专利名称：作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人 ...的制作方法
作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(氮杂环烷基)苯-1, 3- 二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用本发明涉及作为工业及有用产品的新颖的4-(氮杂环烷基)苯-1，3- 二酚化合物。 还涉及其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆品组合物中的应用。皮肤色素沉着，特别是人类皮肤色素沉着，是树突细胞一黑素细胞合成黑素的结果。黑素细胞含有称作黑素体的细胞器，它将黑素转移到角质形成细胞的上层，后者随后通过表皮的分化被转运到皮肤的表面
权利要求
1.以下的通式(I)化合物，以及式(I)化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式
2.权利要求1的化合物，其特征在于，它是与选自有机碱和无机碱的一种碱形成的盐的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，它是水合物或溶剂化物的形式。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于 Rl代表与结构(a)相应的芳烷基或氨基基团
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其特征在于，它选自以下化合物 1:3- (2，4-二羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯2[3--(2,4-二羟基苯基)氮杂环丁烷-1-基]苯基甲酮33-(2,4-二羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸戊基酰胺43-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃叔丁酯53-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃异丁酯63-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃环己基酰胺73-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃苯基酰胺83-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃(4-氟苯基)酰胺93-(2,4-二羟基苯基)吡咯烷-1-羧!睃(4-三氟甲基苯基)酰胺104--(2,4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸!乙酯11: [4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-基]苯基甲酮 12:4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸丁基酰胺 13:4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸丙基酰胺1-[4-1-[4-4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2， 4- (2，(2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]丁 -1-酮(2，4-二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶-4- 二羟基苯基)哌啶--羧酸苯基酰胺 -羧酸(4-氟苯基)酰胺 -羧酸对甲苯基酰胺 -羧酸苯乙基酰胺 -羧酸(3-氟苯基)酰胺 -羧酸((R)-I-苯基乙基)酰胺 -羧酸甲基苯基酰胺 -羧酸吡啶-2-基酰胺 -羧酸((S)-I-苯基乙基)酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸((S) -1-苯基丙基)酰胺(R) -2-氨基-l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮1-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸2-氟苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸3-氟苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸4-氟苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸2-甲基苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸3-甲基苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸4-甲基苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸2-甲氧基苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸3-甲氧基苄基酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸4-甲氧基苄基酰胺4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸((S)-I-对甲苯基乙基)酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸[(S) -1- (4-氟苯基)乙基]酰胺4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(S) - 二氢化茚-1-基酰胺4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸((S)-I-萘-1-基乙基)酰胺4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸((S)-I-萘-2-基乙基)酰胺4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺4- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]酰胺(S) -2-氨基-l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮4- (5-氟-2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸((S)-I-苯基乙基)酰胺(R) -l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮(S) -l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-羟基-2-苯基乙酮(R) -l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮(S) -l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-羟基-3-苯基丙-1-酮(R) -2-氨基-l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2- (4-氟苯基)乙酮(R) -2-氨基-l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-苯基乙酮·53 (S) -2-氨基-l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-苯基乙酮 M :(R)-2-氨基-l-[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2- (4-三氟甲基苯基)乙酮·55:2-氨基-l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-苯基丁 -1-酮·56 (S) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酮 57:4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸((S)-I-环己基乙基)酰胺·58 :4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(1，2，3，4-四氧萘-1-基)酰胺 59 (R)-{[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯·60:4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(卩比 -3-基甲基)酰胺·61:4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(卩比 -4-基甲基)酰胺·62:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸节基酰胺·63:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸丁基酰胺·64:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(3-氟苯基)酰胺·65:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸苯乙基酰胺·66 (R)-{[4- (5-氟-2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯·67:4- (5-氟-2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(S)-二氧化弗-1-基酰胺·68:4- (5-氟-2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸[(S)-I- (4-甲氧基苯基)乙基]酰胺·69:4- (5-氟-2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸((S)-I-环己基乙基)酰胺·70 (R) -l-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基乙酮·71 (S) -l-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基乙酮·72 (R) -2-氨基-l-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-苯基乙酮·73 (S) -2-氨基-l-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-苯基乙酮 74 (R) -l-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基丙-1-酮 75 =(S)-I-[4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸]-2-轻基-2-苯基丙-1-酮 76 (R) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基丙-1-酮·77 (S) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基丙-1-酮 78 (R)-{[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羰基]氨基}- (4-氟苯基)乙酸甲酯 79:(S)-{[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-羰基]氨基}- (4-氟苯基)乙酸甲酯·80:(R)-1-[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮·81 (S)-I-[4- (2，4-ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-甲基-3-苯基丙-1-酮 ·82:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(卩比 -3-基甲基)酰胺·83:4- (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸(卩比 -4-基甲基)酰胺·84 (5-氟-2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-羧酸((R) -1-苯基乙基)酰胺·85:R-1-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基丁 -1-酮·86 (S) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2-苯基丁 -1-酮·87 (S) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2- (4-氟苯基)-2-轻基乙酮·88 (R) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2- (4-氟苯基)-2-轻基乙酮·89 (S) -l-[4- (2，4- ニ轻基苯基)哌唳-1-基]-2-轻基-2- (3-甲氧基苯基)乙酮90 (R) -l-[4- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-基]-2-羟基-2- (3-甲氧基苯基)乙酮914- (5-氟-2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺924- (2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸环己基甲基酰胺 93:4-( 2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-乙基丁基)酰胺94:4- (5-氟-2，4- 二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-乙基丁基)酰胺954- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺964- (5-氟-2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸环戊基甲基酰胺974- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(6-甲基吡啶-3-基甲基)酰胺984- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(4-甲基吡啶-3-基甲基)酰胺994- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(5-甲基吡啶-3-基甲基)酰胺1004- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-甲基吡啶-3-基甲基)酰胺1014- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)酰胺1024- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-吡啶-2-基乙基)酰胺1034- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-吡啶-3-基乙基)酰胺1044- (2，4-二羟基苯基)哌啶-1-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺。
6.权利要求1至5中任一项的至少一种化合物作为药物的应用。
7.权利要求6的应用，其特征在于，所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。
8.权利要求6或7的在治疗和/或预防色素病中的应用。
9.权利要求8的应用，其特征在于，该色素病选自黄褐斑、褐黄斑、色斑、老年斑、与光照老化有关的不规则的色素沉着过度，雀斑，因擦伤造成的炎后色素沉着过度，灼伤，瘢痕， 皮肤病，接触性变态反应；痣，遗传性色素沉着过度，代谢或药物原因的色素沉着过度，黑素瘤或任何其它的色素沉着过度病变。
全文摘要
本发明涉及与以下通式(I)相应的新颖的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物，含有它们的组合物，其制备方法及其在用于治疗或预防色素病的药物或化妆品组合物中的应用。
文档编号C07D401/04GK102224139SQ200980147097
公开日2011年10月19日 申请日期2009年12月2日 优先权日2008年12月2日
发明者C·米卢瓦巴比瓦, J-G·布瓦托, K·布凯, S·塔拉诺 申请人:盖尔德马研究及发展公司