Apj受体化合物的制作方法

专利名称：Apj受体化合物的制作方法
APJ受体化合物相关申请本申请要求于2008年11月4日提交的美国临时申请号61/198，四2的权益。将上述申请的全部传授的内容通过引用结合在此。
背景技术：
G蛋白偶联受体(GPCR)类构成了人类基因组中基因的最大的家族之一。GPCR是多种整合膜信号蛋白。G蛋白偶联受体的氨基酸序列的疏水性作图导致了一个典型的G-蛋白偶联受体的模型，为包含七个疏水的跨膜区，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。通过激活受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了细胞内信号(“信号转导”)的传递。GPCR被广泛的内源性刺激物激活，包括肽类、氨基酸类、激素类、光、以及金属离子类。下面的回顾将通过引用进行结合Hill，British J. Pharm 147 s27(2006) ；Palczeski, Ann Rev Biochemistry 75 :743-767(2006) ；Dorsham & Gutkind， Nature Reviews 7:79-94(2007) ；Kobilka & Schertler, Trends Pharmacol Sci.2 79-83(2008)。GPCR是用于药物发现的重要的靶，因为它们涉及广泛的细胞信号途径并且隐含于多种病理学的病症中(例如，心血管疾病和精神疾病、癌、AIDQ。事实上，GPCR已经被40% 至50%的批准药物所靶向，说明这类药物靶的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR，GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。在人类基因组中超过1000个GPCR是已知的，并且从研究和开发的观点看GPCR仍然是具有挑战性的靶，部分地因为这些是具有复杂药理学性质的膜结合受体。对于开发新的药物制剂仍然存在需要，这些新的药物制剂是GPCR的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类(ago-allosteric modulator))。

发明内容
总体上，本发明涉及多种化合物，这些化合物是G蛋白偶联受体apelin(也称为 APJ受体)的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类)。这些APJ受体化合物是从该APJ受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本发明还涉及在治疗与APJ受体调节相关的疾病和病症，例如心脏病(例如，高血压和心衰竭，例如充血性心力衰竭)、癌、糖尿病、干细胞细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、 转移性疾病、以及HIV感染中这些APJ受体化合物以及包括这些APJ受体化合物的药物组合物的用途。更具体地，本发明涉及由式I表示的多种化合物TLP， 或其药学上可接受的盐类，其中 P是一个肽，该肽包括该APJ受体的一个细胞内il、i2、i3环或一个细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基；L是一个连接部分，该连接部分由C(O)来表示并且在一个N末端氨基酸残基的N 末端氮处键连到P上；并且T是一个亲脂性的绳链部分，该亲脂性的绳链部分(tether moiety)键连到 L上，其中P的C末端氨基酸残基是任选地功能化的。本发明还涉及包括本发明的一种或多种化合物以及一种载体的多种药物组合物， 以及在治疗响应于该APJ受体的调节(抑制或激活)的多种疾病和病症的方法中所披露的化合物以及组合物的用途。本发明还涉及包括本发明的一种或多种化合物以及一种载体的多种药物组合物， 以及在治疗响应于该APJ受体的调节的多种疾病和病症的方法中所披露的化合物以及组合物的用途。附图
