专利名称：作为大麻素受体配体的噻唑类的制作方法
作为大麻素受体配体的噻唑类本申请要求美国专利申请系列61/122，959 (2008年12月16日申请)和美国专利申请系列61/224，202 (2009年7月9日申请)的权益，将其结合到本文中作为参考。技术领域和背景
本文公开了作为大麻素受体配体的化合物、包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC),是大麻的主要对神经起显著作用的组分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2的相互作用，产生宽范围的效果。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，在各种心血管和胃肠系统组织的外围的表达程度较小。相反，( 受体在许多淋巴器官和免疫系统的细胞(包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和柱状细胞)中最大量地表达。由A9-THC及其它非选择性的CB激动剂所引起的影响精神的效果是由CB1受体介导的。这些CB1受体介导的效果，例如陶醉感、镇静作用、降低体温、僵直症和焦虑，已经限制了非选择性CB激动剂的发展和临床实用性。最近的研究已经表明，( 调节剂在感受伤害的和神经性疼痛的预诊断模式中起到镇痛作用，不会导致与CB1受体活化相关的不良副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是研制新镇痛药的诱人途径。疼痛是患者向医生表露的最常见的病征和最频繁的疾病。疼痛通常由持续期间 (急性相对于慢性)、强度(轻度、中度和严重)和类型(伤害性相对于神经性)来分段。感受伤害性疼痛是最众所周知的疼痛类型，并是由损伤位点处的损伤感受器所测定的组织损伤所引起。损伤之后，该位点变成进展性疼痛和触痛的源。这种疼痛和触痛被认为是“急性的”伤害性疼痛。当逐渐愈合时，这种疼痛和触痛逐渐减弱，并且当完全愈合时，这种疼痛和触痛消失。急性伤害性疼痛的例子包括手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能没有永久性神经损伤，当疼痛超过六个月时，“慢性”伤害性疼痛由一些症状引起。慢性伤害性疼痛的例子包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨胳病症(例如背痛)、癌症疼痛，等等。International Association for the Study of Pain将神经性疼痛定义为“由神经系统的原发性损害或功能障碍所引发或所引起的疼痛”。神经性疼痛与伤害性刺激无关，不过，最终以疼痛形式由脑感觉出的神经冲动的通道在伤害性和神经性疼痛中是相同的。术语神经性疼痛包括大量不同病源学的疼痛综合症。神经性质的三种最通常确诊的疼痛类型是糖尿病性神经病变、癌症神经病和HIV疼痛。另外，在患有大量其它病症的患者中确诊有神经性疼痛，包括三叉神经痛，疱疹后神经痛，外伤性神经痛，肌纤维痛，幻肢，以及不确定的或未明原因的许多其它病症。控制疼痛病源的范围还是主要公众健康问题，患者和临床医师都在寻求改进的策略，以便有效地控制疼痛。现行的疗法或药物都不能有效地治疗所有类型的伤害性和神经性疼痛状态。本文提供的化合物是新的CB2受体调节剂，其在治疗疼痛中具有实用性，包括伤害性和神经性疼痛。CB2受体在免疫细胞表面上的位置说明了这些受体在免疫调节和炎症中的作用。 最近的研究已经表明，( 受体配体具有免疫调节和抗炎症的性能。因此，与( 受体相互作用的化合物可以给免疫和炎症性病症的治疗提供独特的药物治疗。
概述
本文公开的是式(I)的化合物，
权利要求
1.按照式(I)的化合物，
2.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2是C2-Cltl烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，或-(CR2aR2b) q5-G2bD
3.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基， -C (0) 0 (Rh)或-(CR3aR3b) q6-0Rh。
4.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R3和R4与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键的4-、5-、6_或 7-元单环，任选含有一或两个氮原子作为环原子；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3 或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5_或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5 或6个独立地选自烷基和商代烷基的取代基取代。
5.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 L1 是 N(Rbx)或 0。
6.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 L1 是 N (Rbx)或 0;和A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ^1-Glc, -Gle, - (CRlaRlb) ql-A2, -N (Rb) C (0) Ra 或-N (Rb) (Rc)。
7.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基， -C (0) 0 (Rh)或-(CR3aR3b) ‘OR11 ； L1 是 N(Rbx)或 0;A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ^1-Glc, -Gle, - (CRlaRlb) ql-A2, -N (Rb) C (0) Ra 或-N (Rb) (Rc)；禾口 R2是C2-Cltl烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，或-(CR2aR2b) q5-G2bD
8.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1 是0;A1 是-(CRlaRlb) ql-Glc 或-(CRlaRlb) ql-A2 ；禾口 R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b) q5-Ga。
9.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1 是0;A1 是-N(Rb) (Rc)；禾口R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b) q5-Ga。
10.按照权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 R3和R4是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢或烷基；L1 是 N (Rbx)； Rbx是氢或烷基； A1 是-N (Rb) C(O) Ra ；禾口R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b) q5-Ga。
11.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
12.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
13.按照权利要求1的化合物，其是具有式(IA)的化合物
14.按照权利要求11、12和13的任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L1 是 N (Rbx)或 0;和A1 是-Gla-Glb, - (CRlaRlb) ^1-Glc, -Gle, - (CRlaRlb) ql-A2, -N (Rb) C (0) Ra 或-N (Rb) (Rc)。
15.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中R2是C2-Cltl烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CR2aR2b) q4-0-卤代烷基，或-(CR2aR2b) q5-G2bD
16.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L1 是0;A1 是-(CRlaRlb) ql-Glc 或-(CRlaRlb) ql-A2 ；禾口R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b) q5-Ga。
