专利名称：用于治疗血管和代谢疾病的西洛他唑的硝酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗血管和代谢疾病的西洛他唑的硝酸酯衍生物。血管和代谢疾病是除癌症外西方世界的主要死因。尽管治疗血管和代谢疾病的许多不同方式是已知的，但仍需要改进的药物。生活方式改变和药物治疗可降低和延迟与这些疾病相关的发病率和死亡率。经证实降低血管疾病发病和死亡风险的治疗通常已表明改善受损的血管功能或延迟/预防由高血压、动脉粥样硬化或其它经典的代谢风险因素造成的血管机能障碍的进展。此类治疗的实例是钙通道阻滞剂、β阻滞剂、血管紧张素酶转换抑制剂或血管紧张素(angiotension)受体拮抗剂。在遭受例如心绞痛的动脉粥样硬化患者中，既定的标准治疗之一涉及用有机硝酸酯，尤其是硝酸酯，如三硝酸甘油酯(硝化甘油)、二硝酸异山梨酯或四硝酸季戊四醇酯治疗，它们都充当冠状血管扩张药并改善症状和运动耐量。大多数有机硝酸酯(例如单硝酸酯和三硝酸酯)是具有相对较短半衰期的速效药物并具有典型缺点，即患者逐渐产生硝酸酯耐药性，意味着在慢性治疗和每日三次给药方案过程中损失一部分药效。在一般由高血压和动脉粥样硬化造成并在临床上伴随着间歇性跛行的外周动脉疾病(PAD)的情况下，具有血管舒张性质的化合物已表明改善症状和行走。用于治疗PAD 患者的两种既定的许可化合物是西洛他唑(磷酸二酯酶III抑制剂)和己酮可可碱。西洛他唑(美国专利4，277，479)充当直接动脉血管扩张剂。除其报道的血管扩张剂和抗血小板作用外，西洛他唑已被提出对血浆脂蛋白具有有益作用，从而提高血浆高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白。在WO 00/61357中大致描述了药物的硝酸酯。二醇二氮烯输(Diazeniumdiolate) 衍生物最近已被确定为硝酸酯的替代品，其在生理条件下释放两个NO分子。L. Fang等人， J. Med. Chem. 51，7666-7669 (2008)描述了他克林的二醇二氮烯输衍生物。
发明内容
本发明涉及下式的化合物
权利要求
1.式1或IA的化合物
2.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A 是-(C = 0) a-(CH2)b-0-N02 ；-(C = 0)-(CH2OCH2) ,CH2-O-NO2 ；-(CH2CH2O) ,CH2CH2-O-NO2 ； 或-(C = 0) a- (CH2) d-CH [ (CH2) e-0-N02] 2。
3.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A 是-(C = 0) a- (CH2) b-0-N02 或-(C = 0) a- (CH2) d_CH [ (CH2) e-0_N02] 2 ；且 a是0或l;b是1至6;d是0、1或2;且e是1或2。
4.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A 是-(C = 0) a- (CH2) b-0-N02 或-(C = 0) a- (CH2) d_CH [ (CH2) e-0_N02] 2 ；且 a是1 ；b是2、3、4或5 ;d是0或1 ；且e是1或2。
5.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A 是-(C = 0) a- (CH2) d-CH [ (CH2) e-0-N02] 2 ；且 a是1 ;d是0或1 ；且e是1或2。
6.根据权利要求1的式1或IA的化合物，其中，A是-(C = 0) a-(CH2)b-0-N02 ；-(C = O)a-(CH2) d_CH[ (CH2) e-0_N02]2 ；-(C = O) -NR1-(CH2) b-0-N02;-(C = 0)-0-(CH2) b-0-N02 ；-CH2O-(C = 0)-NR1-(CH2) b-0_N02 ;-CH20_ (C = 0) -0- (CH2)b-O-NO2 ；或-CH2O-(C = 0) - (CH2) b-0-N02 ； a是0或1 ;b是1至10 ;d是0、1或2 ;e是1至4 ； R1 是 H、Ch-烷基或-CH2O- (C = 0) -NH- (CH2) b-0_N02 ；禾口其中-O-NO2被下式替代的此类化合物
7.根据权利要求1的式1或IA的化合物，其中，A是-(C = 0) a-(CH2)b-0-N02 ；-(C = O)a-(CH2) d_CH[ (CH2) e-0_N02]2 ；-(C = O) -NR1-(CH2) b-0-N02;-(C = 0)-0-(CH2) b-0-N02 ；-CH2O-(C = 0)-NR1-(CH2) b-0_N02 ;-CH20_ (C = 0) -0- (CH2)b-O-NO2 ；或-CH2O-(C = 0) - (CH2) b-0-N02 ； a是0或l;b是1至6;d是0、1或2;e是1或2; R1 是 H、甲基或-CH2O- (C = 0) -NH- (CH2) b-0-N02 ；禾口其中-O-NO2被下式替代的此类化合物
8.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A 是-(C = 0)a-(CH2)b-O-NO2 ；-(C = 0)a-(CH2)d-CH[(CH2)e-O-NO2J2 ；或-CH2O-(C = 0) -NR1-(CH2)b-O-NO2 ；a是1 ；b是2、3、4或5 ;d是0或1 ；且e是1或2 ； R1 是 H 或-CH2O- (C = 0) -NH- (CH2) b-0-N02 ；禾口其中-O-NO2被下式替代的此类化合物
9.根据权利要求1的式1的化合物，其中， A 是-(C = 0)-CH2-CH [CH2-O-NO2] 2。
10.根据权利要求1的式1的化合物，其中， A 是-(C = 0) -CH2-CH2-CH2-O-NO2。
11.根据权利要求1的式1的化合物，其中， A 是-CH2O- (C = 0) -NH- (CH2) 2-0-N02。
12.根据权利要求1的式1的化合物，其中，A是-CH2O-(C = 0) -NR1- (CH2) 2-0-N02且R1 是-CH2O- (C = 0) -NH- (CH2) 2-0-N02。
13.包含根据权利要求1至12任一项的化合物的药物组合物。
14.用于治疗血管和代谢疾病的根据权利要求1至12任一项的化合物。
15.血管和代谢疾病的治疗方法，包括以有效对抗所述疾病的量向需要这种治疗的温血动物施用根据权利要求1至12任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及西洛他唑的硝酸酯衍生物。它们在血管和代谢疾病的治疗中与西洛他唑相比具有优异的性质和临床优点。
文档编号C07D401/12GK102245583SQ200980149072
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者A·舍尔哈格, D·萨尔托尔 申请人:心脏林克斯股份公司