简要说明如附图中所说明的从以下本发明的实例性的实施方案的更具体的描述，上述内容将变得清楚，其中贯穿这些不同的视图相似的参考符号指的是相同的部分。这些图不必按比例绘制，相反应当将重点放在说明本发明的实施方案上。图IA是一个图，该图显示当用apelin或化合物51治疗时在稳定地表达APJ受体的HEK细胞内抑制了 NKH477刺激的cAMP的增加。图IB是一个图，该图显示当用apelin或化合物12治疗时在稳定地表达APJ受体的HEK细胞内抑制了 NKH477刺激的cAMP的增加。图2A是一个条形图，该图描述了在15分钟时apelin-13对小鼠心功能的作用。 Apelin浓度示于χ轴上。图2B是一个条形图，该图描述了在15分钟时化合物12对小鼠心功能的作用。化合物12的浓度示于χ轴上。本发明的详细说明本发明的实例性的实施方案的说明如下。G蛋白偶联受体(GPCR)G蛋白偶联受体(GPCR)构成了人类基因组中基因的最大的超家族之一；这些跨膜蛋白使细胞通过感受细胞外的刺激并且引起细胞内信号转导级联能够对其环境作出响应。通过结合并且激活该受体偶联到其上的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，GPCR介导了信号转导。多组配体结合到这些受体上，它们进而调控了将信号网络整合到许多细胞功能中。不同的GPCR配体包括小蛋白类、肽类、氨基酸类、生物胺类、脂类、离子类、增味剂类以及甚至光的光子类。以下的回顾通过引用来结合Hill，British J. Pharm 147 :s27(2006)； Dorsham & Gutkind，Nature Reviews 7 :79_94(2007)。除了调节多组的稳态的过程之外，GPCR信号传导途径是许多病理学病症(例如， 心血管疾病和精神病疾病、癌、AIDQ的组成部件。事实上，GPCR已经被40%至50%的批准药物所靶向，说明这类药物靶的极其重要性。有趣的是，这个数量仅表示了约30个GPCR， GPCR的总数量的一个小部分被认为是与人类疾病相关的。GPCR是膜结合受体，这些受体展示了复杂的药理学特性并且从研究和开发的观点看仍然是具有挑战性的靶。已知在人类健康方面它们的重要性与它们的普遍性(在人类基因组中超过1000个已知的GPCR)相结合，
36GPCR表示了一种重要的用于药物发现和设计的靶受体类。GPCR是整合膜蛋白，这些整合膜蛋白通过一个进化保守的结构基序介导了多种信号级联放大。所有的GPCR被认为是由七个疏水的跨膜的α-螺旋构成的，其中氨基末端位于该膜的细胞外侧面上并且羧基末端位于该膜的细胞内侧面上。通过细胞外(el、e2、 e3)和细胞内(细胞质的)的环(il、i2、 3)将这些跨膜螺旋顺序地连接在一起。这些细胞内的环或结构域是直接涉及G蛋白的偶联和转换的并且包括il，它连接TM1-TM2 ； 2, 它连接TM3-TM4 ； 3,它连接TM5-TM6 ；以及C末端胞质尾区的一部分(结构域4)。部分地由于7TM结构域与几种GPCR的最近的高分辨率晶体结构的拓扑的同源性(Palczewski et al.，Science 289，739-45 (2000)，Rasmussen, S. G. et al.，Nature 450，383-7 U007))，通过比对几种相关的受体熟练的建模人员现在能够预测GPCR环结构域的一般的边界。这些预测部分地是由许多由计算生物学家们所使用的程序来辅助的，包括EMBOSS、ClustalW2、 Kalign、以及MAFFT (使用快速傅里叶变换的多重对比)。重要地是，这些程序中的许多是可以公开获得的(参见，例如，欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)网址http://www.ebi. ac.uk/Tools/)并且大多数具有基于网络的界面。GPCR介导的信号转导是通过配体结合到其同源受体上来引发的。在许多情况下，GPCR配体结合被认为发生在亲水的口袋中，该亲水的口袋是由该细胞外结构域附近的一串螺旋产生的。然而，其他配体，例如大的肽，被认为结合到蛋白的细胞外区上并且疏水性配体被假设通过这些螺旋中间隙之间的膜插入受体结合口袋中。配体结合的过程诱导了受体内构象改变。这些改变涉及螺旋6的向外移动，这进而改变了细胞内环的构象并且最终导致一种受体形式，该受体形式能够结合并且激活一个异源三聚G蛋白(Farrens， D.，et al. Science 274，768—770 (1996)，Gether，U. and Kobilka, B.，J. Biol. Chem. 273, 17979-17982(1998))。当结合时，该受体催化该异源三聚G蛋白的α亚基中⑶P转换为 GTP，这导致该G蛋白与该受体的分离以及该G蛋白自身的α和β/Y亚基的解离。