17.按照权利要求14的化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L1 是0;A1 是-N(Rb) (Rc)；禾口R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b) q5-Ga。
18.按照权利要求1的化合物，选自5-溴-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)_亚基]U2-呋喃基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-(氧杂环丁烷_2_基甲氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2- [2- (1H-咪唑基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(l-羟基环丁基)甲基]-1，3_噻唑-2(3H)_亚基]-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-K2Q-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-(环丙基氧基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基) 苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (3，3，3-三氟丙基)_1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-氰基-2-(环丁基氧基)苯甲酰胺；乙酸2-[2-({R2Z)-5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2(3H)_亚基]氨基}羰基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙基酯；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-羟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶 _2 (3H)-亚基]-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶_2 (3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2_[(叔丁基氨基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶_2(3H)_亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2_[(叔丁基氨基)氧基]-N-[ QZ) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-(环丙基甲基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)_ 亚基]-2-{R2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[2-(乙酰氨基)乙氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5_c]吡啶_2(3H)_亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶 _2 (3H)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(2Z)-3-(4，4，4-三氟丁基)[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶 _2 (3H)-亚基]-2-{[ QR)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并[4，5-c]吡啶 _2 (3H)-亚基]-2-{[ QS)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(叔丁基氨基)氧基]-N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- 丁 -3-炔基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁 -2，3- 二烯基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]_2_ [(叔丁基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-羟基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3-丁基[1，3]噻唑并 W，5-c]吡啶-2(3H)_ 亚基]-2-{R2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(2Z) -3-丁基-2- {[2-[(叔丁基氨基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰基]亚氨基} -5-异丙基-2，3- 二氢-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯；N-[(2Z)-1-丁基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2 (IH)-亚基]-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-1-丁基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2 (IH)-亚基]-2-{[ OS)-2-羟基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)_亚基]-2-[2-(吡啶_3_基羰基)胼基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2 (3H)-亚基]-2- (2-异烟酰胼基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐与可药用载体的组合。
20.在需要这种治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
21.在需要的哺乳动物中治疗炎症性病症、免疫病症、神经错乱、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖症、糖尿病或心血管病症的方法，所述方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
22.在需要这种治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的按照权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
23.式(III)的化合物，
24.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中俨是卤素。
25.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 R2v是三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。
26.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b)tl5-G2a15
27.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 X2 ^N 5X^X3 和)(4是01。
28.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中 X4^N ^!,X2 和)(3是01。
29.按照权利要求23的式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中X1、X3 禾口 X4 是 CH ；R2 是卤代烷基，C2-C10 烷基，或-(CR2aR2b)tl5-G2a ；和浐是卤素。
全文摘要
本文公开的是式(I)的大麻素受体配体(I),其中L1、A1、R1g、z、R2、R3和R4如说明书中所定义。还提供了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。
文档编号C07D513/04GK102574825SQ200980156551
公开日2012年7月11日 申请日期2009年12月16日 优先权日2008年12月16日
发明者A.佩雷斯-梅德拉诺, D.W.纳尔逊, J.M.弗罗斯特, M.J.达特, M.帕特尔, S.P.拉特肖, S.佩迪, T.科拉萨, W.A.凯罗, 刘波, 李彤梅, 王学庆 申请人:雅培制药有限公司