降低食物摄取和/或减少体重的疾病。
34.治疗糖尿病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物的步骤。
35.权利要求34的方法，其中所述糖尿病为2型糖尿病。
36.治疗糖尿病相关疾病的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求 1-27中任一项的肽类似物或权利要求28或权利要求四的药物组合物的步骤。
37.权利要求36的方法，其中所述糖尿病相关疾病选自高血糖症，高胰岛素血症，糖耐量降低，空腹血糖异常，血脂异常，高甘油三酯血症和胰岛素抗性。
38.治疗或预防糖尿病继发性原因的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物的步骤。
39.权利要求38的方法，其中所述继发性原因选自糖皮质激素过剩，生长激素过量，嗜铬细胞瘤和药物引起的糖尿病。
40.治疗肥胖的方法，其包含对需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物的步骤。
41.在需要的受试者中刺激胰岛素分泌的方法，通过对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-27中任一项的肽类似物或权利要求观或权利要求四的药物组合物。
42.权利要求1-27中任一项的肽类似物在制备用于GIP受体结合以预防或治疗GIP受体类似物结合受损相关疾病或病症的药物中的用途。
43.根据权利要求42的用途，用于制备预防或治疗胰腺β细胞凋亡的药物。
44.根据权利要求42的用途，用于制备增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性增殖的药物。
全文摘要
本发明提供了一系列新的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP受体介导的疾病例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。
文档编号C07K14/62GK102171243SQ200980139441
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月7日
发明者董正新 申请人:益普生制药股份有限公司