值得注意的是这个过程是催化的并且导致信号放大，因为激活一个受体可以引起众多的G蛋白的激活和转换，这进而可以调节多个第二信使系统。通过众多的G蛋白类型以及α、β和 Y亚基的不同亚型的存在，信号的多样性被进一步实现。典型地，GPCR与G蛋白相互作用从而调节细胞内第二信使(例如环AMP、磷酸肌醇、二酰基甘油以及钙离子)的合成或抑制， 由此触发了一个级联的细胞内的事件，这些事件最终导致一种生物反应。GPCR信号可以通过细胞机器以及药物介入来调节和衰减。可以通过一个称为快速脱敏的方法以相对快的动力学(数秒至数分钟)将信号转导“关掉”。对于GPCR，这是通过受体与异源三聚G蛋白的功能性解偶联而引起的，在细胞或组织中存在的受体的总数方面没有可检出的改变。这个方法涉及受体C末端的磷酸化，这使得蛋白Arrestin能够结合到受体上并且避免了进一步的G蛋白偶联。一旦被Arrestin结合，该受体可以被内化到细胞内并且或者被再循环回到细胞表面亦或被降解。该G蛋白的α亚基具有内在的GTP酶活性，该活性减弱了信号并且促进了与β/Υ亚基的再结合以及返回到基本状态。GPCR信号还可以被药理学地调节。促效剂药物直接地起作用来激活这些受体，而拮抗剂药物间接地起作用通过防止促效剂活体(通过它们与受体的结合)来阻断受体信号。GPCR结合和信号还可以来通过变构调节来改进，这是通过不结合在正构结合位点处，但是通过结合在受体中其他地方的变构位点处的多个配体来实现的。别构调变剂可以包括正构配体介导的活性的正和负调节剂两者、别构促效剂(在正构配体不存在时它起作用)，以及促别构调节剂(多种配体，这些配体自身具有促效剂活性，但是它们还可以调节该正构配体的活性)。可以基于结构和功能的相似性将GPCR的大的超家族分成多个亚类。GPCR家族包括A类视紫红质样、B类胰泌素样、C类代谢型谷氨酸/信息素、D类真菌的信息素、E类cAMP 受体(盘基网柄菌)、卷曲型/光滑型家族、以及多种孤儿GPCR(orphan GPCR)。此外，公认的家族包括眼白化病蛋白类、昆虫气味受体类、植物Mlo受体类、线虫化学受体类、犁鼻器受体类(VIR&V3R)以及味觉受体类。A类GPCR，也称为家族A或视紫红质样，是最大类的受体并且其特征是具有相对小的细胞外环，与多种内源促效剂以及小分子药物比较这些细胞外环形成了选择性的基础。 此外，A类受体还具有相对小的细胞内的环。A类受体包括多种胺家族成员(例如多巴胺和 5-羟色胺)，多个肽成员(例如趋化因子和阿片样物质)，视觉的视蛋白类、气味受体类以及
一组激素受体。apelin受体(APJ)是一种A类受体，该受体已经隐含于例如心脏病的多种病症中， 例如心脏病(例如，高血压以及心衰竭，例如充血性心力衰竭)、癌、糖尿病、干细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、转移性疾病、以及HIV感染。肽类如在此所定义的，P是一个肽，该肽包括该apelin (APJ)受体的细胞内il、i2或i3 环或细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基(例如，至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、或17个)。应当理解的是该连接部分C (0)键连到其上的P的N末端氨基酸残基的N末端氮可以是该至少三个连续的氨基酸残基之一，或它可以是一个与该至少三个连续的氨基酸残基不同的氨基酸残基。如在此使用的细胞内il环是指将TMl连接到TM2上的环以及相应的跨膜结合的残基。如在此使用的细胞内i2环是指将TM3连接到TM4上的环以及相应的跨膜结合的残基。如在此使用的细胞内i3环是指将TM5连接到TM6上的环以及相应的跨膜结合的残基。如在此使用的细胞内i4结构域是指C末端胞质尾区以及跨膜结合残基。在一个具体的实施方案中，P包含该apelin受体(APJ)的细胞内il、i2或i3环或细胞内i4结构域的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、或至少十七个连续的氨基酸残基。在一个更具体的实施方案中，P的至少三个连续的氨基酸(例如，至少3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、或 17 个)是从该 apelin 受体(APJ)的细胞内 il、i2 或 i3 环或细胞内i4结构域衍生的，其中每个环和该i4结构域的氨基酸序列是如表1中所描述的。表1
