专利名称：用于标记正电子发射同位素的三芳基锍化合物、药盒和方法
技术领域：
本发明涉及适于通过诸如18F试剂的适合的标记试剂，用诸如呷、"(、％和15O的正电子发射同位素标记的新型化合物，以及制备这样化合物的方法、包含这样化合物的组合物、包含这样化合物或组合物的药盒和这样化合物、组合物或药盒在通过正电子发射断层显像(PET)进行诊断显像中的用途。
背景技术：
在肿瘤学、神经病学、心脏病学领域中，分子显像在疾病发展或治疗有效性的早期检测中比大多数常规方法更具潜力。在一些已开发为光学显像和MRI的有前途的分子显像技术中，PET由于其高敏感度和提供定量数据及动力学数据的能力而在药物开发中受到特别关注。正电子发射同位素包括碳、氮和氧。这些同位素可以在目标化合物中替代它们的非放射性相应元素以产生示踪剂，所述示踪剂具有生物功能，并与PET显像的原始分子化学相同。另一方面，18F由于其较长的半衰期(109.6min)而成为最方便的标记同位素，较长的半衰期使得能够制备诊断示踪剂并随后研究生化过程。另外，其优点还在于低β +能量 (635keV)。对用作针对并成像(visualize)诸如实体瘤或者脑部疾病的疾病的体内显像剂的18F-标记的放射性药物而言，脂族和芳族的18F-氟化反应非常重要(C0enen，FlU0rine-18 Labeling Methods :Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in Schubiger P. A.，Friebe Μ.，Lehmann L，(主编)，PET_Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer，Berlin Heidelberg，第 15-50 页)。由于 18F 同位素具有大约仅110分钟的短半衰期，因此在18F标记的放射性药物的使用中，非常重要的技术目标是放射性化合物的快速制备及给药。对于[F-18]标记的化合物的合成，使[F-18]-氟阴离子([F_18]-fluoride anion)与含有离去基团的分子反应是必要的。典型的脂族离去基团为甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基和溴化物(综述Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods :Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in Schubiger P. A., Friebe Μ. , Lehmann L.,(主编)， PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging.Springer, Berlin Heidelberg, % 15-50 页)。对于[F-18]放射性氟化，适合的芳族离去基团为例如硝基、芳基碘鐺盐(J. Label Comp Radiopharm(1995),37,120-122 ;J.Label Comp Radiopharm(1997),40,50-52)； J. Label Comp RadiopharmQ004)，47，429-441)和三甲基铵盐 Qnt J Appl Radiat Isot, (1982)，33，445-448 ;J.Label Comp Radiopharm(1989)，27，823-833)。已经公开了多种使用不同前体或原料获得18F-标记的肽的放射性氟化方法。由于肽的尺寸较小，通常可以用放射标记的肽来实现较高的靶本底比率和快速血液清除。因此，短寿的正电子发射断层显像(PET)同位素为用于标记肽的潜在候选者。在众多正电子发射核素中，氟-18似乎由于其有利的物理特性和原子核特性而成为标记活性肽的最佳候选者。用18F标记肽的主要缺点是18F标记剂的制备费力又费时。由于肽和数个与一级结构有关的官能团的复杂性质，所以不通过直接氟化来制备18F-标记的肽。因而，使用如下所示的辅基来减轻与制备18F-标记的肽有关的困难。文献中已提及若干这样的辅基，包括N-琥珀酰亚氨基-4-[18F]氟代苯甲酸酯、间-马来酰亚氨基-N-(对-[18F]氟代苄基)_苯甲酰胺、N-(对-[18F]氟苯基)马来酰亚胺和4-[18F]氟代苯酰甲基溴。目前使用的用18F标记肽和蛋白质的几乎所有方法均利用了氟标记合成子的活性酯。
权利要求
