专利名称：新的中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备抗病毒剂恩替卡韦的新方法和其中使用的中间体。
背景技术：
恩替卡韦，[1-S_(la，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4_羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前用于治疗乙肝病毒感染，其结构包含分别在 1S-、2_、3R-和4S-位被嘌呤、外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代的环戊烷环。目前已进行了多项研究，以开发制备恩替卡韦的方法。例如，美国专利No. 5，206, 244的和WO 98/09964公开了反应流程
图1中所示的制备恩替卡韦的方法反应流稈图权利要求
1.制备式(1)的恩替卡韦的方法，包括以下步骤(a)使式(2)的α-羟基酮化合物发生烯化作用，获得式⑶的外亚甲基化合物；(b)使式C3)的外亚甲基化合物与嘌呤衍生物发生Mitsimobu反应，获得式(4)的核苷化合物；(c)除去式(4)核苷化合物的保护基，获得式(5)的化合物；和(d)水解式(5)的化合物
2.权利要求1的方法，其中所述羟基保护基选自三苯甲基、苄基、甲氧基苄基、对硝基苄基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、2，3-二甲基丁基二甲基硅烷基、烯丙基、甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和四氢吡喃基。
3.权利要求1的方法，其中所述环状羟基保护基选自苯亚甲基、亚萘基、4-苯基苯亚甲基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3_四异丙基)二硅氧焼·~ 基。
4.权利要求1的方法，其中所述烯化作用是通过使式(2)α-羟基酮化合物与Nysted 试剂和TiCl4的混合物、Wittig试剂或Tebbe试剂发生反应来进行的。
5.权利要求1的方法，其中所述嘌呤衍生物选自式(12)的2-氨基-6-卤代嘌呤衍生物、6-0-苄基鸟嘌呤衍生物和它们的混合物
6.权利要求1的方法，其中所述式O)的化合物通过包括以下步骤的方法来制备在碱存在下使式(6)的酮化合物与磺酸酯衍生物反应，以获得式(7)的硅烷基烯醇醚，并用过 氧化物处理式(7)的硅烷基烯醇醚2
7.权利要求6的方法，其中所述磺酸酯衍生物选自叔丁基二甲基硅烷三氟甲磺酸酯、 三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、三乙基硅烷三氟甲磺酸酯和它们的混合物。
8.权利要求6的方法，其中所述式(6)化合物通过包括以下步骤的方法来制备在(R)-甲基-CBSKorey-Bakshi-aiibata)催化剂存在下，使式(8)的环戊烯酮化合物与硼烷二甲硫醚进行手性还原反应，获得式(9)的手性环戊烯醇化合物；在碱存在下，使所得的式(9)手性环戊烯醇化合物与硅烷衍生物反应，或者除去式(9) 手性环戊烯醇化合物的保护基而后用羰基或醇衍生物处理，获得式(10)的环戊烯化合物； 使所得的式(10)环戊烯化合物与硼烷衍生物反应，获得式(11)的环戊醇化合物；和通过用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1!1)-酮处理式(11)环戊醇化合物来进行氧化反应
9.权利要求8的方法，其中所述硅烷衍生物选自叔丁基二苯基氯硅烷、三甲基氯硅烷、 叔丁基二甲基氯硅烷和它们的混合物。
10.权利要求8的方法，其中所述羰基衍生物选自萘甲醛、萘甲醛二甲基缩醛、苯甲醛、 苯甲醛二甲基缩醛、4-苯基苯甲醛、4-苯基苯甲醛二甲基缩醛和它们的混合物。
11.式的α-羟基酮化合物
12.式(6)的酮化合物
全文摘要
本发明涉及高产率且低成本的制备抗病毒剂恩替卡韦([1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)的新方法和其中使用的新的中间体。
文档编号C07D473/18GK102264739SQ200980152328
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月24日 优先权日2008年12月26日
发明者崔泰镇, 张永佶, 朴哲玄, 朴柯胜, 朴珢珠, 李在宪, 李宽淳, 李智垠, 林恩廷, 金哲庆, 金进喜 申请人:韩美控股株式会社