38
权利要求
1.一种由式I表示的化合物T-L-P,或其药学上可接受的盐类，其中P是一个肽，该肽包括该APJ受体的一个细胞内il、i2、i3环或一个细胞内i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基；L是一个连接部分，该连接部分由C (0)来表示并且在一个N末端的氨基酸残基的N末端氮处键连到P上；并且T是一个亲脂性的绳链部分，该亲脂性的绳链部分键连到L上，其中P的C末端氨基酸残基是任选地功能化的。
2.如权利要求1所述的化合物，其中P包括至少六个连续的氨基酸残基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中P是从il环衍生的并且由以下结构式或其药学上可接受的盐来表示，X1-X2-X3-Xa-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-Xu-X15-X16-X17-X18-X19-R1, 其中X1是不存在或一个苏氨酸或丙氨酸残基；X2是不存在或一个缬氨酸或丙氨酸残基；X3是不存在或一个苯丙氨酸或丙氨酸残基；X4是不存在或一个精氨酸、色氨酸、缬氨酸或丙氨酸残基；X5是不存在或一个丝氨酸或丙氨酸残基；X6是不存在或一个丝氨酸、谷氨酸或丙氨酸残基；X7是不存在或一个精氨酸或丙氨酸残基；X8是不存在或一个谷氨酸、丙氨酸或脯氨酸残基；X9是不存在或一个赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、D-2，3- 二氨基丙酸或D-鸟氨酸；X10是不存在或一个精氨酸、丙氨酸或赖氨酸残基；X11是不存在或一个精氨酸或丙氨酸残基；X12是不存在或一个丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸或精氨酸残基；X13是不存在或一个丙氨酸或丝氨酸残基；X14是不存在或一个天冬氨酸或丙氨酸残基；X15是不存在或一个异亮氨酸、丙氨酸或天冬氨酸残基；X16是不存在或一个苯丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸或异亮氨酸残基；X17是不存在或一个异亮氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸残基；X18是不存在或一个丙氨酸或异亮氨酸残基；X19是不存在或一个丝氨酸残基；其条件是存在A-Xw中至少五个；队是(《2 或 N(R2)2 ；每个&独立地是氢或(C1-Cltl)烷基；并且 0至5个氨基酸残基以D构型存在。
4.如权利要求3所述的化合物，其中存在X7、X8、X9>X10> Xn>X12>X13和X14中至少四个。
5.如权利要求4所述的化合物，其中X7是一个精氨酸或丙氨酸； X8是一个谷氨酸、丙氨酸或脯氨酸；X9是一个赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、D-2，3- 二氨基丙酸或D-鸟氨酸；并且 X10是一个精氨酸、丙氨酸或赖氨酸。
6.如权利要求5所述的化合物，其中X7、)(8、X9、或Xltl中至少一个是丙氨酸。
7.如权利要求4所述的化合物，其中 X11是一个精氨酸或丙氨酸；X12是一个丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸或精氨酸； X13是一个丙氨酸或丝氨酸；并且 X14是一个天冬氨酸或丙氨酸。
8.如权利要求7所述的化合物，其中Xn、X12、X13或X14中至少一个是丙氨酸。
9.如权利要求4所述的化合物，其中 X7是一个精氨酸或丙氨酸；X8是一个谷氨酸、丙氨酸或脯氨酸；X9是一个赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、D-2，3- 二氨基丙酸或D-鸟氨酸；X10是一个精氨酸、丙氨酸或赖氨酸；X11是一个精氨酸或丙氨酸；X12是一个丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸或精氨酸·，X13是一个丙氨酸或丝氨酸；并且X14是一个天冬氨酸或丙氨酸。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X7>x8、X9> x10、X11J12J13或X14中至少一个是丙氨酸。