1.式I的化合物，包括所述化合物的全部异构体形式，包括但不限于对映体和非对映体以及外消旋混合物；及其任意药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药χ"A \ +S-Q——L-M-Y一Z—Eα/式I其中Α、Α’和Q在每次出现时独立地各自选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基， 其中A和A’、A和Q或者Α’和Q任选地通过R4相互连接，其中，当取代时，在所述芳基或所述杂芳基上有一个或多个取代基，并且所述一个或多个取代基位于所述芳基或杂芳基的任意位置， 其中S为硫，其中X^选自无机酸的相应碱和有机酸的相应碱，其中L-M-Y-Z选自键和连接基，所述键选自单键、双键或三键，所述键将E与Q连接，所述连接基将E与Q连接， 其中E为靶向剂，R4选自键、氧原子、硫原子、(N-烷基)氮特别是(N-(C1-C4)烷基)氮、(C1-C3)亚烷基和(C2-C3)烯基。
2.获得式II的化合物的方法 F-Q2-L-M-Y-Z-EII其中Α、Α’和Q2在每次出现时独立地各自选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基， 其中A和A’、A和Q2或者Α’和Q2任选地通过R4相互连接， 其中，当取代时，在所述芳基或所述杂芳基上有一个或多个取代基，并且所述一个或多个取代基位于所述芳基或杂芳基的任意位置， 其中S为硫，其中X^选自无机酸的相应碱和有机酸的相应碱，其中L-M-Y-Z选自键和连接基，所述键选自单键、双键或三键，所述键将E与Q2连接， 所述连接基将E与Q2连接， 其中E为靶向剂，并且R4选自键、氧原子、硫原子、(N-烷基)氮特别是(N-(C1-C4)烷基)氮、(C1-C3)亚烷基和(C2-C3)烯基，并且 Q2 为 Q，所述方法包括使式I的化合物与氟化剂反应的步骤。
3.式III的化合物，包括所述化合物的全部异构体形式，包括但不限于对映体和非对映体，以及外消旋混合物；及其任意药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药
4.获得式IV的化合物的方法 18F-Q2-L-M-FG1 IV其中 Q2为 Q;L选自a)-C ( = 0) H、b)-S(= 0)2H、c)-S(= 0)H、d)-N(H) -C( = 0)H，以及e)-C= C-C ( = 0)-，其中L位于S+的邻位、间位、对位或任意其它位置；并且 M选自a)键，所述键选自单键、双键或三键，b)-(CH2)d-,c)-(CH2)d-D-(CH2)d-, (I)-N(R1)-(CH2)d-,以及e) -N (R1) - (CH2) p- (CH2-O-CH2) k- (CH2) p-；FG1选自:aa)轻基、bb)碘、cc)溴、dd)氯、ee)N3>ff) C = CH、gg) C(O) OR3、hh)活性酯基团、ii)C(O) -Hal、jj)NHR\kk)N = C = O、11)N = C = S,mm) O-S (O)2-芳基、nn) OS (O)2-烷基、oo) SO2-Hal、PP) S3H、qq)SH、rr)O-C( = 0)-Hal, ss)0-C( = S) -Hal,
5.制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，其包括使式III的化合物与式V的化合物反应的步骤E-FG2V其中FG2与TO1相同，并且E为靶向剂。
6.如权利要求1至5所述的化合物，其中E为肽(或素拟肽)或寡核苷酸或小分子。
7.药物组合物，其包含式I或III的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
8.药盒，其包含含有预定量的如权利要求1所述的式I化合物和/或如权利要求3所述的式III化合物的密封小瓶，所述式I化合物和式III化合物在同一密封小瓶或在分开的密封小瓶中。
9.如上定义的式I、II、III和IV的化合物或如上定义的组合物在制备用于治疗CNS 疾病的药物中的用途，所述CNS疾病包括但不限于炎性疾病和自身免疫疾病、过敏性疾病、 传染病以及毒素引起的疾病和缺血引起的疾病、药理引起的具有病理生理相关性的炎症、 神经炎症、神经变性疾病、癌症、心血管疾病和代谢疾病。
10.式II或IV的化合物作为显像剂的用途。
全文摘要
本发明涉及适于通过诸如18F试剂的适合的标记试剂，用诸如18F、11C、13N和15O的正电子发射同位素标记的新型化合物，以及制备这样化合物的方法、包含这样化合物的组合物、包含这样化合物或组合物的药盒和这样化合物、组合物或药盒在通过正电子发射断层显像(PET)进行诊断显像中的用途。
文档编号C07D213/82GK102300846SQ200980154483
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月12日
发明者J·贝科, K·格雷厄姆, L·莱曼, T·施泰尔费尔德, 穆林静 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司