11.如权利要求9所述的化合物，其中X7是一个精氨酸； X8是一个谷氨酸； X9是一个赖氨酸；并且 X10是一个精氨酸。
12.如权利要求9所述的化合物，其中X11是一个精氨酸； X12是一个丝氨酸； X13是一个丙氨酸；并且 X14是一个天冬氨酸。
13.如权利要求3所述的化合物，该化合物选自
14.如权利要求1所述的化合物，其中P包括该il环的至少三个连续的氨基酸残基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中P是衍生自以下序列TVFRSSREKRRSADIFI(SEQ ID NO :1)。
16.如权利要求15所述的化合物，其中P是选自下组的一个序列
17.如权利要求1所述的化合物，其中P是从i2环衍生的并且由以下结构式或其一种药学上可接受的盐来表示，V -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y -Y Y - 1I 12 x3 x4 x5 x6 1I x8 x9 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 x20 l2ll22 ivI其中Y1是不存在或一个天冬氨酸残基； Y2是不存在或一个精氨酸残基； Y3是不存在或一个酪氨酸残基； Y4是不存在或一个亮氨酸残基； Y5是不存在或一个丙氨酸残基； Y6是不存在或一个异亮氨酸残基； Y7是不存在或一个缬氨酸残基；Y8是不存在或一个精氨酸残基；Y9是不存在或一个脯氨酸残基；Y10是不存在或一个缬氨酸残基；Y11是不存在或一个丙氨酸残基；Y12是不存在或一个天冬酰胺残基；Y13是不存在或一个丙氨酸残基；Y14是不存在或一个精氨酸残基；Y15是不存在或一个亮氨酸残基；Y16是不存在或一个精氨酸残基；Y17是不存在或一个亮氨酸残基；Y18是不存在或一个精氨酸或亮氨酸残基；Y19是不存在或一个缬氨酸或亮氨酸残基；Y20是不存在或一个丝氨酸；Y21是不存在或一个甘氨酸残基；并且Y22是不存在或一个丙氨酸，其条件是存在Y1-Y22中至少五个；队是(《2 或 N(R2)2 ；每个1 独立地是氢或(C1-Cltl)烷基；并且 0至5个氨基酸残基以D构型存在。
18.如权利要求口所述的化合物，其中存在^、、、、、、、、、*、中至少三个。
19.如权利要求18所述的化合物，其中 Y8是一个精氨酸残基；Y9是一个脯氨酸残基； Y10是一个缬氨酸残基；并且 Y11是一个丙氨酸残基。
20.如权利要求18所述的化合物，其中 Y12是一个天冬酰胺残基；)(13是一个丙氨酸残基；并且 Y14是一个精氨酸残基；并且 Y15是一个亮氨酸残基。
21.如权利要求17所述的化合物，该化合物选自
22.如权利要求1所述的化合物，其中P包括该i2环的至少三个连续的氨基酸残基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中P是从以下序列中衍生的，该序列为 DRYLAIVRPVANARLRLRVSGA(SEQ ID NO :56)。
24.如权利要求23所述的化合物，其中P是选自下组的一个序列 DRYLAIVRPVANARLRLRVSGA ( SEQ ID NO: 56 )
25.如权利要求1所述的化合物，其中P是从i3环衍生的并且由以下结构式或其一种药学上可接受的盐来表示，P 是 Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-Z16-Z17-Z18-Z19-Z20-Z21-Z22-Z23-Z24_Z25_Z26_Z27_Z28_Z29_Z30-R1，其中Z1是不存在或一个异亮氨酸残基；Z2是不存在或一个丙氨酸残基；Z3是不存在或一个谷氨酰胺或甘氨酸残基；Z4是不存在或一个苏氨酸或丝氨酸残基；Z5是不存在或一个异亮氨酸或甘氨酸残基；Z6是不存在或一个丙氨酸或丝氨酸残基；Z7是不存在或一个甘氨酸残基；Z8是不存在或一个组氨酸残基；Z9是不存在或一个苯丙氨酸残基；Z10是不存在或一个精氨酸残基；Z11是不存在或一个赖氨酸残基；Z12是不存在或一个谷氨酸残基；Z13是不存在或一个精氨酸残基；Z14是不存在或一个异亮氨酸残基；Z15是不存在或一个谷氨酸或甘氨酸残基；Z16是不存在或一个甘氨酸残基；Z17是不存在或一个亮氨酸残基；Z18是不存在或一个精氨酸或甘氨酸残基；Z19是不存在或赖氨酸残基；Z20是不存在或-Z21是不存在或-Z22是不存在或-Z23是不存在或-Z24是不存在或--个精氨酸残基 -个精氨酸残基 -个精氨酸残基 -个亮氨酸残基 -个亮氨酸残基Z25是不存在或一个丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸或色氨酸残基；Z26是不存在或一个异亮氨酸残基；Z27是不存在或一个异亮氨酸残基；Z28是不存在或一个缬氨酸残基；Z29是不存在或一个缬氨酸残基；并且Z30是不存在或一个亮氨酸残基；其条件是存在I-Z3tl中至少五个；并且队是(《2 或 N(R2)2 ；每个&独立地是氢或(C1-Cltl)烷基；并且 0至5个氨基酸残基以D构型存在。
26.如权利要求25所述的化合物，其中存在τ。、Z13>Z14, Z15, Z16, Z17, Z18,以及Z19中至少四个。
27.如权利要求洲所述的化合物，其中Z12是一个谷氨酸残基； Z13是一个精氨酸残基； Z14是一个异亮氨酸残基；并且 Z15是一个谷氨酸或甘氨酸残基。
28.如权利要求洲所述的化合物，其中 Z16是一个甘氨酸残基；Z17是一个亮氨酸残基；Z18是一个精氨酸残基或甘氨酸残基；并且Z19是一个赖氨酸残基。
29.如权利要求25所述的化合物，其中存在Ζ21、Ζ22、Ζ23>、和Z25中至少四个。
30.如权利要求州所述的化合物，其中Z21是一个精氨酸残基； Z22是一个精氨酸残基； Z23是一个亮氨酸残基； Z24是一个亮氨酸残基·，并且Z25是一个丝氨酸残基或一个丙氨酸、苯丙氨酸或色氨酸残基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中Zm是一个丙氨酸残基。
32.如权利要求25所述的化合物，其中存在Ζ3、Ζ4、Ζ5、以及&。
33.如权利要求；32所述的化合物，其中 Z3是一个谷氨酰胺残基；Z4是一个苏氨酸残基； Z5是一个异亮氨酸残基；并且 Z6是一个丙氨酸残基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中 Z3是一个甘氨酸残基；Z4是一个丝氨酸残基； Z5是一个甘氨酸残基；并且Z6是一个丝氨酸残基。
35.如权利要求25所述的化合物，该化合物选自
36.如权利要求1所述的化合物，其中P包括该i3环的至少三个连续的氨基酸残基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中P是从以下序列中衍生的，该序列为IAQTIAGH FRKERIEGLRKRRRLLSIIVVL(SEQ ID NO :74)。
38.如权利要求37所述的化合物，其中P是选自下组的一个序列
39.如权利要求1所述的化合物，其中P是从该i4结构域衍生的并且由以下结构式或其一种药学上可接受的盐来表示，M1-M2-M3-M4-M5-M6-M7-M8-M9-M10-M11-M12-M13-M14-R1, 其中M1是不存在或一个苯丙氨酸残基； M2是不存在或一个苯丙氨酸残基； M3是不存在或一个天冬氨酸残基； M4是不存在或一个脯氨酸残基； M5是不存在或一个精氨酸残基； M6是不存在或一个苯丙氨酸残基； M7是不存在或一个精氨酸残基； M8是不存在或一个谷氨酰胺残基； M9是不存在或一个丙氨酸残基； M10是不存在或一个丝氨酸残基； M11是不存在或一个苏氨酸残基； M12是不存在或一个丝氨酸残基； M13是不存在或一个甲硫氨酸残基；并且M14是不存在或一个亮氨酸残基；其条件是存在M1-M14中至少五个； 队是(《2 或 N(R2)2 ；每个&独立地是氢或(C1-Cltl)烷基；并且 0至5个氨基酸残基以D构型存在。
40.如权利要求39所述的化合物，其中 M3是一个天冬氨酸残基；M4是一个脯氨酸残基； M5是一个精氨酸残基；并且 M6是一个苯丙氨酸残基。
41.如权利要求1所述的化合物，其中P包括该i4结构域的至少三个连续的氨基酸残基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中P是从以下序列中衍生的，该序列为=FFDPRF RQACTSMLCCGQSRCAGTSHSSSGEKSASYSSGHSQGPGP匪GKGGEQMHEKSIPYSQETLWD(SEQ ID NO 100)。
43.如权利要求42所述的化合物，其中P是选自下组的一个序列，该组的组成为FFDPRFRQASTSML (SEQ ID NO :101)； FDPRFRQASTSML (SEQ ID NO 102)；以及 DPRFRQASTSML(SEQ ID NO :103)。
44.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中T是一个任选地取代的(C6-C3tl)烷基、(C6-C30)链烯基、(C6-C30)炔基，其中用氧、硫、氮或其一种组合来取代0-3个碳原子。
45.如权利要求44所述的化合物，其中T是选自下组，该组的组成为=CH3(CH2)16、 CH3 (CH2) 15、CH3 (CH2) 14、CH3 (CH2) 13、CH3 (CH2) 12、 CH3(CH2)11、CH3(CH2) ο、CH3 (CH2) 9λ CH3 (CH2) 8、 CH3 (CH2) 90Ph-、CH3 (CH2) 6C = C (CH2)6, CH3 (CH2) n0 (CH2) 3、以及 CH3 (CH2) 90 (CH2)20
46.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中T是一种脂肪酸衍生物。
47.如权利要求46所述的化合物，其中该脂肪酸是选自下组，该组的组成为丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、廿四烷酸、肉豆蔻烯酸、 棕榈油酸、油酸、亚油酸、α -亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸。
48.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中T是一种胆汁酸衍生物。
49.如权利要求48所述的化合物，其中该胆汁酸是选自下组，该组的组成为石胆酸、 鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆留烷酸、胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、兔去氧胆酸、 去氢胆酸、猪胆酸、以及猪去氧胆酸。
50.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中T是选自甾醇类；孕激素类；糖皮质激素类；盐皮质激素类；雄激素类；以及雌激素类。
51.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中T是选自
52.如权利要求1-12、14-20、22-34以及36-43中任何一项所述的化合物，其中TL是选
53.一种方法，该方法在对其有需要的患者体内治疗心脏病、癌、糖尿病、干细胞细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、转移性疾病、以及HIV感染，该方法包括向所述患者施用一个有效量的如权利要求1-52中任何一项所述的化合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中该心脏病是选自高血压和心衰竭。
55.如权利要求M所述的方法，其中该心衰竭是充血性心力衰竭。
56.一种药用组合物，该组合物包括一种如权利要求1-55中任何一项所述的化合物以及一种药学上可接受的载体。
全文摘要
总体上，本发明涉及多种化合物，这些化合物是G蛋白偶联受体apelin(也称为APJ受体)的别构调节剂类(例如，负和正别构调节剂类、别构促效剂类、以及促别构调节剂类)。这些APJ受体化合物是从该APJ受体的多个细胞内的环以及结构域衍生的。本发明还涉及在治疗与APJ受体调节相关的疾病和病症，例如心脏病(例如，高血压和心衰竭，例如充血性心力衰竭)、癌、糖尿病、干细胞细胞运输、流体稳态、细胞增殖、免疫功能、肥胖症、转移性疾病、以及HIV感染中这些APJ受体化合物以及包括这些APJ受体化合物的药物组合物的用途。
文档编号C07K7/00GK102203117SQ200980143453
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月4日
发明者A·库利奥普洛斯, J·简茨, T·J·麦克默里 申请人:安科治疗公司